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Pharmakurs
Allgemeine Pharmakologie & Toxikologie
Schilddrüse, Sexualhormone und Osteoporose
Wintersemester 2017/18Prof. Dr. med. Heinfried H. RadekeFolien unter [email protected]
1 ‐ Hypo‐/Hyperthyreose
Kursablauf
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau + Osteoporose2.3. – Sexualhormone des Mannes
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1 ‐ Hypo‐/Hyperthyreose
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Biosynthese der Schilddrüsenhormone
Rang et al. pharmacology 6th Ed
(JodiSation in Dt.)
L-Thyroxin
Thionamide
Biosynthese der Schilddrüsenhormone
Rang et al. pharmacology 6th Ed
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Biologische Wirkung der Schilddrüsenhormone an Zielzellen
2018 Karow 731 - 01
Störungen des Schilddrüsenhormon‐Regelkreises
2018 Karow 738 - 03
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Pharmakotherapie der Hypothyreose
Kontraindikationen– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstigen Bestandteile,– unbehandelte Hyperthyreose– unbehandelte adrenale oder hypophysäre Insuffizienz– akuter Myokardinfarkt, akute Myokarditis, akute Pankarditis
L-Thyroxin
Indikationen- Hypothyreose- Benigne Struma mit euthyreoter Funktionslage- Begleittherapie bei thyreostatischer Behandlung der Hyperthyreose- Nach Thyreoidektomie wegen Schilddrüsenmalignom
UAW: zu Beginn der Behandlung Symptome wie bei Überfunktion der Schilddrüse; z.B. Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, insbesondere Tachykardie, pektanginöseBeschwerden, Muskelschwäche, -krämpfe, Hitzegefühl, Hyperhidrosis, Tremor, innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Diarrhö, Gewichtsabnahme, Kopfschmerzen, Menstruationsstörungen. Untypische Symptome: Fieber, Erbrechen sowie Pseudotumor cerebri (besonders bei Kindern) ---- ---DosisanpassungWW: Viele! z.B. Orale Antidiabetika, Cumarin, Al-, Fe-, Ca-haltige Medikamente, Resorption, Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung, Cyp450 Induktion, Propylthiouracil, Glukokortikoide und Betarezeptorenblocker inhibieren die Umwandlung von T4 in T3.
Euthyreote Struma
2018 Karow 745 - 05
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Pharmakotherapie der Hyperthyreose
2018 Karow 729 - 02
Pharmakotherapie der Hyperthyreose ‐ Thionamide
Kontraindikationen– Überempfindlichkeit gegen Thiamazol, gegen Carbimazol, etc.– Blutbildveränderungen (Granulozytopenie),– früherer Knochenmarkschädigung nach Behandlung mit Carbimazol/Thiamazol,– Cholestase.
Thiamazol, Carbimazol = Hemmung der Iodisation
Indikationen- Hyperthyreose- Intervalltherapie ergänzend zu einer Radioiodtherapie- Thyreotoxische Krise
UAW: 0,3 – 0,6% der Fälle treten Agranulozytosen (selten auch andere „penien“)Sehr häufig: Allergische Hauterscheinungen (Pruritus, Exanthem, Urtikaria)Gelegentlich: Geschmacksstörungen (Dysgeusie, Ageusie) bzw. Geruchsstörungen; Arzneimittelfieber, Ödem
WW: Iodmangel erhöht, Iodüberschuss vermindert das Ansprechen der Schilddrüse auf Thiamazol. Weitere direkte Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt.
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2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau2.3. – Sexualhormone des Mannes
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau2.3. – Sexualhormone des Mannes
bisher nur für assistierte Reproduktion zugelassenBlockieren hypophysäre GnRH-Rezeptoren, nur zus. mit HMG/FSH zur Hemmung einer verfrühten Ovulation. PROSTATAKARZINOM
GnRH und Analoga, Indikationen
„Paradoxe Hemmung“ von LH und Testosterondurch kontinuierliche Stimulation
Wiederholung: „Superagonist“
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FSH-Untereinheit rot, β-Untereinheit grün
Kohlenhydrat-Seitenketten, Disulfidbrücken
Gonadotropine als Pharmaka
Struktur: Glykoproteine
Herstellung:
• Aufreinigung aus menschlichem Urin
• Herstellung rekombinant in Säugerzellen
(CHO = Chinese hamster ovary cells)
Hypophysäre Gonadotropine
• FSH = Follitropin ( und ) Follikel-stimulierendes Hormon
• LH = Lutropin Luteinisierendes Hormon
Plazenta
• HMG = humanes Menopausen-Gonadotropin= FSH + LH in intakter Form
• HCG = humanes Chorion-Gonadotropin(ähnlich wie LH)
Aufrechterhaltung des Corpus luteum
Auch hochgereinigte Präparate enthalten unterschiedlich glykosylierte Fraktionen, die sich in der biologischen Wirkung unterscheiden. Die Menge wird in Einheiten biologische Wirkung angegeben.
FSH
Urofollitropin Aus Urin von Frauen in der Postmenopause
Assistierte Reproduktion bei Mann + FrauFollitropin
Rekombinant in CHO-Zellen
Follitropin
LH Lutropin Rekombinant
Sterilität bei FrauenFSH+LH
Menotropin;
humanes Menopausen-
Gonadotropin
Urin von Frauen in der Postmenopause
HCGChoriongonadotropin
Aus Urin von schwangeren Frauen
Ovulationsauslösung,
Kryptorchismus
Choriongonadotropin Rekombinant Anovulation, Auslösung einer Superovulation
Gonadotropine als Pharmaka
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Gonadotropine: Indikationen, UAW
Diagnostik:
- Schwangerschaftstest (HCG)
- Ovulationszeitpunkt (LH)
UAW:
- Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen
- Ovarialhypertropie, -zysten
- Mehrlingsschwangerschaften
- Pubertas praecox
Therapie:
• Gonaden-Unterfunktion Mann + Frau
- primäre Amenorrhoe (Ausbleiben
der Menstruation)
- Kryptorchismus (HCG)
• Infertilitätsbehandlung
- Ovulationsauslösung
- Anregung der Spermatogenese
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau
Knochenwachstum Ca2+-Einbau in die Knochen Epiphysenschluss in der Pubertät
SexualorganeEntwicklung der weiblichen Sexualorgane
+ sekundären Geschlechtsmerkmale
Estrogene: Wirkungen
HDL, LDL
Gesteigerte Cholesterinausscheidung:
Gallensteinbildung
• gesteigerte Bildung von Gerinnungsfaktoren • bei gleichzeitiger Abnahme von gerinnungshemmenden
Proteine
Lipidstoffwechsel Gerinnung
Natrium und Wasserretention
Direkte Wirkungen von Estrogenen auf Blutgefäße
GefäßeGefäße
Direkte Wirkungen von Estrogenen auf Blutgefäße
GefäßeGefäße
BrustwachstumPubertät
Senken den peripheren Gefäßwiderstand (Dilatation u.a. über
eine erhöhte NO-Bildung)
> Wirkungsverlängerung
Veresterung mit Fettsäuren: z.B. Estradiol-17-valerat
H3C OH
HO
17
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> Oral wirksame Substanzen
H3C OH
HO
C CH17
3
H3C OH
C CH
O
CH3
17
3
Substituent in 17: z.B. 17-Ethinylestradiol Mestranol (Prodrug)
Synthetische Estrogene
Einführung einer Ethinylgruppe= Verlangsamung der Metabolisierung
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Kontrazeption (Empfängnisverhütung) Zyklisch, in Kombination mit Gestagenen
Verschiedene gynäkologische Indikationen
Estrogene: Indikationen
Klimakterium Ggf. in Kombination mit Gestagenen
= Einsatz bei prinzipiell gesunden Personen
Hypoplasie des Uterus und dessen FolgeerscheinungenEstrogenmangel infolge Ovarialinsuffizienzprimärer und sekundärer AmenorrhöPrimären (Laktationshemmung) und sekundären (Laktationsunterdrückung) Abstillen
1.1. Juvenile OsteoporoseTritt während der Pubertät auf und heilt spontan aus. Die Ursache istUnbekannt (CAVE: iatrogen).
1.2. Postmenopausale Osteoporose Typ I (80%; 4-6 Mio in D)zunächst beschleunigter Knochenstoffwechsel, nach ca. 10Jahren von - high turnover low turnover
(durch den Östrogenverlust ist der Knochenabbau bei derpostmenopausalen Frau beschleunigt (high turnover))
1.3. Senile Osteoporose Typ IIErniedrigter Calcitriolkonzentration im Plasma, wenig Vitamin D Aufnahme,verminderte Mobilität und Unterversorgung mit Calcium
Primäre Osteoporosen (95%)
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Sekundäre Osteoporosen (5%)
(Männer häufiger betroffen als Frauen)
- Endokrine Ursachen: z.B. Hyperthyreose, Hypogonadismus
- Metabolische Ursachen: z.B. Diabetes, Zystische Fibrose
und bei männlichen Patienten mit abnormaler oder krankhaft gesteigerter Sexualität
bei Frauen: ausgeprägter Hirsutismus bzw. androgenischer Alopezie (Haarausfall) und
schwerer Acne vulgaris, Hormonersatztherapy in der Menopause
Antiandrogen
Gestagen
UAW
Spermatogenese
Libidoverlust
Gynäkomastie
Leberschäden
Antiandrogene
Hemmt die Testosteronsynthese
Flutamid
IND fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Blockade Androgenrezeptor
Bicalutamid
NHCCHH3C
CH3
CF3
NO2
ONH C C CH2 S
O
OH
CH3
O
O
CF3
FNC
UAW Gynäkomastie (Vergrößerung der
Brustdrüse beim Mann),
Brustschmerzen,
Galaktorrhoe (Milchfluss)
Libidoverminderung etc.
Leberfunktionsstörungen
Antiandrogene
Keine Intrinisische Aktivität
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IND benigne Prostatahyperplasie (5 mg/d)
androgenetische Alopezie (1 mg/d)
UAW Libidoverminderung
Gynäkomastie
Hemmung der Dihydrotestosteronbildung
KI Prostatakarzinom
5-Reduktase-Inhibitor: Finasterid
Dutasterid Hemmt beide Formen der 5-Reduktase
Hormontherapie Prostata‐Karzinom
2018 Karow 1195 - 11
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Regelkreise der männlichen Sexualhormone – Pharmaka Zsfsg
Skript: Erb/Grösch ‐pharmazentrum
Viel Erfolg bei der Klausur !
Welche der folgenden Aussagen über Estrogene trifft nicht zu?
A. Das wichtigste physiologische Estrogen ist 17-Estradiol.B. Hauptmetabolit der Estrogene ist Estriol.C. Estrogene fördern den Calcium- und Phosphateinbau in den Knochen.D. Estrogene hemmen die Produktion von Gerinnungsfaktoren.E. Estrogene erhöhen die Neigung zur Gallensteinbildung.
Welche der folgenden Zuordnungen von Arzneistoff und Wirkmechanismus trifft zu?
A. Buserelin - GnRH-Analogon; Antagonist am GnRH-RezeptorB. Cetrorelix - GnRH-Analogon; Agonist am GnRH-RezeptorC. Clomifen - Estrogenrezeptor-(ER)-Agonist im HypothalamusD. Raloxifen - Estrogenrezeptor-(ER)-Agonist in der BrustE. Tamoxifen -Estrogenrezeptor-(ER)-Antagonist in der Brust