24 Marts - 13.15 Ulrik Lassen

Ny (kræft)medicin- endnu smallere, endnu dyrere

Ulrik Lassen, Fase 1 Enheden, Onkologisk Klinik

Rigshospitalet

Klinikeren: Ny medicin 2

Industry loves oncology:Robert H. Glassman, Merryll Lynch, N.Y.

• 1/3 af alle produkter under udvikling er cancer-drugs

• Targatable physicians (få onkologer/centre i forhold til antallet)

• Onkologiske produkter står for den største del af indtjeningen

• 1300 drugs i late discovery i USA• 600 drugs i clinical evaluation• 95 applications/år (FDA-IND)• 3-5 approvals/år (FDA-2006)


Faser i lægemiddelforsøg

• Prækliniske forsøg: proof of concept• Fase 1: dose-finding• Fase 2: effekt og sikkerhed• Fase 3: randomiserede forsøg

Hele processen tager 6-12 år

og koster mia. for hvert godkendte stof


Follow up - metoder

• Fase 1: Bivirkninger- CTCAE version 3.0

• Fase 2: Respons eller andre surrogat markører samt bivirkninger- RECIST eller WHO

• Fase 3: Overlevelse, bivirkninger og QoL


Perspektiver

• Forskning:-Generering af en hypotese, forsøg og tolkning

• Patientbehandling:-betydning for den enkelte patient

• Regulativer og administration:-godkendelser, salg og markedsføringstilladelser


Humane genom• 30.000 gener• Gen-analyse af hele genomet• Påvisning af aktiverede gener• Tumor genotype

• Prognosticering• Valg af behandling, individualisering

• Patient genotype• Omsætning af medikamenter:

farmakogenetik, individualisering


High-through put screening


Fase I - Baggrund

• Første humane forsøg• Præklinisk proof of principle skal foreligge• Kemiske, farmaceutiske, dyrefarmakologiske

og toksikologiske data skal være til rådighed• Formålet er at kortlægge bivirkninger og den

farmakokinetiske/-dynamiske profil• Identificere risiko-organer



Fase I - Patienter

• Raske frivillige (ikke cancermedicin)• Cancerpatienter uden mulighed for standard

behandling• Sunde og raske!• Forskellige tumortyper/afhængig af target• Henvist fra hele landet/Second opinion• Frivillighed/Informeret samtykke• > 100 patienter henvises/år til fase 1 forsøg


Målrettet biologisk behandling• Selektiv—targeterer tumor celler• Forventet færre systemiske bivirkninger• Dosering kan justeres til lægemidlets

biologiske aktivitet • Kan forbedre livskvaliteten under

behandlingen• Dramatisk effekt kan ses i undergrupper

af patienter


Nøglespørgsmål• Hvor høj selektivitet kan vi opnå?• Cytostatisk, cytotoxisk eller begge?• Kroniske eller akutte behandlinger?• Nye og uventede bivirkninger?• Vil der udvikles resistens?





Fremskridtet er synligt

Vittrup et al, UfL


Era of “molecularly targeted therapy”

……ERA OF MOLECULARLY TARGETED THERAPYERA OF MOLECULARLY TARGETED THERAPY

Sorafenib2006

Sunitinib2006

Bevacizumab+ IFN2007

Temsirolimus2007

Everolimus2008

Sunitinib2006

Imatinib2002

Sorafenib2008

Cetuximab + radiotherapy

2006

Bevacizumab+ chemotherapy

2006

Cetuximab +chemotherapy

2008

Erlotinib2005

Trastuzumab +chemotherapy

2001

Lapatinib +capecitabine

2006

Cetuximab2007

Panitumumab2007

Bevacizumab

+ chemotherapy

2004Bevacizumab

+ paclitaxel2007

Head and neck cancerHCC

GIST

RCC

NSCLC

CRC

Breastcancer

MM = malignant melanoma; HCC = hepatocellular carcinoma; GIST = gastrointestinal stromal tumour; RCC = renal cell carcinomaNSCLC = non-small cell lung cancer; CRC = colorectal cancer; IFN = interferon

Cetuximab + chemotherapy

2008

Ipilimumab 2010

- MM

Pazopanib 2009


Antal targeterede lægemidler på NCI’s hjemmeside

januar 2011

• 44 nib’er (tyrosinkinase inhibitorer)• 109 mab’er (monoklonale anti-bodies)• 6 imus’er (immun-suppression)


FDA godkendelser sept. 09-sept. 10Nye godkendte lægemidler

Udvidede indikationer til allerede godkendte lægemidler


Hvad bliver det næste?Ipilimumab til melanom

• 676 patienter med metastatisk melanom fik enten antistof mod CTLA-4 (ipilimumab), antistoffet plus en gp100 vaccine, eller kun vaccinen.

• Patienter der fik ipilimumab med eller uden gp100 vaccine levede knap 4 mdr. længere end de der fik gp100 vaccine alene.

• Der var en del immun-relaterede bivirkninger, også alvorlige, men det kunne oftest klares med understøttende behandling.

• Det første lægemiddel med dokumenteret overlevelsesgevinst til melanom

Hodi et al, N Eng J Med 2010


Ipilimumab - melanom

Hodi et al, N Eng J Med 2010



The Target: BRaf Kinase An important mediator of cellular proliferation

RG7204 co-Structure with kinase domain of B-RAFV600E

(Bollag et al., Nature 2010)CellularProliferation

RTK

RafRG7204ATP

ATP

ERK

MEK

BRAFV600E

RAS


-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

%C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(Sum

of L

esio

n Si

ze)

Fase I forsøg: • Tumorsvind blandt

flertallet (81%) af 31 patienter med BRAF V600E + melanoma extension cohort (960 mg BID)

• Symptomlindring allerede efter 1 uge • Investigator assessments

• Includes confirmed & unconfirmed responses



ALK-inhibitorer Anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor

• Abnorm expression af ALK er drivkraft for visse typer non-small cell lung cancer (NSCLC) og neuroblastomer, samt anaplastisk storcellet lymfom.

• Da ALK ikke er udtrykt i normal væv, repræsenterer det et meget lovende molekylært target for cancer terapi.

• 31 tidligere tungt behandlede NSCLC patienter med ALK re-arrangement er blevet undersøgt i et forsøg.

• Blandt disse havde 20 tumorsvind, heraf 1 komplet tumorsvind; patienter har fortsat behandling i mediant 24 uger.

• Fusionsgenet blev først beskrevet ved lungecancer i 2007, og allerede i 2009 blev virkningen rapporteret hos den første patient.

• David Carbone, MD, PhD, Harold L. Moses chair in cancer research, Director of the Specialized Program of Research Excellence in Lung Cancer at Vanderbilt-Ingram Cancer, Nashville, Tennessee, understregede betydningen af genetisk test af patienter:

"From a wider perspective, with the knowledge of these inhibitors, we think that it is clear, that most patients with adenocarcinomas

of the lung should have genetic testing of their tumors done on a routine basis".



Fremtiden med biologisk behandling?• Færre bivirkninger og bedre effekten på lang sigt –

men skal stadig gives sammen med kemo- og stråleterapi

• Medfører længere behandlingsvarighed- hvem sagde kronisk sygdom?

• Øget biologisk forståelse medfører et væld af nye targets og behov for mange forsøg

• Vi skal revurdere vores responsvurderinger• Vi skal individualisere behandlingen og derved

ændre metoder for klinisk forskning


Hvem bestemmer hvad?• DMCG’er: guidelines, som baseres på evidens og

svarer til europæiske (ESMO) og amerikanske (NCCN) guidelines

• Ansøgninger/early warnings om nye lægemidler• UVKL: skal EMA-godkendte lægemidler indføres?

- udarbejder en vurdering til Sundhedsstyrelsen med henblik på forelæggelse for Kræftstyregruppen, der efterfølgende rådgiver Sundhedsstyrelsen

• Regionerne/hospitalerne: er ressourcerne til stede?• Patientforeningerne og politikerne


Sundhedsstyrelsens retningslinier for national ubrugtagning

• Sikrer ensartet behandlingstilbud på tværs af regionerne. • De rette myndigheder og fagfolk involveres i vurderingen. • Lægemidlet vurderes ud fra en MTV-tankegang. • UVKL vurderer om lægemidlet bør tages i brug nationalt. • Forelægges for Kræftstyregruppen, som rådgiver

Sundhedsstyrelsen, om behandlingen bør tages i brug nationalt. • Herefter anbefaler Sundhedsstyrelsen regionerne, om lægemidlet

bør tages i brug nationalt som et behandlingstilbud eller ikke.• Sundhedsstyrelsen orienterer herefter Ministeriet. • Sundhedsstyrelsen betragter et lægemiddel som taget i brug

nationalt, når det er indført i 4 ud af de 5 regioner.


Udfordringer• Det bliver rigtigt, rigtigt dyrt• Der bliver ved med at være nye behandlingstilbud

- hvornår skal vi sige stop?• Hvem har egentlig mandat til at sige ja/nej?

Og nu skal vi spare igen!

24 Marts - 13.15 Ulrik Lassen

Documents