15.11.2004 Caren Körber

Einflüsse und Effektmodifikation (Interaktionen) in den kurzfristigen Effekten von Immissionspartikeln

auf die Gesamtsterblichkeit: Ergebnisse von 29 europäischen Städten innerhalb des APHEA

Projekts 

15.11.2004

Caren Körber

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APHEA 2 – Die Studie

30 europäische Städte (Bukarest, Rumänien aufgrund von 37% fehlender Werte ausgeschlossen)

Untersuchungszeitraum umfasste mehr als 5 Jahre (1826 Tage)

Gesamtpopulation von 43 Millionen Probanden Benutzt wurden tägliche Messungen von

Feinstaubpartikeln (PM) oder Black Smoke (Rußpartikel)

Erhoben wurden Konzentrationen von Schwefeldioxid (SO2), Stickstoffdioxid (NO2) und Ozon (O3)

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Datengewinnung

Messungen durch Messstationen innerhalb eines Überwachungsnetzwerks in jeder Stadt

EU Gesetzgebung regelt die Messungen der Luftschadstoffe

EU-Direktive für PM10-Messungen nicht angewandt Durchschnitt der täglichen PM-bedingten Sterbefälle

nach International Classification of Diseases klassifiziert Einbeziehung der Messstationen, wenn

Vollständigkeitskriterien erfüllt

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Definition Feinstaubpartikel (PM) und Black Smoke (BS)

PM10 repräsentiert Partikel mit aerodynamischen Durchmesser < 10 m

Immissionspartikel sind ein Mix von unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften

Hinweise, dass Partikel mit geringem aerodynamischen Durchmesser (10 oder 2.5 m oder kleiner) einen relevanteren Einfluss auf die menschliche Gesundheit haben

Konzentration von Rußpartikeln mit einem aerodynamischen Durchmesser von < 4.5 m

Relevanter Marker von primären Verbrennungsprodukten

In Europa hat Messung von Rußpartikeln eine Lange Tradition und gilt als gebräuchlichster Indikator von Partikeln

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Deskription

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Deskription

Durchschnitt der täglichen Sterbefälle schwankte zwischen 6 und 169

Durchschnitt unter den Älteren Personen (> 65 Jahre) zwischen 4 und 139

Mediane von BS- und PM10-Konzentration

zwischen 9 und 64 (BS)und 14 und 166 g/m3

(PM10)

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Berechnung der fehlende Werte

Fehlender Wert am Tag i im Jahr k von der Messstation j wurde durch den gewichteten Durchschnitt der Werte der anderen Messstationen ersetzt

k..

ijkk.iijk x

xxx̂

Mittelwert Tag i im Jahr k über alle Stationen

k.ix

Gesamtmittelwert im Jahr k

k..x

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Fehlende PM10-Messungen

In 10 Städten liegen die PM10-Messungen nicht für den gesamten Zeitraum vor

Geschätzt wurden diese Werte durch – Regressionsmodell mit Bezug von geordneten PM10-

Messungen auf BS (Athen, Krakau) – Gesamtschwebepartikelmessungen (Budapest,

Erfurt) – Prozentsatz der Gesamtschwebeteilchen (basierend

auf Messungen für andere Städte)

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Unterschiede Confounder und Effekt-Modifikation

Confounder sind mit Exposition korreliert

Confounder sind selbst Einflussgrößen

„Verschmutzung“ verdeckt den Effekt der Exposition

Effekt hängt von der Größe einer Kovariablen ab

Interaktion

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Confounder

Benutzung von meteorologischen Variablen um Einflussgrößen zu kontrollieren (tägliche Durchschnittstemperatur, relative Feuchtigkeit)

Hinzunehmen von Informationen über Grippe-Epidemien und ungewöhnliche Ereignisse wie Hitzewellen

Adjustierung des Modells nach Wochentag, Nationalfeiertage, Schulferien, Jahreszeiten und langfristigen Trends

Korrelationskoeffizienten für potentielle Einflüsse durch Confounder PM10 – NO2 0.12 – 0.75 PM10 – O3 -0.38 – +0.38 PM10 – SO2 0.14 – 0.78

BS – NO2 0.11 – 0.65 BS – O3 -0.55 – -0.04 BS – SO2 0.41 – 0.77

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Effekt-Modifizierer

Wesentliche Heterogenität in den Schätzern der Effektparametern beobachtet, daher war es wichtig Informationen über einige Variablen zusammeln, die als Effektmodifizierer vermutet wurden

Variablen umfassen „Eigenschaften der Städte“, d.h. ein Wert pro Stadt, der eine bestimmte Situation charakterisiert, wie z.B. Klima und Luftverschmutzungsquellen

Potentiellen Interaktionen in vier Kategorien unterteilt

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Luftverschmutzungsgrad und Zusammensetzung

Beinhaltet:– Durchschnittslevel an PM (PM10 und BS) und anderen

Schadstoffen für die gesamte Studienperiode

– das Verhältnis von PM10 und BS zu NO2

Das Verhältnis von PM zu NO2 kennzeichnet den

Umfang inwieweit PM verkehrsbedingt ist NO2 hauptsächlich durch Verkehr verursacht

Niedrige PM/NO2-Ratio kennzeichnet höheren Anteil

von verkehrsverursachten PM

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Klimatische Variablen

Bisher wird angenommen, dass geschätzter Effekte der Luftverschmutzung durch das Klima modifiziert wird

Theorie wird durch saisonale und geographische Unterschiede unterstützt

Um Stadtklima zu charakterisieren wurde die mittlere Temperatur und relative Feuchtigkeit über die gesamte Studiendauer aufgezeichnet

Mittlere jährliche Tagestemperatur schwankte zwischen 5.9o C in Helsinki und 17.8o C in Athen

Mittlere relative Feuchtigkeit schwankte zwischen 48.9% in Marseille und 82.3% in Dublin

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Gesundheitsstatus der Bevölkerung

Luftverschmutzung beeinträchtigt gewisse Subgruppen der Bevölkerung in größerem Maße

Subgruppen sind ältere Personen, die unter chronischen kardio-respiratorischen Krankheiten leiden

Indikatoren für die Größe dieser Gruppe sind:– die altersadjustierte Sterblichkeitsrate – die Lungenkrebssterblichkeitsrate (28 bis 92 Tote/100.000 Personenjahre ) beide für

Einwohner/Stadt– der Prozentsatz der Personen die älter als 65 Jahre sind (9-21%)– die Rauchprävalenz (22 und 55%)

Standardisierte jährliche Gesamtzahl der Sterbefälle pro 100.000 – Schwankt in Lyon von 579 bis 1231 in Lodz– 15 Städten unter 800, in – 9 Städten zwischen 800 und 1000 – 5 Städten über 1000

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Geographisches Gebiet

Im Vorfeld wurde beobachtet, dass die Größe des Effekts sich in geographischen Gebieten unterscheidet

Unterteilung in drei Klassen unterteilt: 1.  Zentraler-Osten:

– alle Städte der ehemaligen kommunistischen Länder (Budapest, Krakau, Erfurt, Ljubljana, Lodz, Posen, Prag, Teplice, Wroclaw) 

2.  Südstaaten: – Breitengrad < 45o (Athen, Barcelona, Bilbao, Madrid, Marseille,

Rom, Tel Aviv, Valenzia) 3.  Nord-Westen:

– alle anderen Länder

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Auswertung

Hierarchisches (Annäherungs-)Modell Schritt 1:

– gefittetes Regressionsmodell für jede Stadt – Ermöglicht Kontrolle saisonaler Effekte und

möglicher Confounder 2. Schritt:

– Ergebnisse der Einzelanalysen werden in einem Modell zusammengefasst

– Ziel: Gesamtschätzer und potentielle Interaktionen

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Einzelauswertung der Stadtdaten

Ziel:– Entwicklung eines Stadtspezifischen Modells für jede Stadt

Auswertung durch– Verwendung von generalisierten additiven Modellen– Erweiterung der GAMs auf Poisson-Regression um nicht-lineare

Effekt der Kovariablen zu modellieren – Benutzung nicht-parametrischer Loess-Glätter um saisonale

Muster und langfristige Trends zu kontrollieren– Anwendung von Overdispersion – Nutzung von linearen Termen– Auswertung auf Tage mit PM10/BS-Konzentration < 150g/m3

begrenzt

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Modellzusammensetzung

Modellerweiterung um meteorologische Variablen Beobachtet wurden glättende Funktionen des gleichen

Tages und dem Unterschied zu zwei Tagen oder der Unterschied über 0 und 2 Tagen des Tagesdurchschnittstemperatur und relativen Feuchtigkeit

Werte des gleichen Tages wurden miteinbezogen Einbeziehung der Wettervariablen und Wahl der

Smoothing Parameter wurde unter Minimierung des AIC (=Akaike´s Information Criterion) durchgeführt

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Das Grundmodell - GAM

Generalisiertes additives Modell

f1,...,fp sind unspezifische, unbekannte Funktionen, welche geschätzt werden

xi1,...,xip Vektor der Kovariablen der Stadt i kann eine Funktion von originalen Kovariablen, inklusive z.B Interaktionen, sein

....xfxfexpyE 2i2i1i1ii

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Loglineares Poisson-Modell

Zielgröße: Y=Anzahl der Todesfälle-> Poisson-Modell

exp sichert E(Y)>0, dient der Interpretierbarkeit in multiplikativer Form

kk110 x...xexp)y(E

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Erklärung

Dividieren der oberen durch die untere Formel liefert exp(ßk)

exp(ßk)-1 ergibt so die prozentuale Zunahme der Todesfälle

))1x(...exp()1xIY(E

)x...exp()xIY(E

kk0k

kk0k

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Modellerweiterung

Aufnahme von Dummy Variablen für: Wochentage Ferientage Ungewöhnliche Ereignisse Tägliche Zahl der Grippefälle

Tägliche Zahl der Grippefälle nicht in jeder Stadt verfügbar, daher auf Basis einer sensitiven Auswertung, Kontrolle dieses Effekts durch Dummy Variablen

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Zweite Stufe der AuswertungDas hierarchische Modell

Dient der quantitativen Zusammenfassung der Einzelanalysen Klärung der Heterogenität Schätzung fester Effekte für gepoolte

Regressionskoeffizienten durch gewichtete Regression für stadtspezifische Schätzer von potentiellen Interaktionen

Regressionsmodell mit Zufallseffekten, wenn substanzielle Heterogenität zwischen den Ergebnissen der einzelnen Städten verbleibt

Varianz zwischen den Schätzern durch die Daten, durch Verwendung der Maximum-Likelihood-Methode nach Berkley et al, geschätzt

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Hierarchisches Modell

bi=0+ 1z1+2z2+...

zi = Vektor der Effekt-

modifikationen in einer Stadt

= Vektor der Regressions-koeffizienten

= Kovarianzmatrix; bestehend aus geschätzten Varianzen der Einzelstädte

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Fixed-Effekte Modell

Wird benötigt für uni- bzw. multivariate Regressionsmodelle Schätzung von gepoolten fixed-Effekte

Regressionskoeffizienten über die gewichtete Regression der stadtspezifischen Schätzer mit den gewichteten potentiellen Interaktionen

– Gewichtete Interaktionen: Gewichtung besteht aus den Varianzen der Einzelstadtanalyse Dient der Reduzierung der Heterogenität unter den Städten Interaktion aus Stadt mit hoher Varianz bei Einzelauswertung erhält

niedrigere Gewichtung Interaktion aus Stadt mit geringer Varianz geht mit einer hohen

Gewichtung ein

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Zufallseffekte Modell

Anwendung wenn Heterogenität zwischen den Städteergebnissen verbleibt

Es wird davon ausgegangen, dass die individuellen Koeffizienten ein Sample von unabhängigen Beobachtungen der Normalverteilung sind

Mittelwert = Schätzung der gepoolten Zufallseffekte Varianz = Varianz zwischen den Städten

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Zweistufiges Modell mit Interaktionen für PM10

Zeigt die resultierende Schätzer für PM10-Effekte einer Stadt, die durch einen Wert der Interaktionen charakterisiert werden. Diese erklären >10% der vorliegende Heterogenität

Wert gleich dem 25. (unteren) und 75. (oberen) Percentil der verwendeten Interaktion Unter potentiellen Interaktionen Betrachtung der Schadstoffe:

– NO2 wichtigste Interaktion – Andere Schadstoffe spielen keine Rolle– Niedriges Verhältnis PM10 zu NO2 ist verbunden mit höheren PM10-Effekt– Gilt auch für Temperatur, Feuchtigkeit, altersstandardisierte Sterblichkeitsrate, die Größe

von der Gruppe der Älteren und dem geographischen Gebiet– Lungenkrebssterblichkeit, Rauchprävalenz keinen Einfluss– Wichtigste Interaktionen jeder Kategorie (NO2-Level, Temperatur, standardisierte

Sterblichkeitsrate) wurden mit den anderen in ein zweistufiges Modell mit drei Interaktionen genommen

– Meiste Heterogenität erklärt und verbleibende wesentlich reduziert

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Zweistufiges Modell mit Interaktionen für PM10

  Interaktionen ß-Koeffizient Geschätzte Zunahme bei 25.

Percentil

Geschätzte Zunahme bei 75.

Percentil  Ko-

effizient95% KI Estimate 95%

KIEstimate 95%

KI

24 Std. NO2

0.000199 0.00013 0.00027 0.19 0.00-0.41

0.80 0.67-0.93

PM10/NO2

-0.000056 -0.00001 -0.00002 0.83 -0.76-2.45

0.58 0.44-0.72

24 Std. Temperatur

0.000466 0.00028 0.00065 0.29 0.16-0.42

0.82 0.69-0.96

rel. Feuchtigkeit

-0.000241 -0.0004 -0.00013 0.89 0.74-1.05

0.38 0.19-0.57

Altersstand. jährliche Sterberate per 100.000

-0.000123 -0.0002 -0.0001 0.80 0.65-0.95

0.43 0.24-0.62

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Ergebnisse für PM10

Geschätzte Zunahme pro 10 g/m3 Zunahme von PM10 der einzelnen Städte schwankt zwischen -0.6% - 1,5%

Zunahme der Gesamttodesfälle in Verbindung mit 10 g/m3 Erhöhung der täglichen PM10-Konzentration betrug 0.7% in fixed-Effekte Modell [95% KI: 0.6-0.8%]

Bei Modelle mit Zufallseffekten betrug die Erhöhung der Todesrate 0.6% [95% KI:0.4-0.8%]

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Scatterplots für PM10

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Ergebnisse zweistufige Regression für BS

  Interaktionen ß-Koeffizient Geschätzte Zunahme bei 25. Percentil

Geschätzte Zunahme bei 75. Percentil

  Koeffizient

95% KI Estimate 95% KI

Estimate 95% KI

24 Std. NO2

0.000185 0.00009 0.00028 0.26 0.08-0.45

0.73 0.55-0.91

BS/NO2 -0.000046 -0.00001 -0.00001 0.67 0.52-0.82

0.45 0.3-0.6

24 Std. Temperatur

0.000359 0.00028 0.00054 0.23 0.03-0.42

0.70 0.53-0.86

rel. Feuchtigkeit

-0.000126 -0.00036 -0.00004 0.44 0.30-0.59

0.32 0.13-0.51

Altersstand. jährliche Sterberate per 100.000

-0.000113 -0.00019 -0.00004 0.64 0.48-0.81

0.70 0.22-0.55

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Ergebnisse zweistufige Regression für BS I

Ergebnisse der zweistufigen Regression für die Schätzer der BS-Effekte

Geographische Gebiet, NO2-Konzentration und Temperatur wichtigsten Effekt-Modifizierer

Im zweistufigen Modell mit 4 Interaktionen erklärt es die meiste Heterogenität

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Ergebnisse für BS I

Schwankungen je Stadt von –0.2 % bis 1.6%

Kombinierte Schätzer für die gleiche Zunahme unter Fixed- Modell betrug 0.5 % [95% KI: 0.4-0.6%]

Modell mit Zufallseffekten: 0.6 [95% KI: 0.3-0.8%]

Todesfälle unter den Älteren (>65 Jahre) bei Zunahme von BS:

– Modell mit fixierten Effekten 0.6% [95% KI: 0.5-0.8%]

– Modell mit Zufallseffekten 0.7% [95% KI: 0.4-0.9%]

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Ergebnisse für BS II

Für Test auf Sensitivität der obigen Ergebnisse der Schätzer der PM10-Serie fand ein Ausschluss von 10 Städten mit unvollständigen Daten statt

Zunahme der kombinierten Schätzer bleibt gleich, d.h. 0.7% Zunahme der Todesfälle war verbunden mit einer Erhöhung von BS um 10 g/m3. Dies gilt für beide Modelle.

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Scatterplots für BS

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Ergebnisse Zweistufiges Modell

Zweistufigen Modell zeigt: Effektparameter der Todesfälle bei den Älteren haben fast identische Muster

für BS- und PM10-Effekte mit Koeffizientenänderung an zweiter oder dritten signifikanten Stelle

Multivariates zweistufiges Regressionsmodell mit geschätzten Effektparametern von PM und NO2 für jede Stadt als abhängige Variable und durchschnittliche langfristige NO2 –Konzentration als potentielle Interaktion

NO2-Höhe blieb als Interaktion nach der Adjustierung nach dem Einfluss der täglichen Schwankungen auf die Parameter der PM-Effekte in jeder Stadt

– Stadt mit niedriger NO2-Konzentration: Geschätzte adjustierte Zunahme der Sterblichkeit verbunden mit einer 10

g/m3 Zunahme des PM10 von 0.11% auf ( BS: 0.11%)– Stadt mit hoher NO2-Konzentration:

Zunahme 0.51% ( BS: 0.38%)

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2-Schadstoff-Modell

Gefittet wurden zudem Modelle mit 2- Schadstoffen

Adjustierung nach Confounding-Effekt von SO2, O3 und NO2

CO2-Messungen nicht benutzt, da viele Städte lückenhafte oder keine Messungen aufwiesen

Serielle Korrelationen in den Residuen wurde berücksichtigt

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Ergebnisse 2-Schadstoffmodell

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Ergebnisse für PM10 2-Schadstoffmodell

Modell für zwei Schadstoffe kombiniert mit der zweistufigen Regression

Adjustiert in Reihenfolge der Einflusseffekte von SO2, O3 und NO2

Adjustierung nach SO2 und O3:– Verbindung von PM10 mit der Gesamtsterblichkeit ist nicht

wesentlich durch SO2- oder O3- Konzentration beeinflusst

Adjustierung nach NO2:– Geschätzte kombinierte Zunahme der Sterblichkeit für eine

Erhöhung von PM10 um 10 g/m3 wurde von 0.68% auf 0.35% reduziert

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Ergebnisse für BS2-Schadstoffmodell

Verbindungen von BS mit der Sterblichkeitsanzahl zeigen eine Beeinflussung durch die Höhe des SO2 und im wesentlichen auch durch die Konzentrationen von NO2 und O3

Adjustierung nach NO2:– zeigt Reduzierung der geschätzten Zunahme der

Gesamtsterblichkeit in Verbindung mit einer Erhöhung der BS-Konzentration von 10 g/m3 von 0.51% auf 0.26%

Adjustiert nach O3:– Gesamtsterblichkeit bei gleicher Zunahme der BS-

Konzentration stieg von 0.51% auf 0.71%

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Schlussfolgerung aus 2-Schadstoffmodell

Es lässt sich schließen, dass in allen zweistufigen Modellen eine wesentliche Heterogenität zwischen den nach anderen Schadstoffen adjustierten Koeffizienten für PM10 und BS verbleibt

Eine Untersuchung der beobachteten Heterogenität in den Effektschätzern für PM10 und BS wäre sinnvoll, um sie für potentielle Effektmodifikation in der zweiten Stufe der Auswertung in Betracht zu ziehen

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Zusammenfassung und Diskussion

Es wurden auch andere Schadstoffe gefunden, die potentielle Confounder und Interaktionen für die Verbindung von PM10 auf die Sterblichkeit darstellen

Es gibt Indizien auf einen komplexen Prozess von Emissionen, Zweitreaktionen, Ort der Aufstellung der Messgeräte und Messfehler, die in Beziehung zu ihrer Repräsentativität für die Bevölkerung stehen

PM10 und BS sind Prediktoren für die täglichen Sterbefälle in Europa, mit ähnlichen Effektschätzer

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Kein Hinweis für den Einfluss von SO2 und O3 auf PM10

SO2 kein Confounder bei den BS-Effekten

O3 Confounder bei simultaner Kontrolle von O3 auf BS-Effekten

Die Wirkung von PM10 und BS ist stark durch NO2 beeinflusst

Immissionspartikel haben großen Einfluss auf die Gesundheit

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Heterogenität der einzelnen Schätzer der Stadteffekte unterstützt Vermutung, dass die Zusammensetzung der Partikel sich von Ort zu Ort in einer relevanten Art in bezug auf ihren gesundheitlichen Einfluss unterscheidet

Höhere Zunahme der Sterbefälle in Gruppen mit Anteil von älteren Personen (>65 Jahre) von 13% (0.77%), als bei Gruppen mit einem geringeren Anteil (0.64%)

Wichtigste Prediktor der Effektgröße ist Ratio von PM2.5 zu PM10

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Auswirkungen der Ergebnisse

Ergebnisse bestätigen die schon früher berichteten Ergebnisse in Europa und den USA über die Größe des Einfluss der Immissionspartikel auf die Gesamtzahl der täglichen Sterbefälle

Zeigen die Heterogenität in den PM Effektparametern von unterschiedlichen Städten und reflektieren die reale Interaktion, welche vielleicht durch charakterisierende Faktoren erklärt werden können, wie z.B. den Luftverschmutzungsmix, Klima und Gesundheit der Population

Ergebnisse können wichtige Konsequenzen für Schätzungen des Effekts der Luftverschmutzungen auf die Gesundheit in einer spezifischen Population nach sich ziehen und könnten politische Entscheidungen und Entscheidungen des Umweltmanagements beeinflussen