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HHOORRMMOONNAASS -- NNEEUURROOPPPPTTIIDDOOSS GGAASSTTRROOIINNTTEESSTTIINNAALLEESS
DDrr.. CC.. MM.. FFeelliippee PPiiooll JJiimmnneezz
DDrr.. CC.. MM.. MMaannuueell PPaanniiaagguuaa EEssttvveezz
DDrr.. JJuuaann CCaarrllooss SSaallvvaaddoorr PPrraattoo
DDrr.. DDiieeggoo FFeerrnnaannddoo AArrcciinniieeggaass AAvviillaa
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Felipe N. Piol Jimnez (La Habana, 1966)
Doctor en Ciencias Mdicas
Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa
Investigador Auxiliar
Profesor Instructor
Manuel Paniagua Estvez (La Habana, 1930)
Doctor en Ciencias Mdicas
Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa
Investigador Titular
Juan Carlos Salvador Prato (Venezuela, 1966)
Especialista de 1er Grado en Gastroenterologa
Diego Fernando Arciniega Avila (Ecuador, 1961)
Doctor en Medicina y Ciruga
Especialista de 1er Grado en Gastroenterologa
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La actualizacin en hormonas neuropptidos gastrointestinales, abre una nueva perspectiva para el manejo e interpretacin de la fisiologa y la patogenia en las enfermedades digestivas. Gastroenterlogos, nutricionistas, endocrinlogos, cirujanos del tracto digestivo, mdicos generales integrales, entre otros, encontrarn en este libro los resultados de una bsqueda amplia y minuciosa, con evidencias cientficas de las diferentes acciones de las hormonas y los neuropptidos gastrointestinales en las funciones digestivas y su relacin con el sistema nervioso. Dispondrn, adems, de una informacin actualizada acerca de las bases anatomofisiolgicas de las clulas y los rganos que los producen y secretan, as como de sus acciones, lo cual sirve de base para su aplicacin en la prctica mdica. Felipe N. Piol Jimnez (La Habana, 1966) Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa Investigador Auxiliar Profesor Instructor Manuel Paniagua Estvez (La Habana, 1930) Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa Investigador Titular Juan Carlos Salvador Prato (Venezuela, 1966) Especialista de 1er Grado en Gastroenterologa Diego Fernando Arciniega Avila (Ecuador, 1961) Doctor en Medicina y Ciruga Especialista de 1er Grado en Gastroenterologa
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Felipe N. Piol Jimnez (La Habana, 1966)
Doctor en Ciencias Mdicas
Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa
Investigador Auxiliar
Profesor Instructor
Calle Paseo # 463 / 19 y 21
Vedado, Ciudad Habana
Telfono: 830-1429
e-mail: [email protected]
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PROLOGO
Esta obra cientfica que se propone, aborda el conocimiento de la
fisiopatologa de una seria de sustancias, denominadas, Hormonas o
neuropptidos gastrointestinales, que participan en muchas funciones
digestivas, como mensajeros qumicos que regulan las acciones de las
clulas de los rganos digestivos. Sobre este tema, en nuestro medio, no
existe una publicacin que se encuentre disponible y que renan las
condiciones necesarias. El colectivo de autores de esta obra junto al Doctor
Felipe Piol Jimnez al frente, de dos especialistas venezolanos y un
ecuatoriano, han logrado plasmar lo ms novedoso de este tema, que se ha
publicado en la literatura internacional con un lenguaje claro, comprensible,
sin perder su profundidad cientfica, lo que le confiere un gran valor docente
inapreciable, para la formacin de especialistas en gastroenterologa,
medicina general integral, nutricin, endocrino, cirujanos del tracto digestivo
y para las nuevas generaciones de mdicos que estudian en la Escuela
Latino Americana de Medicina, que se forman en Cuba, como expresin de
la unidad y hermandad de nuestros pueblos. En este libro, Hormonas y
Neuropptidos Gastrointestinales, se actualizan, en cinco captulos, las
principales caractersticas estructurales, los mecanismos de liberacin, las
acciones fisiolgicas y el uso en la prctica clnica de las mismas. As
mismo, se incorporan en el quinto captulo, lo ms actual sobre un grupo de
hormonas y neuropptidos recientemente descubiertos.
La actualizacin en hormonas neuropptidos gastrointestinales, abre una
nueva perspectiva para el manejo e interpretacin de la fisiologa y la
patogenia en las enfermedades digestivas. Gastroenterlogos,
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nutricionistas, endocrinlogos, cirujanos del tracto digestivo, mdicos
generales integrales, entre otros, encontrarn en este libro los resultados
de una bsqueda amplia y minuciosa, con evidencias cientficas de las
diferentes acciones de las hormonas y los neuropptidos gastrointestinales
en las funciones digestivas y su relacin con el sistema nervioso.
Finalmente, consideramos que esta obra, puesta a disposicin y
consideracin de nuestros profesionales, les permitir ofrecer una atencin
mucho ms calificada a nuestros pacientes, donde quiera que estos ejerzan
su profesin, como ejemplo de una Amrica Nueva unida y saludable en
favor de nuestros pueblos.
Manuel Paniagua Estvez Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa
Doctor en Ciencias Mdicas Profesor Titular
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NDICE
1. Introduccin /
2. Historia /
3. Capitulo 1. Pptidos intestinales que funcionan principalmente como hormonas:
Gastrina / Secretina / Glucagon / Motilina / Enteroglucagon /
4. Capitulo 2. Pptidos intestinales que pueden funcionar como hormonas, neuropptidos o agentes paracrinos:
Colecistoquinina / Neurotensina / Somatostatina / Polipptido pancretico /
5. Capitulo 3. Pptidos intestinales y cerebrales que actan como neuropptidos:
Sustancia P / Polipptido intestinal vasoactivo / Bombesina o pptido liberador de gastrina / Endorfina / Encefalinas / Polipptido inhibidor gstrico /
6. Capitulo 4. Transmisores no pptidicos producidos en el intestino:
Acetilcolina / Serotonina / Oxido nitrito / Noradrenalina / Dopamina / Trifosfato de Adenosina / Histamina /
7. Capitulo 5. Hormonas o neuropptidos intestinales recientemente reconocidos:
Leptina / Ghrelina / Orexinas / Neuropptido Y/ Neuropptido YY/ Amilina / Urogastrona / Guanilina y uroguanilina / Villiquina / Galanina /
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Otras /
8. Referencias bibliografcas /
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INTRODUCCIN
El aparato digestivo est inervado por los sistemas nerviosos central,
perifrico y entrico. Este ltimo esta organizado dentro de los plexos
ganglionares y el plexo no ganglionar del aparato digestivo, e
interconectado por sus fibras con las paredes gastrointestinal, hepatobiliar,
pancretica y vascular.
En el tracto gastrointestinal, existen dos plexos ganglionares: el
denominado plexo mientrico o de Auerbach (ubicado entre las capas
longitudinales y las circulares de la musculatura lisa) y el submucoso o de
Meissner (situado en la submucosa). Ambos se caracterizan por poseer
neuronas sensoriales y motoras, que conectadas sinpticamente por
microcircuitos controlan la motilidad, el flujo sanguneo, la secrecin y la
absorcin en el aparato digestivo.
El plexo no ganglionar est constituido por las diferentes fibras que
conectan entre s las neuronas ubicadas en la capa subserosa, la capa
muscular profunda y el plexo mucoso.
El sistema nervioso entrico, se encuentra distribuido por todo el aparato
digestivo desde el esfago hasta el canal anal, incluyendo el plexo
intrnseco hepatobiliar y el pancretico, pero con discretas diferencias en
relacin con la densidad de poblacin neuronal que lo compone.
El hecho ms relevante en el conocimiento del sistema nervioso entrico,
es el hallazgo de gran variedad de mensajeros qumicos (pptidos y no
pptidos) en sus neuronas, que tienen un nmero importante de funciones
reguladoras del aparato digestivo: actan como trasmisores directos,
cotrasmisores de otros mediadores excitatorios o moduladores de la
respuesta excitatoria determinada por otras sustancias neurotrasmisoras, e
influyen en el metabolismo de la clula y producen en ella un efecto trfico.
Estos pptidos se elaboran en los ribosomas y muchos de ellos a partir de
pptidos precursores.
Las hormonas son molculas que con frecuencia actan como
biocatalizadores y que al igual que las enzimas y las vitaminas ejercen sus
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efectos en bajas concentraciones. Se consideran sustancias qumicas
complejas, elaboradas por un rgano o clulas especficas, que promueven
o regulan la actividad de un rgano o tejidos diana, a distancia del lugar
donde se sintetizaron, en la misma clula que las sintetiz (accin
autocrina) o en las clulas contiguas (accin paracrina), favoreciendo la
comunicacin celular.
En las actualidades se conoce que muchas sustancias a la vez que actan
como hormonas constituyen neurotrasmisores, por lo cual se les denomina
neuropptidos cerebrointestinales.
Diversos estudios realizados, sugieren la existencia de clulas
neuroendocrinas especializadas especficas distribuidas en el tracto
gastrointestinal, glndulas anexas y en el sistema nervioso central,
perifrico y entrico, capaces de producir gran variedad de hormonas y
neuropptidos, que actan como quimiorreceptores-efectores, ya que
responden a variables qumicas como cambios en el pH y la osmolaridad,
que a su vez captan aminocidos y son capaces de someterlos a una
decarboxilacin, produciendo pptidos y/o aminas activas denominadas
clulas APUD.
Estas clulas derivan del sistema neuroendocrino, originadas a partir del
ectoblasto embrionario, lo que explica, por que algunas hormonas se
encuentran tanto en el tubo digestivo, como en los sistemas nerviosos
central, perifrico y entrico.
Las hormonas y neuropptidos gastrointestinales tienen como funcin
general, controlar la digestin al favorecer la absorcin, la motilidad y el
flujo sanguneo gastrointestinal, sus acciones gastrointestinales se realizan
bsicamente en tres formas:
1. Circulan en el torrente sanguneo a travs del cual llegan a la clula
diana (accin endocrina).
2. Actan sobre las clulas vecinas. (accin paracrina).
3. Actan como neurotrasmisoras o neuromoduladoras al ser liberado
por las neuronas del sistema nervioso central, perifrico y entrico.
(accin neurocrina).
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La mayor parte de estas hormonas son polipptidos y ejercen sus acciones
a travs de receptores que se encuentran unidos a la membrana celular
conocidas como protenas G, que permiten la unin de las hormonas y los
neuropptidos con su receptor presente en la clula diana.
En fin, la endocrinologa intestinal es una disciplina nueva, fascinante y de
rpida expansin, que dado a los avances tecnolgicos, estos han
permitido purificar, secuenciar y determinar en laboratorios las diferentes
hormonas intestinales que se exponen en este libro.
Este tema es de inters para diversas especialidades mdicas, por ejemplo,
Histlogos, que al estudiar la morfologa de las clulas endocrinas en el
aparato digestivo, con ayuda de las nuevas tcnicas y mtodos, facilitan el
conocimiento de las estructuras celulares donde se sintetizan estas
hormonas.
En el campo de la patologa, hace posible que muchos de los problemas
funcionales del intestino y las secuelas de las enfermedades digestivas no
sea ms que expresin de una alteracin anatmica de las clulas
endocrinas que ya esta comenzando a ser evidente.
En el campo de la fisiopatologa, a permitido conocer las diferentes
acciones fisiolgicas de las hormonas intestinales, lo cual ha dado un
nuevo enfoque en la fisiopatologa intestinal en virtud al descubrimiento del
sistema neuroendocrino, donde existe un equilibro entre las hormonas y los
neuropptidos y el sistema nervioso.
Por ltimo, los clnicos adquieren un mayor conocimiento en este campo de
la endocrinologa intestinal, logrando a una mayor compresin de las
enfermedades gastrointestinales que les permite llevar a cabo acciones
teraputicas ms eficientes, favoreciendo la prevencin de muchas de
ellas.
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CCaappttuulloo 11 Neuropptidos intestinales que funcionan principalmente como hormonas endocrinas Los neuropptidos intestinales que funcionan como hormonas endocrinas
son la gastrina, la secretina, el glucagn y la motilina. A continuacin
analizaremos sus principales caractersticas su sitio de produccin, el
mecanismo de liberacin y las acciones fisiolgicas mediante las cuales
controlan en el aparato digestivo la secrecin y la actividad motora de los
rganos como respuesta integradora de las hormonas y los neuropptidos
circulantes.
GGAASSTTRRIINNAA La gastrina es una hormona peptdica elaborada en las clulas G del antro
gstrico y en pequeas cantidades, por clulas de la mucosa duodenal, el
cerebro y D del pncreas. Es muy heterogenea en su estructura, pero se
reconocen dos formas biolgicamente activas y dos no activas.
Las formas activas son la gastrina G17 y la G34 y se diferencian por su peso
molecular y el nmero de aminocidos que las conforman. La G17, abunda a
nivel tisular, mientras que la G34 se eleva a nivel srico tras la ingestin de
alimentos y tiene una vida media ms larga en la circulacin.
Las dos formas biolgicamente no activas son la G14 (mini-Gastrina), de
potencia sensiblemente inferior a las anteriores y la macrogastrina, sin
actividad biolgica demostrada hasta la actualidad.
Mecanismo de liberacin La gastrina se libera hacia al torrente sanguneo a partir de los grnulos
secretorios de las clulas G, ubicadas de forma dispersa en el
revestimiento epitelial de las glndulas pilricas y del antro. Una vez
liberada, se une a su receptor, localizado en la porcin basal de las clulas
paritales y estimula la produccin de calcio a nivel de la membrana celular,
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con formacin en el citoplasma de monofosfato de guanilil ciclasa (GMPc),
el cual es importante para la sntesis del cido clorhdrico. La sntesis y liberacin de gastrina por las clulas G, est bajo control
qumico, nervioso y hormonal. a) Qumico. Es el principal estmulo fisiolgico para la liberacin de
gastrina. Una vez que los alimentos (protenas, sales de calcio, compuestos
de dos carbonos y etanol) estn en contacto con las paredes del estmago
de la regin antral, estimulan la secrecin de gastrina, la cual favorece la
produccin y secrecin de cido clorhdrico por las clulas parietales.
La secrecin cida estimulada por la gastrina se controla por un mecanismo
de retroalimentacin negativa, por eso cuando el pH alcanza niveles de 2,5
disminuye la liberacin,. La ingestin de lcalis o anticidos no estimula por
s misma la liberacin de esta hormona, sin embargo, la neutralizacin de la
secrecin cida por los anticidos aumenta la estimulacin que los
alimentos ejercen sobre la liberacin de gastrina.
b) Nervioso. Durante la fase ceflica de la secrecin gstrica (mediada por
el sistema lmbico) se estimula la liberacin de esta hormona a travs de
las fibras parasimpticas de este sistema y por el pptido liberador de
gastrina, la cual pasa a la circulacin y llega a las clulas parietales por
mediacin de las clulas enterocromafines productoras de histamina, que
unida a la acetilcolina liberada por el nervio vago, incrementan los niveles
de calcio con formacin en el citoplasma de monofosfato de guanilil ciclasa
de las clulas parietales y, por tanto, la formacin de cido clorhdrico.
Tambin la propia distensin gstrica producida por la presencia de
alimentos en la luz del estmago (particularmente en el antro), estimula la
secrecin de gastrina.
c) Hormonal. Existe un grupo de hormonas que controlan la secrecin de
gastrina, incrementndola o inhibindola. El pptido liberador de gastrina y
la colecistoquinina, incrementan su produccin y liberacin durante la fase
intestinal de la digestin, mientras que la secretina, el pptido inhibidor de
gastrina, el pptido intestinal vasoactivo y la somatostatina la disminuyen.
Independientemente de las acciones de estas hormonas, la disminucin del
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pH gstrico constituye el mecanismo primario de inhibicin de la accin de
la gastrina sobre las clulas paritales.
El rin tambin desempea un papel importante en el metabolismo y la
degradacin de la gastrina y en menor medida, el hgado, el intestino
delgado y el pulmn.
Acciones fisiolgicas Las acciones fisiolgicas de la gastrina son puramente endocrinas y
diferentes, segn el rgano de que se trate.
1. Esfago.
x Aumenta el tono del esfnter esofgico inferior 2. Estmago:
x Incrementa la secrecin de cido clorhdrico, pepsina, factor intrnseco agua y electrolitos.
x Aumenta el flujo sanguneo de la mucosa gstrica con lo cual favorece la nutricin y oxigenacin del tejido.
x Incrementa la motilidad gstrica al estimular los movimientos del msculo liso del antro e inhibir la contraccin de la muscu-
latura lisa del pilro, en consecuencia, favorece el vaciamiento
estomacal.
x Estimula el crecimiento de las clulas enterocromafines y las clulas indiferenciadas proliferativas de la mucosa oxntica.
3. Intestino delgado y colon
x Aumenta el tono y disminuye la absorcin de agua y electroli-tos en el duodeno.
x Relaja la vlvula ileocecal. x Estimula el tono y la motilidad del colon.
4. Pncreas
x Incrementa la secrecin enzimtica y dbilmente, la secrecin de agua y electrolitos.
5. Vescula biliar
x Participa dbilmente en la contraccin de la vescula biliar.
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x Aumenta el flujo biliar y relaja el esfnter de Oddi. 6. Hgado
x Incrementa el flujo hepatobiliar de agua, electrolitos y bilis. Otra funcin extradigestiva reconocida es:
a) Acta como factor de crecimiento tumoral en cnceres de pulmn a
clulas pequeas, de estmago, del pncreas y colon.
Usos clnicos de la gastrina Desde el punto de vista clnico, la determinacin de los niveles de gastrina
en sangre contribuye a establecer el diagnstico de estados patolgicos del
sistema digestivo, puesto que cuando estn elevados son expresin de
modificaciones en la secrecin del cido clorhdrico.
Causas de hipergastrinemia
Existen diversos estados digestivos patolgicos, caracterizados por niveles
elevados de gastrina en sangre, (hipergastrinemia) que en la prctica
mdica pueden cursar con hiperclorhidria, hipoclorhidria o anaclorhidria.
A continuacin se relacionan las situaciones que pueden dar lugar a estas
tres formas de presentacin de la hipergastrinemia.
La hipergastrinemia con hiperclorhdia:
Hiperclorhidria
- Excitacin emocional
- Aumento del tono vagal
- Aumento de gastrina ectpica
- Gastrinoma o sndrome Zollinger Ellison
- Hiperplasia antral
- Antro excluido o retenido
- Hiperfuncin de las glndulas suprarrenales y paratiroides
- Sndrome pilrico
- Hepatopata crnica
- Insuficiencia renal crnica
- Grandes resecciones intestinales
- lcera duodenal
La hipergastrinemia con hiporclorhdia:
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Hipoclorhidria
- Depresin emocional
- Gastritis atrfica
- lceras gstricas
- Estados carenciales: malnutricin, maldigestin y malabsorcin
- Hipotiroidismo o hipoparatiroidismo
- Carcinoma gstrico
- Postvagotoma troncular
- Vitiligo
- Feocromocitoma
La hipergastrinemia con anaclorhdia:
Anaclorhidria
- Gastritis crnica atrfica avanzada - Cncer gstrico avanzado
SSEECCRREETTIINNAA La secretina fue la primera sustancia clasificada como hormona
gastrointestinal. Es un pptido lineal de 27 aminocidos, relacionada
estructuralmente con el pptido intestinal vasoactivo, el pptido inhibidor
gstrico, la gastrina, el factor hipotalmico liberador de la hormona del
crecimiento, el pptido histidina N-terminal isoleucina C-terminal y la
helodermina.
Mecanismo de liberacin Se produce en las clulas S, localizadas en la mucosa del duodeno, el
yeyuno proximal y el leo, aunque tambin estn presentes en el cerebro.
Su liberacin depende del grado de acidificacin del quimo que llega al
duodeno pH de 4,5 o inferior, la presencia de productos protecos y
cantidad de cidos en la mucosa. Se excreta a travs del rin.
Acciones fisiolgicas Sus acciones son puramente endocrinas.
1. Esfago
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x Inhibe la motilidad del msculo liso del esfnter esofgico inferior.
2. Estmago
x Estimula la secrecin de pepsina y moco. x Inhibe la secrecin de agua, electrolitos y cido clorhdrico. x Disminuye el vaciamiento gstrico. x Inhibe la produccin y liberacin de gastrina. x Estimula la contraccin del msculo liso del esfnter pilrico.
3. Intestino Delgado
x Estimula la secrecin de agua y electrolitos (bicarbonato). x Inhibe la produccin de motilina
4. Hgado
x Estimula la secrecin de agua y electrolitos. x Estimula la secrecin de bilis heptica.
5. Vescula biliar
x Estimula la contraccin de la vescula biliar. 6. Pncreas
x Estimula la secrecin de agua y electrolitos. x Estimula la secrecin de enzimas pancreticas. x Inhibe la produccin de glucagn. x Aumenta la secrecin de insulina.
Usos clnicos de la secretina Actualmente, la secretina tambin se aplica para valorar procesos
inflamatorios pancreticos durante la ultrasonografa o la resonancia
magntica, as como la esfinteroplasta del conducto accesorio en el
pncreas divisum.
El conducto pancretico principal dilata alrededor de 110% despus de la
estimulacin mxima con secretina, la cual facilita la recoleccin de jugo
pancretico durante la pancreatografa retrgrada endoscpica para
determinar los niveles de enzimas presentes en l o realizar estudios
citolgicos del jugo. Si no se produce dilatacin, esto sugiere la existencia
de una pancreatitis crnica con fibrosis periductal.
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En individuos con hipergastrinemia se administra secretina a razn de 2
unidades por kilogramos de peso por va endonevosa y pasados quince
minutos se obtienen valores de gastrina srica por encima de 150 pg/ml,
esto indica la presencia de gastrinoma o sndrome de Zollinger-Ellison.
GGLLUUCCAAGGNN El glucagn es un polipptido de 29 aminocidos, que no contiene residuos
de cistena por lo cual no tiene puentes disulfuro. Se sintetiza en las clulas
A de los islotes pancreticos de Langerhans, en forma de una molcula
denominada proglucagn. Tanto el glucagn como las sustancias
inmurreactivas similares a este polipptido se forman tambin en clulas
del intestino delgado y en el tejido cerebral.
Mecanismo de liberacin La liberacin del glucagn se efecta a partir de los grnulos de secrecin
de las clulas A, donde se sintetizan y almacenan, de tal manera que a
medida que estos grnulos van madurando e migran hacia la membrana
plasmtica de la clula donde se fusionan y liberan por exocitosis al
glucagn, el cual pasa a la vena porta a travs de los capilares sanguneos
pancreticos y llega al hgado antes de ser distribuido por todo el cuerpo.
La concentracin de glucosa influye sobre la liberacin de glucagn:
cuando es baja, estimula su liberacin y cuando es elevada la inhibe.
Tambin la concentracin de glucagn guarda relacin con los niveles de
cidos grasos: cuando stos son bajos la concentracin de glucagn en
sangre es alta y viceversa.
Existen otras hormonas, sustancias y condiciones que afectan la secrecin
de glucagn, tanto estimulndola como inhibindola. Actan como
inhibidores la secretina, la somatostatina, los agonistas -adrenrgicos, los cuerpos cetnicos y las comidas ricas en carbohidratos. Entre los que
ejercen un efecto estimulador se encuentran los aminocidos (en particular
la arginina), la colecistoquinina, la gastrina, la hormona del crecimiento, el
cortisol, la acetilcolina, los agonistas -adrenrgicos, as como las comidas ricas en protenas, el ejercicio y el ayuno.
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Los niveles de glucagn se incrementan despus de la comida, cuando las
concentraciones plasmticas alcanzan un promedio de 25 pmol/l.
Acciones fisiolgicas Sus acciones son puramente endocrinas.
1. Estimula la glucogenlisis, la gluconeognesis, y la cetognesis.
2. Relaja el msculo liso del tubo digestivo.
Uso clnico del glucagn En la prctica clnica se utiliza para facilitar la exploracin radiolgica y
endoscpica del tubo digestivo alto, por su capacidad para reducir el
espasmo pilrico y la contractilidad duodenal y del colon.
MMOOTTIILLIINNAA Es un pptido lineal de 22 aminocidos con la particularidad de que su
secuencia es totalmente diferente a la de cualquier otro pptido
gastrointestinal.
Se produce en las clulas EC2 (clulas enterocromafines tipo 2) de las
mucosas del yeyuno donde se encuentra la mayor concentracin. Tambin
se ha encontrado por estudios inmunocitoqumico en el antro y fundus
gstrico, en el duodeno y el leon proximal.
Mecanismo de liberacin Su liberacin depende de la acidificacin del quimo una vez que se
encuentra en la luz del duodeno, mientras que su inhibicin se debe a la
alcalinizacin. Asimismo, se ha observado que la administracin
intravenosa de glucosa, aminocidos, secretina y de somatostatina,
produce un efecto inhibidor sobre la liberacin de motilina. Tambin se
plantea que la ingestin de comidas ricas en grasa libera motilina, mientras
que los carbohidratos y las protenas la inhiben. La motilina tambin se
libera en respuesta a la distensin gstrica estimulada por la llegada de los
alimentos al estmago.
Acciones fisiolgicas Sus acciones son puramente endocrinas.
1. Esfago
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x Inicia la contraccin del esfnter esofgico inferior. 2. Estmago
x Inicia el complejo mioelctrico interdigestivo en la regin antro-duodenal.
x En la parte superior del tracto gastrointestinal estimula la contraccin del msculo liso.
x Acelera el vaciamiento gstrico de nutrientes slidos y retrasa el de los lquidos.
x Estimula la secrecin de pepsina. 3. Intestino delgado y colon
x Aumenta la cintica de las vellosidades intestinales. x Aumenta la actividad elctrica y mecnica del colon.
4. Vescula biliar
x Aumenta la presin de la vescula biliar. Uso clnico de la motilina Se conoce poco del papel de la motilina en enfermedades del hombre, pero
si sabe que su concentracin en sangre estn elevadas en pacientes con
diarreas infecciosas agudas, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa
idioptica, el esprue tropical y el sndrome de Zollinger Ellison .
La administracin intravenosa de motilina estimula la secrecin de pepsina
del estmago e intensifica la rapidez del trnsito intestinal. In vitro, la
motilina produce contraccin del msculo liso del duodeno, el leon, el colon
y la vescula biliar. Su concentracin en sangre vara ampliamente, con un
promedio de 60 pmol/l.
EENNTTEERROOGGLLUUCCAAGGOONN En 1961, Unger y colaboradores obtuvieron y describieron por estudio de
radioinmunoactividad una sustancia en la mucosa del intestino y del
pncreas con caractersticas muy similares al glucagn pancretico.
Posteriormente, cuando se realizaron estudios ms especficos para el
glucagn pancretico, se descart y describi que esta sustancia se trataba
de un glucagn intestinal, la cual era elaborada por clulas con estructura
diferente a las del pncreas. Esta sustancia presente en el intestino se le
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denomino enteroglucagon intestinal conformado por 69 aminocidos, la
cual se sintetiza en las clulas endocrinas llamadas EG, que recientemente
se les llama clulas L (p.III), situadas en la porcin basal de las glndulas
de la mucosa del intestino. El enteroglucagon se encuentra distribuido en
todo el intestino con concentraciones ms altas en el leon y colon. Mecanismo de liberacin La concentracin de enteroglucagon en plasma aumenta de manera
importante despus de la ingesta de grasa, en particular de triglicridos de
cadena larga y de carbohidratos. Los niveles de enteroglucagon aumentan
tambin en el plasma cuando existe una disminucin de la motilidad
intestinal.
Acciones Fisiolgicas En virtud a las dificultades que se han tenido para su aislamiento,
secuencia y purificacin, sus acciones fisiolgicas provienen del estudio de
un paciente portador de un tumor productor de enteroglucagon, el cual
presentaba una hipertrofia de las vellosidades del intestino delgado y un
elentecimiento notable del tiempo del trnsito intestinal. Estos sntomas
desaparecieron una vez de extirpar el tumor y se normalizaron los niveles
de enteroglucagon en el plasma. Por tanto las acciones fisiolgicas
reconocidas hasta la actualidad son:
1. Intestino delgado
x Accin trfica sobre la mucosa del intestino delgado, al incre-mentar la sntesis de ADN de las clulas intestinales.
x Disminuye el tiempo de trnsito intestinal. Uso clnico del enteroglucagon Estudios recientes sealan que los niveles de enteroglucagon se
encuentran elevados en los estados de hiperfagia, en pacientes con
reseccin parcial del intestino, con glucagonoma, en la enfermedad celiaca,
el esprue tropical y la fibrosis quistica.
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HISTORIA
El concepto de secrecin interna surgi en el siglo XIX, cuando Claude
Bernard en 1855 lo describi, pero no especific la posibilidad de que
existieran mensajeros que trasmitieran estas seales de un rgano a otro,
esos mensajeros son las sustancias que ms tarde se identificaron con el
trmino hormonas.
El trmino de hormona (del griego hormon, excitar o poner en marcha) fue
introducido en 1905, por William M. Bayliss y Ernest H. Staling (en la
University College, en Londres), con el descubrimiento en 1902 de la
secretina, que a pesar de que se conocan dos funciones hormonales, la
primera en hgado, descubierta por Claude Bernard en 1851 y la segunda
en la mdula suprarrenal por Vulpian en 1956. Con el descubrimiento de la
secretina se concluy la era del control exclusivo del proceso digestivo por
el sistema nervioso central, preconizado por Ivn Pavlov y se comienza el
nuevo concepto de la accin hormonal.
En 1906, Edwin, report la existencia de otra hormona localizada en la
regin antral del estmago, a la cual denomin gastrina y en 1961 Gregory
y Tracy, confirmaron y ampliaron los conocimientos sobre ella. Desde
entonces ha sido el pptido ms investigado.
Ivy y Oldberg, en 1928, descubrieron en extractos de mucosa duodenal,
una hormona diferente a la secretina, que se liberaba al ingerir alimentos
ricos en grasas, que provocaba la contraccin y vaciamiento de la vescula
biliar, denominndola colecistoquinina, que ao ms tarde (1943), Harper y
Rofer purificaron en el duodeno una sustancia que estimulaba la secrecin
de enzimas pancreticas, a la cual llamaron pancreozimina y
posteriormente en 1964, Jorpes y Mutt demostraron que tanto la
colecistoquinina como la pancreozimina eran similares estructuralmente,
conocidas desde entonces como colecistoquinina.
En 1931, Von Euler y Gaddum, describieron el primer mediador de la
inflamacin neurognica identificado en determinados sistemas como el
respiratorio, el gastrointestinal y la piel al cual denominaron sustancia P,
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que posteriormente, Chang and Leeman en 1970, determinaron su
estructura qumica.
Brow, Pederson y Mutt en 1970, al investigar las propiedades
farmacolgicas de la colecistoquinina en tejidos preparados impuros de
animales de experimentacin, observaron que estos contenan un inhibidor
sobre la secrecin de cido clorhdrico, purificado posteriormente por
Brown, al utilizar este efecto inhibitorio en la secrecin de cido clorhdrico
y revel la existencia de un pptido que se denomin pptido inhibidor
gstrico.
En estocolomo, en 1972, Said y Mutt purificaron una sustancia, extrada de
extracto de mucosa intestinal, que era responsable de la vasodilatacin
perifrica, la cual fue denominada polipptido intestinal vasoactivo. Su
sntesis fue obtenida por primera vez en 1973.
En 1973, Brown y colaboradores, observaron que al estimular el estmago
y el duodeno de caninos desnervados con determinadas sustancias
qumicas, estos se contraan en forma de bolsas desde el fundus gstrico
hacia el duodeno, debido a la accin de una sustancia liberada por las
clulas fndicas y del antro gstrico, la cual fue purificada por estos iy la
denominaron motilina.
Este mismo ao Carraway y colaboradores descubrieron y reportaron
durante la purificacin de la sustancia P en el hipotlamo de bovinos una
hormona que por sus caractersticas estructurales la denominaron
neurotensina la cual era capaz de inhibir la secrecin de cido clorhdrico y
estimular la secrecin pncreatica.
En Italia, Esparmer y colaboradores aislaron en la piel de ranas por primera
vez un pptido al cual denominaron bombesina que en los seres humanos
se corresponde con el pptido liberador de gastrina.
Los estudios de las hormonas y neuropptidos continuaron realizndose en
diferentes partes del mundo y por otros investigadores como Brazeau y
colaboradores en 1974, extrajeron e identificaron y secuenciaron en
hipotlamos de ovinos un pptido con una potente accin inhibitorio sobre
la secrecin de la hormona del crecimiento a la que nombraron
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somatostatina, la cual tiene tambin un efecto inhibidor sobre la secrecin
de todas las hormonas del aparato digestivo.
En 1975, Polak y colaboradores describieron en el antro gstrico, el
duodeno y el pncreas de animales de experimentacin la presencia de
concentraciones altas de una sustancia que era capaz de inhibir el
vaciamiento gstrico, la motilidad intestinal y las secreciones pancreticas a
la cual denominaron encefalinas.
Desde 1953, Kennedy, propuso la existencia de un mecanismo de
regulacin de la grasa corporal por medio de una seal producida por los
mismos adipositos. En 1978, Coleman y en 1988 Hervey y colaboradores,
detectaron la presencia de un factor circulante que regulaba la magnitud de
los depsitos corporales de grasa y el balance energtico. En diciembre de
1994, un equipo de investigadores dirigidos por Friedman clonaron de
forma exitosa el gen OB en ratones de experimentacin y en humanos una
hormona la cual denominaron leptina, considerada como la hormona que
controla el peso corporal a travs de la regulacin del apetito..
En 1998 Sakurai descubri e identific por cromatografa lquida de alta
resolucin en extractos cerebrales de animales de experimentacin, una
sustancia capaz de estimular el apetito a nivel central y perifrico el cual
denominaron orexinas.
Desde entonces se conocen alrededor de 80 pptidos gastrointestinales
que actan tanto como hormonas y neuropptidos que regulan diversas
funciones de secrecin, el control cortical de las sensaciones de hambre y
saciedad y la motilidad intestinal.
De esta manera, desde la dcada de los sesenta, con el advenimiento y
aplicacin de los estudios de radioinmunoanlisis, se comenz aceptar
mundialmente al aparato digestivo como un sistema endocrinolgico.
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CCaappttuulloo 22 Pptidos intestinales que pueden funcionar como hormonas
y agentes paracrinos En este captulo presentamos un grupo de pptidos intestinales que ejercen
sus acciones a distancia como las hormonas, pero tambin actan como
agentes paracinos sobre clulas vecinas, donde regulan las acciones de las
clulas blancas. En este grupo se encuentran la colecistoquinina, la
neurotensina, la somatostatina y el polipptido pancretico.
CCOOLLEECCIISSTTOOQQUUIINNIINNAA Existen mltiples formas moleculares de colecistoquininas, segn el
nmero de aminocidos presentes en su estructura: colecistoquininas de 8,
22, 33, 39, 58 aminocidos. Son secretadas por las clulas I (clasificacin
de Wiesbaden/Bolonia) presentes en la mucosa del duodeno y el yeyuno.
En 1975 Vonderhaeghen y colaboradores, la identificaron tambin en el
sistema nervioso central. En la actualidad, se sabe que se localiza en
mayor cantidad en el ncleo amigdaloide, la corteza cerebral, el hipocampo,
el tlamo, en el bulbo olfatorio y en las clulas de los islotes de Langerhans del pncreas.
Mecanismo de liberacin La colecistoquinina se sintetiza y se libera a partir de un pptido seal que
pierde el carbono terminal y gana una amidosa, y se convierte en pro-
colecistoquinina, que puede ser cortada en diferentes aminocidos
formando colecistoquinina-58, colecistoquinina-39, colecistoquinina-22,
colecistoquinina-8, entre otras. Tiene dos receptores, la colecistoquinina B y
la colecistoquinina A, ubicados en los acinos pancreticos y vas biliares,
donde ejerce sus acciones.
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La liberacin de colecistoquinina se lleva a cabo por diferentes estmulos
que provocan diversas sustancias presentes en la luz intestinal que en
orden de importancia son los siguientes:
- Peptonas
- cidos grasos
- cido clorhdrico
- Aminocidos esenciales (fenilalanina, valina y metionina)
- Progesterona
Durante la digestin el duodeno libera colecistoquinina en respuesta a la
entrada del quimo, y a travs de receptores de tipo A disminuye el grado de
llenado gstrico y contribuye a la distensin del estmago.
Por otra parte, las sustancia derivadas de la digestin de los alimentos por
si misma estimulan la liberacin de colecistoquinina cerebral al actuar sobre
los receptores de tipo B que se encuentra en el cerebro, ejerciendo un
efecto anorexgeno.
De toda la familia colecistoquinina parece que una regin corta de la
secuencia es crtica para la actividad biolgica cuando se une directamente
al lugar de accin. El resto de la secuencia contribuye a su solubilidad,
transporte, almacenamiento y degradacin.
Al igual que la gastrina se metaboliza de manera rpida en el rin y en
otros tejidos.
Acciones fisiolgicas Las acciones fisiolgicas de la colecistoquinina compiten con las de la
gastrina.
1. Esfago
x Inhibe la contraccin del esfnter esofgico inferior. 2. Estmago
x Inhibe el vaciamiento gstrico y estimula su secrecin. 3. Intestino delgado
x Aumenta la secrecin de las glndulas de Brunner. x Inhibe la absorcin de agua, sodio, potasio y cloro en el
yeyuno e leon.
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x Estimula la actividad motora del intestino. 4. Pncreas
x Estimula la produccin de enzimas pancreticas. x Aumenta el trofismo de las clulas de los acinos y conductos
exocrinos pancreticos.
x Estimula la liberacin de insulina, glucagn, calcitonina y somatostatina.
x Refuerza la accin de la secretina estimulando la produccin de agua y bicarbonato.
5. Vescula biliar y vas biliares
x Contrae la vescula biliar y estimula la excrecin de bilis heptica.
x Inhibe la contraccin del esfnter de Oddi. Otras funciones extradigestivas reconocidas son:
a) Regula las emociones.
b) Inhibe la ingesta de carbohidratos.
c) Interviene en la liberacin de la hormona de crecimiento, la
hormona adrenocorticotrpica y la prolactina.
d) Inhibe la liberacin de la hormona luteinizante.
e) Interacciona con el sistema dopaminrgico y opide.
f) Acta como factor de crecimiento tumoral en los cnceres de
pulmn a clulas pequeas, de estmago, de pncreas y de
colon.
g) Disminuye o suprime el deseo de ingerir alimentos.
h) Su elevacin posprandial es la responsable de la somnolencia
posalimentaria.
Uso clnico de la colecistoquinina Su principal uso clnico, es en el sndrome de dismotilidad vesicular. Con la
que se evala con ayuda del ultrasonido abdominal, despus de la
administracin endovenosa de una dosis de colecistoquinina; la
reproduccin de los sntomas y/o la demostracin de un defecto de la
motilidad vesicular.
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En pacientes con enfermedad celiaca se ha determinado valores sricos de
colecistoquinina, sin precisarse sus efectos.
NNEEUURROOTTEENNSSIINNAA Es un tricadepptido (13 aminocidos), localizado en las clulas endocrinas discretas llamadas clulas N en el leon, donde se encuentra 95% del total
de la neurotensina concentrada en el organismo al igual que en el esfago
y el hipotlamo y en otras partes del sistema nervioso central,
fundamentalmente en reas involucradas con el comportamiento, como las
amgdalas, el ncleo accmbens, el locus coeruleus, la sustancia gris
periacueductal, la habnula, la sustancia gelatinosa de la medula espinal, el
ncleo del trigmino y en la sustancia negra del hipotlamo.
Mecanismo de liberacin La neurotensina se libera mediante un mecanismo dependiente del calcio
mediante niveles despolarizantes de potasio de la membrana celular.
La ingestin de alimentos estimula la liberacin de neurotensina y su
concentracin en plasma aumenta en respuesta a ellos, en particular a las
grasas. Tambin se libera durante la infusin de bombesina y es suprimida
por la somatostatina.
Es inactivada por las endopeptidasas y posee receptores especficos segn
se conoce por anlisis de unin de ligandos y estudios radiogrficos. Estos
receptores se presentan con alta densidad en regiones cerebrales
enriquecidas con neurotensina, por tanto se le puede considerar como
neurotrasmisora o neuromoduladora del sistema nervioso central.
Acciones fisiolgicas 1. Estmago
x Inhibe la secrecin de cido clorhdrico al igual que la inducida con pentagastrina.
x Disminuye la actividad motora gstrica e intestinal. 2. Intestino delgado
x Relaja el duodeno. 3. Pncreas
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x Estimula la liberacin de glucagn, bicarbonato y agua e inhibe la de insulina.
x Incrementa la liberacin de polipptido pancretico favoreciendo la funcin del eje polipptido enteropancretico.
x Incrementa los niveles sricos de glucosa al favorecer la glicogenlisis.
Otras funciones extradigestivas reconocidas son:
a) Acta como hipotensor y vasodilatador perifrico.
b) Analgsica.
c) Fuerte inductor de la hipotermia.
d) Libera hormonas trficas de la hipfisis (hormona
adrenocorticotrpica, hormona foliculoestimulante y hormona
luteinizante).
e) Incrementa la permeabilidad vascular.
f) Estimula la contraccin uterina.
g) En sinergia con la dopamina inhibe la ingesta de alimentos.
Algunos de los efectos de las neurotensinas son semejantes a los de la
histamina y son antagonizados por bloqueadores de receptores H1 de
histamina.
Uso clnico de la neurotensina No se describen uso clnicos hasta la actualidad, pero s se ha estudiado la
presencia de niveles elevados de la hormona en pacientes operados
gstrico con sndrome de Dumping temprano y en derivaciones
ileoyeyunales, lo cual explica gran parte de los sntomas de estos
pacientes.
Tambin se ha observado que los tumores pancreticos secretan gran
cantidad de neurotensina y pptido intestinal vasoactivo, hecho que no
ocurre en paciente con pncreas normales.
Recientemente se plantea que la neurotensina esta involucrada en el
funcionamiento del sistema regulador de la glicemia, de la secrecin de
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cido clorhdrico y en la fisiopatogenia de algunos sntomas en la
enfermedad de Crohn.
SSOOMMAATTOOSSTTAATTIINNAA La somatostatina es un tetradecapptido cclico de 14 aminocidos unidos
por un puente disulfuro formado entre dos residuos de cistena. Con un
amplio efecto inhibidor sobre las funciones secretoras del estmago, el
intestino delgado, el pncreas y el hgado.
Este polipptido se localiza en el sistema nervioso central, las amgdalas, el
sistema lmbico, la corteza cerebral hipocmpica, la neocorteza, la
placenta, en el tiroides, en las clulas D del pncreas y del intestino
delgado. En este ltimo, las clulas D se localizan en las criptas de las
vellosidades intestinales.
Se han aislado dos formas de somatostatina, a partir de la hidrlisis
proteoltica de su precursora, la pre-somatostatina, denominados
somatostatina 14 y 28 segn la cantidad de aminocidos que contienen. La
vida media de la somatostatina 14 en sangre es de dos minutos y la de
somatostatina 28 seis minutos. La somatostatina 14 es ms abundante en
los segmentos ms superiores del tracto gastrointestinal, mientras que la
somatostatina 28 incrementa su proporcin a medida que se acerca al
recto.
Mecanismos de liberacin En el intestino delgado cuando los alimentos especficamente el agua y
electrolitos se ponen en contacto con las clulas D, estas se activan y
liberan somatostatina. Una vez que la somatostatina se libera hacia el
torrente sanguneo y se une a los receptores que segregan gastrina,
glucagn, secretina y colecistoquinina, esta los inhibe, impidiendo de esta
forma la liberacin de todas estas hormonas, de ah el efecto inhibitorio
sobre las funciones gastrointestinales que se le atribuye a la somatostatina.
La liberacin de somatostatina puede verse inhibido por la acetilcolina, al
actuar sobre los receptores muscarnicos que inhibe a las clulas D, y
puede verse estimulada por la accin de las hormonas gastrina, la
colecistoquinina, la leptina, la serotonina y la epinefrina.
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Los receptores para la somatostatina operan a travs de tres mecanismos
de traduccin:
a) Inhibicin de la sntesis de AMPc.
b) Disminucin de las concentraciones intracelulares de calcio.
c) Estimulacin de una fosfoproteinfosfatasa.
La somatostatina que se encuentra en las neuronas del plexo mientrico y
submucoso, cuando es liberada hacia el torrente sanguneo, refuerza la
accin de la somatostatina liberada por las clulas D.
La somatostatina 14 y 28 aumentan sus niveles circulatorios ante la
presencia de grasa y de protena en el intestino delgado, y de un pH cido
en la regin antral del estmago y del duodeno.
La inactivacin de la somatostatina se produce por degradacin enzimtica
mediante una aminopeptidasa, una endopeptidasas y por accin de
enzimas lisosomales.
Acciones fisiolgicas Se considera que la somatostatina realiza cuatro acciones
interrelacionadas, lo cual explica sus mltiples acciones fisiolgicas como
son:
a) Reguladora neurohumoral.
b) Neurotrasmisora (accin neurocrina).
c) Hormona endocrina.
d) Hormona paracrina/exocrina (mediante difusin local).
Las acciones fisiolgicas reconocidas en el aparato digestivo son:
1. Glndula salivares
x Inhibe la secrecin de saliva 2. Estmago
x Inhibe la secrecin de cido clorhdrico, de pepsina, de gastrina y el vaciamiento gstrico.
x Efecto citoprotector por inhibicin del ndice mittico y de sntesis ADN de las mucosas estomacal e intestinal.
3. Intestino delgado y colon
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x Inhibe el crecimiento, la proliferacin celular y el vaciamiento del intestino.
x Inhibe la absorcin de agua, cloro, bicarbonato, glucosa, xilosa, aminocidos, calcio, glucagn, glicerol, fructosa,
lactosa, triglicridos en el intestino.
x Retarda el trnsito intestinal. 4. Pncreas
x Inhibe la secrecin exocrina y endocrina pancretica (lipasa, amilasa, proteasa, bicarbonato, insulina y polipptido
pancretico).
5. Vescula
x Inhibe la contraccin y el vaciamiento de la vescula biliar disminuyendo el flujo biliar.
x Modifica la composicin y las caractersticas fisicoqumicas de la bilis (Incrementa la concentracin de monoglucurnido de
bilirrubina, protena total y desciende el pH).
6. Hgado y bazo
x Inhibe el flujo sanguneo del hgado y del bazo. x Reduce el flujo sanguneo mesentrico y celiaco.
7. Hormonas gastrointestinales
x Inhibe la secrecin de secretina, glucagn, polipptido intestinal vasoactivo, pptido inhibitorio gstrico, motilina,
colecistoquinina, neurotensina, sustancia P y de acetilcolina.
Otras acciones extradigestivas reconocidas son:
a) Inhibe la liberacin de las hormonas del crecimiento, la
tirotropina y la paratiroidea.
Uso clnico de la somatostatina En la actualidad se utiliza un anlogo sinttico de accin prolongada
(octretido) para el tratamiento de los sntomas producidos por tumores
endocrinos gastrointestinales con importante mejora sintomtica, al igual
que se utiliza con gran potencial teraputico en las enfermedades
pancreticas, el sndrome de Dumping, sangramiento por varices
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esofgicas y lcera pptica, fstulas gastrointestinales, sndrome intestino
corto, sndromes relacionados con el SIDA, en la diarrea del diabtico por
disfuncin autonmica y en el sndrome intestino irritable.
A finales de los ochenta diversos investigadores confirmaron la prevalencia
de clculos biliares en pacientes con tumores secretores de somatostatina,
hecho que ocurre tambin cuando se administra el anlogo de octretido
como teraputica en pacientes con enfermedades gastrointestinales y
acromegalia.
Se utiliza en el diagnstico del somastostinoma, tumor insular, poco
frecuente, de etiologa maligna en la mayora de los casos con metstasis
en hgado. El diagnstico se realiza por la clnica, ultrasonografa y la
determinacin srica de somatostatina, que se hacen cada vez mayor la
concentracin (> 50 pmol/l). Sin embargo, no se confirma el sndrome hasta
que se obtienen los datos histolgicos.
PPOOLLIIPPPPTTIIDDOO PPAANNCCRREETTIICCOO El polipptido pancretico es un pptido con 36 aminocidos, cuyo
aminocido carboxilo terminal es una amida de la tirosina. Es un
neurotrasmisor con una alta relevancia en el sistema lmbico y en el control
hipotalmico. Este polipptido es producido por las clulas D2F de los
islotes pancreticos, del pncreas exocrino y en pequeas cantidades por
el estmago, el duodeno y regiones adyacentes.
Mecanismo de liberacin Su liberacin depende de diversos factores como son: ingestin de
protenas, ayuno, ejercicio, hipoglicemia intensa y estimulacin vagal. Se
inhibe por efecto de la somatostatina y la administracin de glucosa por va
intravenosa. No obstante, el estimulo ms poderoso para su liberacin es el
consumo de dietas hiperproteicas.
El polipptido pancretico una vez liberado tiene gran afinidad por sus
receptores Y4-Y5 localizados en las clulas diana donde ejercen sus
acciones.
Acciones fisiolgicas Sus acciones son de tipos endocrinas y paracrinas.
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1. Estmago
x Incrementa el vaciamiento gstrico. x Estimula la secrecin basal de cido clorhdrico pero inhibe
la estimulada con pentagastrina.
x Efecto trfico sobre el estmago, duodeno y el hgado. 2. Intestino delgado
x Incrementa la motilidad gastrointestinal y el trnsito intestinal. x Afecta la digestin y la distribucin de nutrientes al disminuir
el apetito.
3. Hgado
x Incrementa la glucogenlisis. 4. Pncreas
x Inhibe la secrecin de bicarbonato, protenas y enzimas pancreticas.
5. Vescula biliar y vas biliares
x Inhibe la contraccin de la vescula biliar. x Aumenta el tono del coldoco sin afectar el flujo de bilis
heptica.
Uso clnico del polipptido pancretico Las concentraciones plasmticas promedio son de 12 pmol/ml, cuando
estos valores estn aumentados se sospecha la presencia de tumores
endocrinos y cuando se encuentran por debajo se considera que pueden
estar implicados en la intolerancia a los carbohidratos, como sucede en la
pancreatitis crnica o en la reseccin pancretica.
Los niveles plasmticos de polipptido pancretico se encuentran
aumentados en varios tipos de tumores como gastrinoma, vipoma,
glucagonoma e insulinoma, en 50% de los tumores pancreticos, en
pacientes diabticos insulino dependientes y en los pacientes con
hiperparatiroidismo, mientras que sus niveles pueden disminuir en casos de
neuropata diabtica.
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Sin embargo, su valor como marcador es limitado ya que factores como la
edad, el ayuno prolongado, el ejercicio, la diabetes, la insuficiencia renal
crnica, el alcoholismo, el estrs y la reseccin ileal lo elevan.
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Captulo 3 Pptidos intestinales y cerebrales que actan como
neuropptidos en el aparato digestivo Actualmente en el grupo de hormonas gastrointestinales se incluyen
sustancias con la peculiaridad de estar presentes tanto en el tubo digestivo
como en el sistema nervioso central, el perifrico y entrico reconocidas
como neuropptidos cerebrointestinales como son: la sustancia P, el
polipptido intestinal vasoactivo, pptido liberador de gastrina, las
endorfinas, las encefalinas y el polipptido inhibidor gstrico. Estas tienen
un nmero importante de funciones a nivel intestinal las cuales se describe
a continuacin
SSUUSSTTAANNCCIIAA PP La sustancia P es el neuropptido principal de la familia de las taquininas
estudiadas a fines del siglo XX.
En la actualidad, slo se han identificado y secuenciado tres tipos de
taquininas en tejido animal: la sustancia P, las neuromedina A
(neuromedina L, neurokinina y la sustancia K) y la neuromedina B
(neuropptido K y ). Se ha demostrado la presencia de sustancia P en las clulas endocrinas y
en neuronas del sistema nervioso entrico del aparato digestivo, glndulas
salivares y en algunas reas del sistema nervioso central (hipotlamo y la
sustancia negra y el asta dorsal de la mdula espinal) conformado por 11
aminocidos. Tambin en las fibras nerviosas C que trasmiten seales
relacionadas con el dolor y la temperatura, en el iris, la piel y el sistema
nervioso perifrico.
Mecanismo de liberacin No se conoce con exactitud el mecanismo de liberacin de la sustancia P,
pero en preparados in vitro de mdula espinal se ha establecido, que su
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liberacin est relacionada con estmulos fisiolgicos y no fisiolgicos
dependientes de calcio.
Por medio de estudios de unin con radioligandos se ha podido comprobar
que la sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal como parte de un
prepropptido (precursor o preprotena) que se desplaza a las cisternas del
retculo endoplsmico de las clulas, donde se desintegra como
proprotena, y se desplaza hacia el aparato de Golgi, donde se produce su
primera escisin proteoltica limitada, dando lugar a pptidos ms cortos,
que se almacenan en grnulos neurosecretores dentro del citoplasma de la
neurona.
Una vez liberada, no es recaptada ni reciclada por las terminales
nerviosas. Probablemente la inactivacin de la sustancia P ocurre por medio de una
metalo-endopeptidasa neutra la cual ejerce una accin selectiva sobre la
sustancia P.
Acciones fisiolgicas Las acciones fisiolgicas de la sustancia P en el aparato digestivo estn
bien documentadas. Se sabe que stas son relativamente lentas y
persistentes, y se desencadenan con concentraciones muy bajas del
neuropptido, lo que indica la existencia de un receptor de alta afinidad.
1. Glndula salival
x Estimula la secrecin salival. 2. Estmago
x Disminuye la actividad de la gastrina lo que disminuye la produccin de cido clorhdrico.
x Estimula la liberacin de histamina conjuntamente con el pptido intestinal vasoactivo.
3. Intestino delgado
x Aumenta la absorcin neta de agua en el intestino delgado. x Incrementa la motilidad y la secrecin intestinal.
4. Hgado
x Reduce la produccin de bilis heptica.
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5. Pncreas
x Incrementa la secrecin exocrina del pncreas. x Provoca hiperglicemia por inhibicin de la liberacin de
insulina e incrementa la de glucagn en el pncreas.
6. Sistema nervioso entrico
x Coordina la actividad de los plexos entricos. Otras acciones extradigestivas reconocidas que influyen en la funcin
digestiva son:
a) Acta como neurotrasmisor proinflamatorio y del dolor
b) Acta como vasodilatador sistmico.
c) Potente hipotensor.
d) Favorece la extravasacin de plasma.
e) Estimula la contraccin de los msculos lisos vasculares y
extravasculares.
f) Estimula la funcin quimiotctica de los neutrfilos, la
proliferacin de linfocitos y la activacin de macrfagos y
monocitos en el sistema inmune.
g) Favorece la contraccin de la musculatura lisa de los
bronquios (broncoconstriccin).
Uso clnico de la sustancia P Su determinacin se ha realizado en pacientes con tumores carcinoides
localizados en esfago, estmago, intestino delgado y grueso, donde se ha
determinado concentraciones altas en sangre, lo que explica la aparicin de
algunos sntomas y signos en estos pacientes como el rubor, la hipotensin
y la diarrea.
Estudios recientes en pacientes con enfermedad de Hirschsprung y de
Chagas localizadas en el colon, se han observado disminuciones locales
de los nervios intrnsicos del sistema nervioso entrico del intestino que
contienen sustancia P, lo que explica la disminucin de la motilidad
colnica.
PPOOLLIIPPPPTTIIDDOO IINNTTEESSTTIINNAALL VVAASSOOAACCTTIIVVOO
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El polipptido intestinal vasoactivo contiene 28 aminocidos. Se localiza en
todo el tracto digestivo por tcnicas inmunorreactivas en las clulas D1 localizadas desde el esfago hasta el recto y, adems en los pulmones, la
placenta, las glndulas suprarrenales, el pncreas, la corteza cerebral, el
hipocampo, el ncleo amigdaloide y en pequeas cantidades, en el
hipotlamo y las clulas amacrinas de la retina.
Mecanismo de liberacin En la actualidad no se conoce cules son los estmulos que liberan el polipptido intestinal vasoactivo a nivel del sistema nervioso central y
perifrico, aunque se seala que la administracin de glucosa por va oral
es el estmulo ms potente para liberar este polipptido. Este se almacena
y libera por las terminales neurales de los sistemas nerviosos central y
perifrico mediante estmulos despolarizantes. Mientras que en el aparato
digestivo se libera al igual que la secretina al contactar con las clulas D1 el quimo cido procedente del estmago.
Estudios realizados con el polipptido intestinal vasoactivo marcado
radiactivamente, han puesto de manifiesto la existencia de receptores
especficos en las membranas cerebrales, que al ser estimuladas por el
polipptido incrementan los niveles de AMPC, hecho similar ocurre en los
tejidos no nerviosos como el digestivo.
Se desintegra en el hgado lo cual explica algunos de los fenmenos
metablicos que se presentan cuando ste sufre alteraciones importantes
de funcionamiento, como en la cirrosis.
Acciones fisiolgicas Este polipptido muestra una gamma considerable de acciones fisiolgicas
mediadas neuronalmente por lo que es considerado como un
neurotrasmisor y neuromodulador. Para sus acciones es importante que el
polipptido intestinal vasoactivo mantenga la secuencia N-His-Ser-Asp-Gly
con lo cual aumenta su potencia en relacin directamente proporcional con
la longitud de la cadena.
Dentro de sus acciones fisiolgicas ms importante estn:
1. Glndula salivales
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x Produce vasodilatacin de los vasos sanguneos de las glndulas salivales.
2. Esfago
x Relaja el esfnter esofgico inferior. 3. Estmago
x Relaja el tono gstrico y disminuye la secrecin de pepsina y cido clorhdrico estimulada por la pentagastrina.
x Relaja el fundus gstrico. 4. Intestino delgado y colon
x Estimula la secrecin de agua, electrolitos (bicarbonato) y hormonas (somatostatina) en el intestino delgado.
x Conjuntamente con la sustancia P incrementa la secrecin intestinal y la liberacin de histamina.
x Relaja el esfnter anal. 5. Pncreas
x Estimula la liberacin de hormonas pancreticas (glucagn e insulina).
6. Hgado
x Estimula la liplisis y la glucogenenolisis heptica. 7. Vescula biliar y vas biliares
x Aumenta la secrecin y el flujo biliar al relajar la vescula biliar. 8. Vasos mesentricos
x Produce vasodilatacin de los vasos mesentricos. Otras acciones extradigestivas reconocidas son:
a) Potente vasodilatador a nivel perifrico.
b) Relaja el msculo liso de los pulmones y de la trquea.
c) Aumenta los niveles de AMPc en el cerebro y otros sitios no
nerviosos.
d) Es uno de los responsable de la ereccin del pen al
favorecer la vasodilatacin perifrica.
e) Aumenta la liberacin por la hipfisis de la prolactina, la
hormona luteizante y la hormona del crecimiento.
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Uso clnico del polipptido intestinal vasoactivo Los valores plasmticos son menores de 7 pmol/l y no aumentan mucho
despus de ingerir alimentos.
Su determinacin en sangre se utiliza para el diagnstico del sndrome de
Verner-Morrison, clera pancretico o vipoma. Clnicamente se caracteriza
por diarreas acuosas, hipopotasemia y aclorhidria, al existir un aumento de
los niveles de polipptido intestinal vasoactivo. El diagnstico de este tumor
es clnico, ultrasonogrfico y se confirma por la determinacin de
radioinmunoensayo en plasma de valores sricos por encima de 30pmol/L.
BBOOMMBBEESSIINNAA OO PPPPTTIIDDOO LLIIBBEERRAADDOORR DDEE GGAASSTTRRIINNAA El grupo de neuropptidos llamados bombesinas, comprende un gran
nmero de pptidos, que en los seres humanos est representado por el
pptido liberador de gastrina, el cual se encuentra ampliamente distribuido
en las clulas neurales y endocrinas del tracto gastrointestinal.
El pptido liberador de la gastrina esta conformado por 27 aminocidos con
un fragmento terminal C similar al decapptido de la bombesina 14 hallada
en la piel de las ranas.
Coincidentemente, se ha encontrado que las mismas clulas D1 que
producen el polipptido intestinal vasoactivo son las que sintetizan el
pptido liberador de gastrina. Este pptido tambin existe en el sistema
nervioso central (el hipotlamo, es la zona de mayor contenido) y en el
sistema respiratorio.
Mecanismo de liberacin Se desconoce su mecanismo de liberacin. No ha podido ser purificado en
el aparato digestivo, aunque s detectado en la mucosa intestinal por
mtodos inmunolgicos.
Acciones fisiolgicas El pptido liberador de gastrina es considerado como un neurotrasmisor, lo
cual explica las mltiples acciones que ejercen en el aparato digestivo.
1. Estmago
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x Estimula la secrecin y la actividad mioelctrica del aparato digestivo.
x Estimula con potencia la secrecin de cido clorhdrico. x Estimula la proliferacin de las clulas G favoreciendo la
liberacin de gastrina independientemente del pH del medio.
x Contribuye con la seal de llenado y saciedad. 2. Pncreas
x Estimula la liberacin de otras hormonas gastrointestinales (colecistoquinina, polipptido pancretico, glucagn,
polipptido inhibidor de gastrina).
x Tiene efecto trfico directo sobre el pncreas e indirecto por medio de la estimulacin de la colecistoquinina.
x Estimula la secrecin de insulina por el pncreas. 3. Vescula biliar y vas biliares
x Estimula la contraccin de la vescula biliar. Otras funciones reconocidas a nivel extraintestinal son:
a) Acta como factor de crecimiento tumoral en el cncer del
pulmn a clulas pequeas.
b) Aumenta los niveles plasmticos de noradrenalina.
c) Accin antidiurtica.
d) Regula a nivel central la temperatura, favoreciendo la
hipotermia.
e) Efecto hiperglicmico y broncoconstrictor.
f) Mediador en la liberacin de eritropoyetina.
g) Estimula el sistema renina-angiotensina.
h) Mantiene los ciclos circadianos del organismo.
i) Estimula la liberacin de hormonas perifricas (hormona
tiroidea, prolactina y del crecimiento).
Uso clnico del pptido liberador de gastrina No se reportan hasta la actualidad uso clnico, pero se esperan estudios
interesantes sobre el papel del pptido liberador de gastrina en la lcera
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pptica y la colelitiasis, como agente que pudiera participar en el control de
las secreciones gstrica, pancretica y biliar.
Como el pptido liberador de gastrina estimula potentemente la liberacin
de gastrina, se especula la posibilidad de la existencia de un tumor
denominado Bombesinoma que origina sntomas clnicos muy similares al
sndrome de Zollinger Ellison.
EENNDDOORRFFIINNAASS El trmino endorfinas se debe a que los mamferos elaboran sustancias
qumicas endgenas que activan receptores especficos para los opiceos
exgenos, bautizada como morfina endgena al tener actividad similar a la
morfina. Son hormonas de origen adenohipofisiario, placentario y
gastrointestinal, aceptadas en la actualidad como componentes de los
pptidos cerebro intestinales, con efectos semejantes a los opiceos, que
son antagonizados por la naloxona.
Hasta la actualidad en el ser humano se encuentran gran variedad de
endorfinas reconocidas como alfa, beta y gamma la ms importante es la
beta endorfina, conformada por 31 aminocidos, distribuida por todo el
aparato digestivo.
Mecanismo de liberacin Las endorfinas son liberadas despus de la ingesta de alimentos que
contengan sustancias opiodes activas, como es el caf y en situaciones de
inflamacin.
Acciones fisiolgicas 1. Estmago y intestino
x Disminuye la motilidad intestinal. x Aumenta el tono de las vas digestiva (cierre de los esfnteres),
retardando el vaciamiento gstrico y del recto provocando en este
ultimo estreimiento.
x Disminuye las secreciones glandulares del estmago y del intestino.
2. Vescula biliar y vas biliares
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x Contrae el esfnter de Oddi y las vas biliares. x Disminuye las secreciones glandulares de la vescula biliar.
3. Pncreas
x Disminuye las secreciones glandulares del pncreas. Otras funciones extradigestivas reconocidas son:
a) Incrementa la liberacin de prolactina, de la hormona del crecimiento
y de la hormona melanoestimulante.
b) Inhibe la liberacin de hormona estimulante de la tiroides y de
vasopresina.
c) Analgsico sistmico.
d) Incrementa la sntesis de corticosterona en las suprarrenales.
e) Modular la actividad nerviosa de grupos de neuronas presente en el
sistema nerviosos central.
Uso clnico de las endorfinas Muy poco se conoce sobre el papel de las endorfinas en las patologas
digestivas dado que son sustancias recientemente reconocidas con
acciones muy similares a la morfina.
EENNCCEEFFAALLIINNAASS Las encefalinas son dos pentapptidos, formados por cinco aminocidos,
con la misma secuencia, salvo el ltimo de stos que en una molcula es
leucina y en otra metionina, por lo cual se le denomina leuencefalina y
metencefalina. Primero se encontraron en el cerebro y posteriormente se
descubrieron en todo el sistema digestivo las concentraciones ms altas se
encuentran en el antro gstrico, el duodeno y en el pncreas en una clulas
endocrina denominada Y, las cuales son responsable de la produccin y
liberacin de pptido derivados de la proencefalinas. Por mtodos
inmunocitoqumicos se han encontrado en el plexo de Auerbach del aparato
digestivo almacenado junto a otros pptidos y aminas.
Mecanismo de liberacin
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Las encefalinas se liberan por las clulas Y por medio de estimulacin
dependiente de calcio. Una vez liberadas, llevado a cabo sus acciones,
luego son desactivadas mediante hidrlisis enzimtica ms que por medio
de reabsorcin. Se degradan con rapidez y son inactivadas a travs de
aminopeptidasas no especficas.
Acciones fisiolgicas An no se conocen con exactitud las acciones de las encefalinas en el
aparato digestivo, pero existen algunos indicios de que sus acciones
provienen de los efectos potentes de la morfina al actuar como un
neurotrasmisor y de inhibir la produccin de AMPc y GMPc en el intestino.
1. Esfago
x Contare el esfnter esofgico inferior. 2. Estmago
x Disminuye el vaciamiento gstrico y la secrecin de cido clorhdrico.
3. Intestino delgado
x Inhibe la motilidad intestinal. x Inhibe la contraccin y secrecin de agua en el intestino.
4. Vescula biliar y vas biliar
x Inhibe el peristaltismo vesicular. x Aumenta el tono del esfnter de Oddi. x Inhibe las secreciones biliares.
5. Pncreas
x Inhibe las secreciones pancreticas. Uso clnico de las Encefalinas No se conoce hasta la actualidad su uso clnico.
PPOOLLIIPPPPTTIIDDOO IINNHHIIBBIIDDOORR GGSSTTRRIICCOO El polipptido inhibidor gstrico consta de 43 aminocidos, se sintetiza en
las clulas K presentes en la mucosa del duodeno, el yeyuno y el leo,
donde se encuentra la mxima concentracin. Su estructura es muy similar
al polipptido intestinal vasoactivo, secretina y glucagn.
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Mecanismo de liberacin Se libera en respuesta a la presencia intraluminal de glucosa, aminocidos
y triglicridos. Se metaboliza en el rin, pero su tiempo de accin es
mayor que el de la gastrina y la secretina.
Acciones fisiolgicas 1. Esfago
x Reduce la presin del esfnter esofgico inferior. 2. Estmago
x Retrasa el vaciamiento gstrico e inhibe la secrecin de cido clorhdrico y de pepsina.
3. Intestino delgado
x Aumenta la secrecin de agua y electrlitos en el intestino delgado.
4. Vasos mesentricos
x Aumenta el flujo sanguneo en el mesenterio. 5. Pncreas
x Estimula la actividad de la lipasa lipoprotena. x Intensifica la liberacin de insulina estimulada por la glucosa
(polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa).
Uso clnico del polipptido inhibidor gstrico Hasta la actualidad no existen estudio en seres humanos que justifique su
uso clnico, pero si se ha sugerido un papel importante en las
manifestaciones clnicas iniciales en diabticos de edades tempranas. En
obeso extremos se ha determinado la presencia de niveles elevados de
polipptido inhibidor gstrico. Por lo tanto el polipptido inhibidor gstrico
parece ser importante en la regulacin de la homeostasis de la glucosa, a
travs de un mecanismo entero insular.
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CCaappttuulloo 44 Transmisores no peptdicos producidos en el intestino Algunas neuronas y otras clulas no neuronales producen mensajeros
qumicos no peptdicos en el intestino y que constituyen un grupo
importante de mediadores reguladores de la funcin gastrointestinal, que a
menudo estos mensajeros resultan blancos de intervenciones
farmacolgicas en estados patolgicos.
AACCEETTIILLCCOOLLIINNAA La acetilcolina es el principal regulador de la motilidad gastrointestinal,
desempea un papel importante en el control de las secreciones
gastrointestinales, las pancreticas y de funciones de la mucosa.
La acetilcolina se sintetiza en las neuronas colinrgicas a partir de la colina,
derivada del piruvato de la dieta, a partir por accin de la enzima acetil
coenzima A y luego pasa a las terminaciones nerviosas donde por accin
de la enzima colina acetiltransferasa, es acetilada y origina la acetilcolina
en el citoplasma, donde se almacena en las vesculas sinpticas hasta que
sea liberada.
Mecanismo de liberacin La acetilcolina es liberada como respuesta a un potencial de accin.
Aproximadamente unas 100 vesculas se unen a la membrana celular de la
neurona y expulsan su contenido al espacio sinptico, de forma simultnea
como respuesta al estmulo elctrico. La despolarizacin de la membrana
celular permite la entrada de calcio inico por medio de un canal sodio
dependiente del voltaje, que es esencial para la liberacin de la acetilcolina
hacia el espacio sinptico.
La acetilcolina liberada interacta con receptores muscarnicos y nicotnicos
presentes en la membrana plasmtica de las clulas blanco, causando la
despolarizacin de las mismas y desencadenando sus acciones, como por
ejemplo, al unirse con el receptor M2 presente en el msculo liso gstrico y
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con el M3, receptor responsable de la regulacin colinrgica de la clula
parietal, favorece la contraccin del estmago y la secrecin de cido
clorhdrico por la clula parietal por citar un ejemplo.
La acetilcolina es degradada en forma eficaz por la acetilcolinesterasa,
produciendo colina y acetato, que son metabolitos inactivos. La colina
derivada de este catabolismo es transportada nuevamente hacia la
terminacin nerviosa donde es reutilizada para la sntesis de acetilcolina.
Acciones fisiolgicas 1. Estmago
x Estimula la secrecin de cido clorhdrico y pepsina al actuar sobre los receptores muscarnicos
presentes en las clulas parietales.
x Aumenta la contraccin del estmago. 2. Intestino delgado
x Inhibe la liberacin de somatostatina, al actuar sobre los receptores muscarnicos que inhibe las
clulas D.
3. Pncreas
x Estimula la secrecin de glucagn.
SSEERROOTTOONNIINNAA La serotonina fue aislada como sustancia activa y pura en 1948 y se le dio
el nombre de 5- hidroxitriptamina en 1949. Es una amina aromtica,
pertenece a la familia de las indolaminas y est compuesta por un anillo
indol hidroxilado en la posicin 5 y una cadena lateral etilamnica. Se
distribuye ampliamente entre animales, plantas y el hombre. Es producida
por las neuronas entricas y las clulas enterocromafines de la mucosa
intestinal y con notables efectos sobre la motilidad gastrointestinal.
La serotonina en los mamferos se localiza en las clulas enterocromafines,
las plaquetas y los mastocitos. La mayor parte de serotonina en el cuerpo
se encuentra en la mucosa del tubo digestivo, sobre todo en el ploro y
parte alta del intestino delgado.
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Se sintetiza a partir del triptfano, aminocido esencial presente en el
torrente sanguneo que proviene de la dieta y es capaz de atravesar la
barrera hematoenceflica y llegar al sistema nervioso central. Tambin se
forma y almacena en las neuronas llamadas triptaminrgicas del sistema
nervioso central.
El triptfano, una vez absorbido por el tracto gastrointestinal, se distribuye
en todo los tejidos del organismo. Su paso por las distintas membranas,
incluyendo la barrera hematoenceflica, se realiza por competencia de
transporte con la tirosina.
Mecanismo de liberacin La serotonina es liberada por las clulas enterocromafines del aparato
digestivo, pasando a la luz del intestino, cuando se eleva la presin
intraluminal dentro del rgano por la presencia de los alimentos.
Acciones fisiolgicas 1. Estmago
x Aumenta la secrecin de moco por las glndulas gstrica.
x Antagonista de la accin de la histamina sobre la secrecin de cido clorhdrico.
2. Intestino delgado
x Aumenta el tono y la motilidad de la mayor parte del tubo digestivo.
x Facilita el reflejo peristltico. 3. Sistema nervioso entrico
x Estimula la contraccin del msculo liso tanto por efectos directos sobre el msculo como por medio
indirecto al estimular las neuronas excitadoras del
sistema nervioso entrico.
XXIIDDOO NNTTRRIICCOO A partir de los descubrimiento realizados por Furchgott y Zawadzki (1980)
quienes en un principio consideraron al xido ntrico como factor relajante
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derivado del endotelio vascular, se han realizados mltiples estudios que
demuestran que ste, adems de ser un mensajero qumico de algunos
tipos celulares, tiene propiedades de neurotrasmisor. Sin embargo, difiere
de los neurotrasmisores tpicos: posee un radical libre de corta vida que
difunde a travs de las membranas y no se transporta por exocitosis.
El xido ntrico es sintetizado a partir de la L-arginina por la accin del xido
ntrico sintetasa, una enzima que en las neuronas est modulada por la
calmodulina, en cuyo proceso utiliza oxgeno molecular. Existen dos clases
diferentes de enzimas xido ntrico sintetasas: la forma constitutiva e
inducible y el xido ntrico sintetasa neural.
El xido ntrico sintetasa constitutiva es liberado por las clulas del msculo
liso endotelial, las clulas endoteliales de los vasos sanguneos y las
clulas inflamatorias, en particular los macrfagos, por medio de estmulos
apropiados. Su actividad depende de la calmodulina y del fosfato del
dinucletido de nicotinamida, adenina reducido y de la neosntesis de
protenas. No depende de calcio.
El xido ntrico sintetasa neural es muy sensible a la concentracin de
calcio y la movilizacin de ste puede ser importante para la activacin
fisiolgica del xido ntrico sintetasa en muchos tipos celulares.
Mecanismo de liberacin La liberacin del xido ntrico se produce de manera pulstil, por el roce de
la sangre sobre la capa endotelial del vaso y aumenta a medida que se
eleva el gasto cardiaco.
Una vez liberado, el xido ntrico es liposoluble y difunde fcilmente entre
las membranas plasmticas de las clulas donde ejerce sus efectos al
interactuar con molculas de la guanilil ciclasa, existe en forma
citoplasmtica y asociada a la membrana, contiene un grupo hem que es el
receptor intracelular de la xido ntrico sintetasa. La interaccin del xido
ntrico con el ion hem activa a la guanilil ciclasa y por lo tanto produce
mxido nitricoofosfato de guanosina cclico (GMPc) en el citoplasma.
Adems, es muy inestable, por su reaccin con la oxihemoglobina y el
superxido y por tanto su vida media es muy corta (6 segundos). Ambos
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productos, xido ntrico y GMPc constituyen un sistema de transduccin de
seales cuyo papel no est totalmente dilucidado.
Acciones fisiolgicas Las acciones del xido ntrico son de muy corta duracin como se ha
explicado y rpidamente es oxidado a nitrato y nitrito. Entre las acciones
fisiolgicas ms importantes se encuentran:
1. Estmago
x Protege contra la lesin microvascular aguda en el estmago y el intestino al incrementar el flujo sanguneo e inhibe la
adherencia de leucocitos al endotelio, con lo cual protege la
mucosa.
2. Intestino delgado y colon
x Induce la relajacin del msculo liso estimulado por vasodilatadores como la acetilcolina.
x Induce la vasodilatacin de la microcirculacin de la mucosa gastrointestinal.
x Inhibe la motilidad gastrointestinal. x Importante mediador inflamatorio.
NNOORRAADDRREENNAALLIINNAA La noradrenalina es un neurotrasmisor de los nervios simpticos
posganglionares que inervan principalmente ganglios, vasos sanguneos
entricos y clulas del msculo liso.
La noradrenalina es sintetizada a partir de la tirosina, que es captada por
las terminaciones nerviosas adrenrgicas y convertida en dopa por accin
de la tirosina hidroxilasa, enzima limitante de los niveles tanto de
noradrenalina como de dopamina. La dopa decarboxilasa convierte a la
dopa en dopamina, la cual es empaquetada en las vesculas secretoras.
Dentro de las vesculas secretoras la dopamina - hidroxilasa convierte a la dopamina en noradrenalina.
Mecanismo de liberacin
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Una vez que la noradrenalina es liberada hacia el espacio sinptico por
exocitosis, interacta con sus receptores adrenrgicos presente en las
clulas blanco donde ejercen sus funciones. Los receptores adrenrgicos
pertenecen a la familia de los acoplados con las protenas G y constituyen
algunos de los miembros ms estudiados, conocidos como receptores y con sus mltiples subtipos. El polipptido liberador gstrico estimula su
liberacin a nivel perifrico.
Acciones fisiolgicas Sus acciones en la periferia son breves dado a su rpida recaptacin hacia
las terminaciones nerviosas, pasando hacia el citoplasma celular y
almacenada nuevamente en vesculas y en las mitocondrias por accin de
una monoaminooxidasa. Tambin la noradrenalina es captada por las
propias clulas blanco, donde es inactivada por la monoaminooxidasa.
Su principal accin en el aparato digestivo es:
1. Regular los mecanismos que intervienen en el proceso de
alimentacin (hambre y saciedad).
DDOOPPAAMMIINNAA La dopamina conocida tambin como 3- hidroxitiramina, derivado de la
tirosina, es un precursor en la sntesis de noradrenalina, considerado como
un neurotrasmisor adrenrgico depresor. La dopamina es la catecolamina
predominante en las clulas cromafines dispersas en toda la pared
intestinal y en las neuronas del sistema nervioso central.
Mecanismo de liberacin La dopamina una vez liberada de las clulas cromafines ejercen sus
acciones por medio de la interaccin con receptores acoplados con la
protena G, cuya secuencia se conoce (D1 a D5), localizadas en la
membrana plasmtica de las clulas diana.
Acciones fisiolgicas Sus acciones son de corta duracin dado que son terminadas por
mecanismos de recaptacin similares a los de la noradrenalina.
1. Controla la motilidad voluntaria y las funciones cognitivas
relacionada con la digestin.
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2. En sinergia con la neurotensina inhibe la ingesta de alimentos.
TTRRIIFFOOSSFFAATTOO DDEE AADDEENNOOSSIINNAA El trifosfato de adenosina es un neurotrasmisor que aparte de su papel en
el metabolismo de la energa, la adenosina y la adenina tienen amplias
acciones reconocidas en el aparato digestivo mediadas por receptores
acoplados a las protenas G.
Mecanismo de liberacin El trifosfato de adenosina esta contenido en todas las vesculas sinpticas,
donde se libera simultneamente con los neurotrasmisores clsicos de los
nervios simpticos, por lo que su liberacin depende del estimulo de las
neuronas simpticas.
Acciones fisiolgicas Existen evidencias suficientes como para afirmar que el trifosfato de
adenosina acta como un neurotrasmisor excitador en la periferia y en
algunas reas del sistema nervioso central como son las neuronas del asta
dorsal y del hipocampo y del aparato digestivo en este ltimo la a
