1 Conception, synthèse et évaluations biologiques de prodrogues du paclitaxel et du docetaxel activées par voie enzymatique dans le cadre des stratégies ADEPT et PMT Emmanuel BOUVIER onception, synthèse et vectorisation de biomolécule UMR 176 Paris CNRS-Institut Curie
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1 Conception, synthèse et évaluations biologiques de prodrogues du paclitaxel et du docetaxel activées par voie enzymatique dans le cadre des stratégies.
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Conception, synthèse et évaluations biologiques de prodrogues du paclitaxel et du docetaxel
activées par voie enzymatiquedans le cadre des stratégies ADEPT et PMT
Emmanuel BOUVIER
Conception, synthèse et vectorisation de biomoléculesUMR 176 Paris CNRS-Institut Curie
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Plan de l’exposé
I. Généralités
II. Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
III. Conclusion
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I Généralités
A. Paclitaxel et Docetaxel
B. ADEPT et PMT
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OOAcH
OCOPhOH
OAc O OH
OPh
ONH
OH
O
Ph
Paclitaxel
Découverte dans les années 60, suite au criblagede l’activité anticancéreuse de substances d’origine végétale
Paclitaxel
Activité cytotoxique sur différenteslignées cellulaires
L1210(Colon)
A121(Ovaire)
A549(Poumon)
HT-29(Colon)
MCF7(Sein)
IC50 (nM) 24 6.3 3.6 3.6 1.7
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Mode d’action
le paclitaxel promeut la formation des microtubules et les stabiliseperturbation du fuseau mitotique lors de la mitose
mort cellulaire
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Le paclitaxel en clinique
3 AMM: 1993 cancer des ovaires 1996 cancer du sein 1998 cancer du poumon non à petites cellules
mais mauvaise sélectivité etproblème de solubilité (injecté avec un détergent)
effets secondaires graves dûsau principe actif et à la formulation
besoins de dérivés présentant de meilleurespropriétés pour élargir son utilisation clinique
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Relations structure-activité
Fragilité du squelette taxane
aux bases: saponification, rétro-aldol en 7,9aux acides: ouverture de l’oxétane, réarrangement de carbocations
O
OAcH
OCOPhOH
OOH
OPh
ONH
OH
O
Ph
groupe N-acyle requis;acyles analogues
groupe acyle essentiel;alkyle ou aromatique substitu
oxtane ou cyclopropane requis;substitution O par N ou S
estrifi, pimris ou enlevsans perte significative d'activit;
certains drivs
: certains drivs ont montr une activit amliore
: les drivs prsentent une activit diminue
importance faible;certains analogues
1
3'
2
34
5
67891011
12
13
14
1516
17
18 19
20
1'2'
OAc
changement par alkyle ouphnyle substitu autoris
hydroxyle libre ouester clivable ncessaire
hydroxyle utilemais pas essentiel
groupe acyle essentiel
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Docetaxel
Découverte fortuite, intermédiaire de synthèseActivité supérieure au paclitaxel sur certaines lignées cellulairesAMM cancers du sein et du poumon NPC
Docetaxel
Solubilité aqueuse double de celle du paclitaxel--> injecté avec un détergent également
besoins de dérivés présentant de meilleurespropriétés pour élargir son utilisation clinique
OOAcH
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OH
O
O
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I Généralités
A. Paclitaxel et Docetaxel
B. ADEPT et PMT
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Objectif des stratégies
But: amélioration de la sélectivité des antitumoraux amélioration de leurs propriétés pharmacologiques
Comment: modification de la distribution de la ‘‘drogue’’ par concentration au niveau du tissu
tumoral
Moyen: emploi d’une prodrogue conçue spécifiquement
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ADEPT
21PROT EINE DE FUSION P R O D R O G U E
- Gl uc.
Ac i degl u cur oni que
Principe actif (drogue)
E spaceurauto- i mm olab l e
A n ti cor psmonocl onal hu mai n e
- Gl ucu r on i das e
A n ti gène posi t i veA nti gène négati ve
A NTI GENE
1èr e E TA PE
VE CTORI SA TI ON de l a PROT EI NE DE FUSI ON
Cel l ul eCel l ul e
A n ti gène n égat i ve
2ème E TA PE
HYDROLYSE ENZYMA TI QUE
PE NET RA T I ON I NTRA CE LLU LA I RE
A g +
A g -
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PMT
De la -glucuronidase est présente dans le milieuintercellulaire des zones nécrotiques de certains cancers
vectorisation de l’enzyme pas nécessaire
Ac i degl ucur oni que
Principe actif (drogue)
PRODROGUE
E spaceurauto- i mm olab l e
- gl ucur oni dase
Cel lule nécrotique
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Prodrogue tripartite
Prérequis: Prodrogue: détoxification facteur 100
stable dans le plasma hydrophile bon substrat de l’enzyme libération efficace de la drogue
‘‘Drogue’’: très cytotoxique hydrophobe pour internalisation rapide durée de vie courte
Dclencheur Espaceur Effecteur
mtabolisationslective
facilite hydrolyseet libration
agent cytotoxiqueefficace et diffusif
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Plan de l’exposé
I. Généralités
II. Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
III. Conclusion
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II Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues