01. Proses Lintas Materi

Hubungan struktur, sifat kimia fisika dengan proses penembusan membran biologis dan interaksi obat-biopolimer

11

22

33

Model Membran SelModel Membran SelDari berbagai model struktur membran sel, Dari berbagai model struktur membran sel, ada tiga model yang penting :ada tiga model yang penting :1.1. Model Struktur Membran Davson-Danielli Model Struktur Membran Davson-Danielli

(1935)(1935)Struktur membran sel terdiri 2 bagian:Struktur membran sel terdiri 2 bagian:-- Bagian dalam adalah lapisan lemak Bagian dalam adalah lapisan lemak

bimolekulbimolekul-- Bagian luar adalah satu lapis protein Bagian luar adalah satu lapis protein yang mengapit lapisan lemak bimolekulyang mengapit lapisan lemak bimolekul

Protein ini bergabung dengan bagian Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan polar lemak melalui kekuatan elektrostatik.elektrostatik.

Satu lapis protein Satu lapis protein globularglobular

Daerah hidrofobDaerah hidrofob

Daerah polarDaerah polar

LemakLemak

4

12

3

5

4

2.2. Model Struktur Membran RobertsonModel Struktur Membran RobertsonRobertson (1964) memperjelas model Robertson (1964) memperjelas model membran biologis Davson-Danielli:membran biologis Davson-Danielli:-- Daerah polar molekul lemak secara Daerah polar molekul lemak secara

normal berorientasi pada permukaan sel normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh satu lapis protein dan diselimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran.pada permukaan membran.

Keterangan :Keterangan :1.1. Mukopolisakarida/mukoprotein (20Å)Mukopolisakarida/mukoprotein (20Å)2.2. Bagian polar dari lemakBagian polar dari lemak3.3. Bagian nonpolar dari lemakBagian nonpolar dari lemak4.4. Lemak biomolekul (35Å)Lemak biomolekul (35Å)5.5. Rantai polipeptida yang memanjang (20Å)Rantai polipeptida yang memanjang (20Å) 5

3.3. Model Struktur Membran Singer & Model Struktur Membran Singer & Nicholson (1972)Nicholson (1972)-- Struktur membran terdiri dari lemak Struktur membran terdiri dari lemak

bimolekul dan protein globular yang bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul. tersebar diantara lemak bimolekul. Beberapa dari protein tersebut adalah Beberapa dari protein tersebut adalah integral, yaitu protein yang secara integral, yaitu protein yang secara keseluruhan melewati membran dan yang keseluruhan melewati membran dan yang lain adalah protein perifer, yang lain adalah protein perifer, yang bergabung hanya dengan salah satu bergabung hanya dengan salah satu permukaan membran.permukaan membran.

Keterangan :Keterangan :1.1. Protein integralProtein integral2.2. Protein periferalProtein periferal3.3. Lapisan lemak bimolekulLapisan lemak bimolekul

11

22

33

6

7

8

Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika Obat Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika Obat dalam Menembus Membran Biologis dalam Menembus Membran Biologis

Obat menembus membran biologis melalui Obat menembus membran biologis melalui proses difusiproses difusiMekanisme difusi dipengaruhi oleh:Mekanisme difusi dipengaruhi oleh:

1.1. Struktur kimiaStruktur kimia2.2. Sifat kimia fisika obatSifat kimia fisika obat2.2. Sifat membran biologisSifat membran biologis

Proses Proses difusidifusi

Difusi pasifDifusi pasif

Difusi aktifDifusi aktif

Melarut dalam lemak Melarut dalam lemak penyusun membranpenyusun membran

Dengan fasilitasDengan fasilitas

Melalui pori (cara Melalui pori (cara penyaringan)penyaringan)

PinositosisPinositosis

Sistem pengangkutan aktifSistem pengangkutan aktif

9

A.A. Difusi PasifDifusi Pasif1.1.Difusi pasif melalui poriDifusi pasif melalui pori

Membran sel berpori dg diameter sekitar Membran sel berpori dg diameter sekitar 4Å & dapat dilewati secara difusi oleh 4Å & dapat dilewati secara difusi oleh molekul bersifat hidrofil.molekul bersifat hidrofil.-- Molekul diameter < 4Å Molekul diameter < 4Å -- Molekul dengan jumlah atom C<3 atau Molekul dengan jumlah atom C<3 atau

BM<150BM<150Kecepatan difusi tergantung pada:Kecepatan difusi tergantung pada:-- Ukuran poriUkuran pori-- Ukuran molekul obatUkuran molekul obat-- Perbedaan kadar antar membranPerbedaan kadar antar membran

Karakteristik Sel glomerulus kapsula Karakteristik Sel glomerulus kapsula Bowman ginjal Bowman ginjal Pori lebih besar, dapat dilewati molekul Pori lebih besar, dapat dilewati molekul

obat diameter ± 4Å dan molekul protein obat diameter ± 4Å dan molekul protein BM sampai 5000.BM sampai 5000.

Sebagian besar obat > 4Å sehingga Sebagian besar obat > 4Å sehingga mekanisme ini kurang penting dalam mekanisme ini kurang penting dalam mekanisme pengangkutan obat.mekanisme pengangkutan obat.

10

2.2.Difusi pasif dengan cara melarut pada Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membranlemak penyusun membran

Overton (1901)Overton (1901)Kelarutan senyawa organik dalam lemak Kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan mudah atau berhubungan dengan mudah atau tidaknya penembusan membran sel.tidaknya penembusan membran sel.Senyawa non polar bersifat mudah larut Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak. K besar mudah menembus dalam lemak. K besar mudah menembus membran sel secara difusi.membran sel secara difusi.

11

Hubungan koefisien partisi CHClHubungan koefisien partisi CHCl33 / air (P) / air (P) terhadap penyerapan tak terionisasi beberapa terhadap penyerapan tak terionisasi beberapa

obat turunan barbiturat.obat turunan barbiturat.

SekobarbitalSekobarbital

HeksetalHeksetal

Makin besar Makin besar nilai P, makin nilai P, makin besar % obat besar % obat yang diserapyang diserap

12

Obat modern sebagian besar bersifat elektrolit Obat modern sebagian besar bersifat elektrolit lemah, yaitu asam atau basa lemah dan derajat lemah, yaitu asam atau basa lemah dan derajat ionisasinya ditentukan oleh pKa dan suasana ionisasinya ditentukan oleh pKa dan suasana pH.pH.Hubungan antara pKa dan fraksi obat Hubungan antara pKa dan fraksi obat terionisasi dan tidak terionisasi dari obat yang terionisasi dan tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah (persamaan bersifat asam dan basa lemah (persamaan Henderson- Hasselbalch):Henderson- Hasselbalch):Untuk Asam LemahUntuk Asam Lemah

pKa = pH + Log Cu/CipKa = pH + Log Cu/CiCuCu = Fraksi asam yang tidak = Fraksi asam yang tidak terionisasiterionisasiCiCi = Fraksi asam terionisasi = Fraksi asam terionisasi Contoh : Contoh : RCOOH RCOOH RCOO RCOO-- + H + H++

pKa = pH + log [RCOOH] / pKa = pH + log [RCOOH] / [RCOO[RCOO--]]Untuk Basa LemahUntuk Basa Lemah

pKa = pH + Log Ci/CupKa = pH + Log Ci/CuCuCu = Fraksi basa yang tidak = Fraksi basa yang tidak terionisasiterionisasiCiCi = Fraksi basa terionisasi = Fraksi basa terionisasi Contoh : Contoh : RNHRNH33

++ RNH RNH22 + H + H++

pKa = pH + log [RNHpKa = pH + log [RNH33++ ] / ] /

[RNH[RNH22]]13

14

15

16

17

18

19

3.3.Difusi pasif dengan fasilitasDifusi pasif dengan fasilitasKadang-kadang obat mempunyai diameter > Kadang-kadang obat mempunyai diameter > 4Å, dapat melewati membran karena ada 4Å, dapat melewati membran karena ada tekanan osmosis, yang disebabkan oleh tekanan osmosis, yang disebabkan oleh perbedaan kadar antar membran.perbedaan kadar antar membran.Pengangkutan berlangsung dari daerah Pengangkutan berlangsung dari daerah dengan kadar yang tinggi ke daerah dengan kadar yang tinggi ke daerah dengan kadar yang lebih rendah dan dengan kadar yang lebih rendah dan berhenti setelah mencapai kesetimbangan.berhenti setelah mencapai kesetimbangan.Gerakan ini tidak memerlukan energi dan Gerakan ini tidak memerlukan energi dan terjadi secara spontan.terjadi secara spontan.Membran sel bersifat permeabel terhadap Membran sel bersifat permeabel terhadap seyawa polar tertentu. Kecepatan seyawa polar tertentu. Kecepatan penetrasinya 10-10.000 kali lebih besar penetrasinya 10-10.000 kali lebih besar dibanding kelarutan dalam lemak.dibanding kelarutan dalam lemak. Mekanisme khusus Mekanisme khusus “Teori Pembawa “Teori Pembawa Membran”Membran”Diduga molekul obat membentuk kompleks Diduga molekul obat membentuk kompleks dengan suatu molekul pembawa dalam dengan suatu molekul pembawa dalam membran yang bersifat mudah larut dalam membran yang bersifat mudah larut dalam lemak sehingga mudah menembus lemak sehingga mudah menembus membranmembran 20

Pada sisi membran yang lain (sisi 2), Pada sisi membran yang lain (sisi 2), kompleks akan terurai melepas molekul kompleks akan terurai melepas molekul obat dan molekul pembawa bebas obat dan molekul pembawa bebas kembali ke tempat semula berinteraksi kembali ke tempat semula berinteraksi lagi dengan molekul obat lainlagi dengan molekul obat lain

Proses difusi dengan bantuan pembawa Proses difusi dengan bantuan pembawa dapat dilihat pada gambar.dapat dilihat pada gambar.

Penembusan obat ke dalam membran Penembusan obat ke dalam membran biologis dapat berjalan cepat bila ada biologis dapat berjalan cepat bila ada katalisator enzim dan ukuran bentuk katalisator enzim dan ukuran bentuk kompleks cukup kecil.kompleks cukup kecil.

Pembawa dapat berupa enzim atau ion Pembawa dapat berupa enzim atau ion yang muatannya berlawanan dengan yang muatannya berlawanan dengan molekul obat.molekul obat.

Keadaan Keadaan kesetimbangankesetimbangan

Co difusi pasif dengan fasilitas : penetrasi Co difusi pasif dengan fasilitas : penetrasi gula misalnya glukosa, amino, gliserin, gula misalnya glukosa, amino, gliserin, urea, ion Cl ke membran sel darah merah.urea, ion Cl ke membran sel darah merah.

21

Obat Obat (O)(O)

+ Pembawa + Pembawa (P)(P)

(OP(OP))

(OP(OP))

(P)(P) + (O)+ (O)

Kompleks mudah Kompleks mudah Larut dalam lemakLarut dalam lemak

(P)(P)

KompleksKompleks(OP)(OP)

Pembawa (P)Pembawa (P)Sisi 1Sisi 1 Sisi 2Sisi 2

Membran LemakMembran Lemak

Proses Penetrasi Molekul Obat yang Proses Penetrasi Molekul Obat yang Bersifat Hidrofil ke Membran Biologis Bersifat Hidrofil ke Membran Biologis

dengan Bantuan Pembawadengan Bantuan Pembawa

ObatObat ObatObat

22

B.B. Difusi AktifDifusi AktifPenembusan membran secara difusi aktif Penembusan membran secara difusi aktif dibedakan menjadi dua, yaitu:dibedakan menjadi dua, yaitu:1.1.Sistem Pengangkutan Aktif/transpor aktifSistem Pengangkutan Aktif/transpor aktif

Transpor aktif mirip dengan difusi pasif dengan Transpor aktif mirip dengan difusi pasif dengan fasilitas yaitu sama-sama berdasarkan teori fasilitas yaitu sama-sama berdasarkan teori pembawa membran.pembawa membran.Perbedaannya:Perbedaannya:a.a. Pengangkutan obat dapat berjalan dari [ ] Pengangkutan obat dapat berjalan dari [ ]

rendah ke [ ] tinggi, tidak tergantung rendah ke [ ] tinggi, tidak tergantung perbedaan kadar antar membran.perbedaan kadar antar membran.

b. Memerlukan ATP untuk transpor aktif.b. Memerlukan ATP untuk transpor aktif.c.c. Reaksi pembentuk kompleks obat-pembawa Reaksi pembentuk kompleks obat-pembawa

butuh afinitas.butuh afinitas.Contoh Contoh

::a.a. Sekresi HSekresi H++ dari lambung dari lambungb.b.Pelepasan NaPelepasan Na++ dari sel saraf dan otot dari sel saraf dan ototc.c. Reabsorpsi glukosa dalam tubulus Reabsorpsi glukosa dalam tubulus

renalisrenalisd.d.Pengangkutan aktif KPengangkutan aktif K++ dan Na dan Na++ dari dari sel darah merahsel darah merah

e.e. Pengangkutan aktif obat: Pengangkutan aktif obat: pengangkutan penisilin ke tubulus pengangkutan penisilin ke tubulus renalisrenalis

23

2.2. PinositosisPinositosisTipe khas transpor aktif dari zat yang Tipe khas transpor aktif dari zat yang mempunyai ukuran molekul besar dan mempunyai ukuran molekul besar dan misel-misel seperti lemak, amilum, misel-misel seperti lemak, amilum, gliserin, vitamin A, D, E & K.gliserin, vitamin A, D, E & K.Pengangkutan ini digambarkan seperti Pengangkutan ini digambarkan seperti sistem fagositosis pada bakteri.sistem fagositosis pada bakteri.

Bila membran sel didekati oleh molekul Bila membran sel didekati oleh molekul obat, membran membentuk rongga yang obat, membran membentuk rongga yang mengelilingi molekul obat & kemudian mengelilingi molekul obat & kemudian obat bergerak menembus membran sel.obat bergerak menembus membran sel.

24

Interaksi Obat dengan Biopolimer

Molekul organik asing yg masuk ke tubuh, kemungkinan besar berikatan dengan konstituen jaringan/biopolimer seperti protein, lemak, asam nukleat, mukopolisakarida, enzim biotransformasi dan reseptor

Pengikatan obat-biopolimer dipengaruhi oleh bentuk konformasi molekul obat dan pengaturan ruang dari gugus-gugus fungsional

Molekul obat berinteraksi dgn lebih dari satu biopolimer yg berada dlm cairan luar sel, membran sel dan cairan dlm sel

Interaksi obat-biopolimer mempengaruhi awal kerja dan masa kerja serta besar efek biologis yang ditimbulkan

25

Berdasarkan sifatnya, Interaksi Obat-Biopolimer dikelompokkan menjadi 2, yaitu :

A. Interaksi Tidak Khas Interaksi Tidak Khas, interaksi obat dgn biopolimer yg

hasilnya tidak memberikan efek yg berlangsung lama dan tidak menyebabkan perubahan struktur molekul obat maupun biopolimer

Bersifat terpulihkan dan ikatan kimia yg terlibat umumnya memiliki kekuatan yg reatif lemah

Tidak menghasilkan respons biologis

26

Interaksi Obat dengan Protein

Protein dalam tubuh : plasma darah, jaringan Interaksi obat-protein bersifat terpulihkan, ikatan kimia : ikatan

ion, hidrogen, hidrofob, ikatan van der Waals Pengikatan obat-biopolimer sebagian besar terjadi dalam

cairan darah dan kadar obat bebas dlm darah selalu berkaitan dengan kadar obat yg terikat oleh protein plasma

Darah : ± 6,5 % protein; dan ± 50 % dari protein adalah albumin, yg berperan penting dlm pengikatan obat

27


Albumin : BM ± 69.000, bersifat amfoter, mempunyai pH isoelektrik yg lebih rendah dibanding pH fisiologis (7,4), sehingga dlm darah akan bermuatan negatif

Mengandung ion Zwitter, dpt berinteraksi dengan kation dan anion obat

Protein lain yg dpt mengikat obat adalah γ-globulin

28


Protein plasma jenuh : obat bebas dalam cairan darah, berinteraksi dg reseptor dan menimbulkan respons biologis

Kadar obat bebas dlm plasma menurun : kompleks obat-protein plasma akan terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah

Umumnya pengikatan obat oleh protein plasma lebih tergantung pada struktur kimia dibandingkan dgn koefisien partisi lemak/air

29

Fungsi Kompleks Obat-Protein Pengangkutan senyawa biologis, cth : pengangkutan O2 oleh hemoglobin,

Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin Detoksifikasi keracunan logam berat, cth : keracunan Hg, Hg dikat secara

kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksiknya dapat dinetralkan Meningkatkan absorbsi obat, cth : dikumarol diabsorbsi dgn baik oleh usus

karena dalam darah obat diabsorbsi secara kuat oleh protein plasma Mempengaruhi sistem distribusi obat, yaitu dgn membatasi interaksi obat

dg reseptor khas, mghmbt metabolisme dan ekskresi obat, sehingga memperpanjang masa krj obat. Cth : suramin, obat antitripanosoma bila diberikan dlm dosis tunggal IV, dpt mencegah serangan penyakit tidur selama bebrapa bulan, karena kompleks suramin-protein plasma cukup kuat dan kompleks mempunyai ukuran molekul yg besar sehingga tdk dpt melewati penyaringan glomerulus. Kompleks terdisosiasi scr lambat

30

Interaksi Obat dengan Jaringan

Obat juga dpt berinteraksi dengan jaringan membentuk depo obat di luar plasma darah.

Contoh :

1.Klorpromazin HCl (tranquilizer), pada keadaan kesetimbangan : perbandingan total obat dalam jaringan otak dan plasma darah = 501: 10, yang berarti klorpromazin lebih terikat pada jaringan otak dibanding protein plasma.

31

32


Contoh :

2.Kuinakrin (Atebrin): (antimalaria), empat jam setelah pemberian secara oral ternyata kadar total obat dalam jaringan hati 2000 x lebih besar dibanding kadar total pada protein plasma.

33


Ikatan kompleks obat-jaringan dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat.

Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi.

34


yang lebih menentukan respons biologis adalah kadar obat bebas dalam darah dan bukan kadar total obat dalam darah. 35

Interaksi Obat dengan Asam Nukleat

Beberapa obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat secara terpulihkan pada asam ribonukleat (ARN), asam deoksiribonukleat (ADN) atau nukleotida inti sel.

Contoh : kuinakrin (antimalaria) akan terikat pada asam nukleat dengan kuat sehingga untuk mencapai secara cepat kadar kemoterapetik harus diberikan dosis awal yang besar.

36

Interaksi Obat dengan Mukopolisakarida

Mukopolisakarida merupakan makromolekul yang mempunyai gugus gugus polar dan sebagian besar bermuatan negatif. Daya hidrasinya sangat kuat, dan makromolekul ini dapat mengikat secara tidak khas obat yang bermuatan positif.

37

Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak

Tubuh mengandung lemak netral cukup besar, ± 20-50% berat badan, yang berfungsi sebagai depo obat-obat yang mudah larut dalam lemak.

Dalam depo lemak, obat terikat pada gliserida netral asam lemak, fosfolipid yang bersifat polar, seperti lesitin dan sefaelin, sterol, seperti kolesterol, dan glikolipid, seperti serebrosida.

Ikatan obat-jaringan lemak bersifat terpulihkan dan tidak begitu kuat. Sifat kelarutan dalam lemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas

biologis obat. Contoh : Tiopental

38

Pengaruh Lain-lain dari Interaksi Tidak Khas

Afinitas terhadap tempat pengikatan dari tiap obat berbeda-beda, sehingga komungkinan terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan bahan normal tubuh dalam memperebutkan tempat pengikatan. Hal ini dapat memberikan pengaruh yang menguntungkan ataupun merugikan.

39


Contoh : Fenilbutazon, oksifenbutazon, sulfinpirazon, etilbishidroksi kumarin

asetat, bishidroksikumarin dan asam salisilat dapat mendesak turunan sulfonamida dari ikatannya dengan albumin plasma. Sulfonamida yang terbebaskan mendifusi ke jaringan dan menimbulkan efek antibakteri.

Asam salisilat dosis tinggi dapat mendesak tiroksin dari ikatannya dengan protein plasma. Tiroksin yang terbebaskan berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis. Pada dosis normal, semua asam salisilat berinteraksi dengan sisi pengikatan tubuh sehingga tidak monimbulkan efek seperti tiroksin.

40


Kadang-kadang beberapa obat tertentu berikatan secara takterpulihkan (irreversible) dengan mineral yang ada dalam struktur tubuh dan hal ini ternyata dapat merugikan.

Contoh :Tetrasiklin dapat menyebabkan warna gigi menjadi kuning yang tetap bila diberikan pada anak usia di bawah 8 tahun karena membentuk kompleks yang tak terpulihkan dengan ion Ca struktur gigi.Vitamin D, hormon paratiroid dan senyawa pengikat mineral, dalam dosis besar dan waktu pemberian yang cukup lama menyebabkan kerapuhan tulang karena senyawa-senyawa di atas mengikat ion Ca tulang secara tak terpulihkan.

41

B. Interaksi Khas

Interaksi khas: menyebabkan perubahan struktur makromolekul reseptor sehingga timbul rangsangan perubahan fungsi fisiologis normal, yang diamati sebagai respons biologis.

I nteraksi khas : interaksi obat dengan enzim biotransformasi dan interaksi obat dengan reseptor.

42

1. Interaksi Obat dengan Enzim Biotransformasi

Interaksi obat-enzim biotransformasi, ditinjau dari tipe interaksi, bersifat relatif tidak khas tetapi bila ditinjau dari akibat interaksi ternyata bersifat khas

Contoh : Fisostigmin, suatu penghambat enzim asetilkolinesterase, dapat

menghambat pemecahan asetilkolin pada reseptor khas sehingga terjadi pengumpulan asetilkolin dalam tubuh dan menimbulkan respons kolinergik.

Alopurinol, dapat menghambat kerja enzim xantin oksidase, suatu enzim yang mengoksidasi turunan xantin menjadi asam urat. Hambatan tersebut menyebabkan produksi asam urat menurun sehingga alopurinol dapat digunakan untuk pengobatan penyakit pirai.

43

2. lnteraksi Obat dengan Reseptor Makromolekul protein tubuh berfungsi :a. Menyusun alat regenerasi sel, contoh : asam nukleat.b. Untuk pengangkutan senyawa biologis, contoh : hemoglobin untuk

pengangkutan 02.

c. Untuk kontraksi otot, contoh : aktin dan miosin.d. Sebagai katalisator dan mengontrol proses mekanisme tubuh, contoh :

enzim.e. Sebagai reseptor obat. Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung

gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, yang dapat berinteraksi secara terpulihkan dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas,menghasilkan respons biologis tertentu.

44

2. lnteraksi Obat dengan Reseptor

Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap yaitu : Kombinasi molekul obat dengan reseptor khas. Interaksi ini

memerlukan afinitas. Kombinasi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi

makromolekul protein sehingga timbul respons biologis. Kombinasi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (aktivitas intrinsik)

yaitu kemampuan obat untuk mengubah bentuk konformasi makromolekul protein sehingga dapat menimbulkan respons biologis.

45

Reseptor mempunyai dua bagian yang khas yaitu :Bagian yang bertanggung jawab terjadinya afinitas sehingga terbentuk kompleks obat-reseptor.Bagian yang bertanggung jawab terjadinya efikasi sehingga timbul respons biologis.

2. lnteraksi Obat dengan Reseptor

46

47

References

Siswandono & Soekarjo, B., 2008, Kimia Medisinal, Ed.2 cet. 2, Airlangga University Press, Surabaya

Shargel, L., Wu-Pong, S. and Yu, A.B.C, 2007, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth Edition. Mc Graw Hill Companies.

48

01. Proses Lintas Materi

Documents