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學 術 189 文/李金德 高雄醫學大學附設醫院 肝膽胰外科及移植中心 膽管癌(cholangiocarcinoma, CCA) 乃由膽管細胞 形成之惡性腫瘤,為肝臟的第二大癌症,其發生大約 為肝臟惡性腫瘤的10-15%,組織學上95%為腺癌。近 年來,膽管癌的發生率有增加的趨勢。它的預後非常 不好,存活的中位數(median survival)低於24個月,且 對化療的效果不佳。 從解剖學的觀點來看,膽管癌可分為肝內膽管癌 intrahepatic cholangiocarcinoma (IH-CCA) 及肝外膽管 extrahepatic cholangiocarcinoma (EH-CCA),後者又 可分為近端( 肝門部位) 或遠端肝外膽管癌,肝門部膽 管癌又稱為Klatskin腫瘤,大約為膽管癌50-60%膽管癌有三種生長的形態:(1) 膽管周圍浸潤型; (2)膽管內壁腫瘤;(3)腫狀腫瘤。肝內膽管癌(IH-CCA) 的形態即為膽管內腫塊型。 唯一有治療效果的方法為外科切除或肝臟移植手 術,但是很可惜的是該疾病被發現時大多已經為晚期 癌,僅有30%左右可使用外科手術治療。 Klatskin tumor 可分為4個形態即Bismuth Type I侵犯部位為總膽管;Type Ⅱ:侵犯左右肝管分枝部; Type IIIa:侵犯至右肝管:Type IIIb:侵犯至左肝管; TypeⅣ:侵犯至左及右側肝管。 膽管癌為肝臟第二多的惡性腫瘤,大多數的病 發生於60-70 歲的病人,而且以男性稍為居多。於屍 體解剖病例它的發生率大約為0.01-0.5%,人口學基 礎的研究為每十萬人有0.95 IH-CCA;每十萬人有 0.82 EH-CCA;為所有腸胃系統癌的3%,為肝膽系 統癌的10-20%,依據文獻的報導IH-CCA有增加的趨 勢,而且死亡率也在增加,佔全球每年癌症死亡的1.3- 2.6% (1) 膽管癌是肝臟原發癌症的一種,它雖不及肝細胞 癌常見,但它的可手術率明顯低於肝細胞癌,很多病 人被診斷時已不能手術切除,僅能給予支持性治療( : 支架放置、化學治療、放射線治療等) ,因此臨床 治療效果不佳,預後極其不良。由於膽管癌發生部位 的不同( 例如:肝內、肝外或膽管上中下端) ,也必須 使用不同的手術方法。甚至於臨床表現也不同,可能 出現阻塞性黃疸而必需於術前接受不同的膽汁引流處 置;因此我們將敘述它的臨床表現及探討它接受各種 不同處置可能得到的臨床成效。 膽管癌之臨床診斷與疾病特性 1.臨床診斷 肝外膽管癌(EH-CCA)的典型病徵為膽汁滯留包括 黃疸、茶褐色尿液、灰白便、皮膚癢、腹痛、身體不 適與體重下降。黃疸為最常見的症狀,血液檢驗資料 顯示膽紅素,鹼性磷酸上升。持續的黃疸會使凝血 原時間(prothrombin time) 延長及脂溶性維他命K減少。隨著疾病的延續,白蛋白(albumin)也會下降。 醣蛋白的腫瘤指標CA19-985%的病人會上昇, CEA30%的病人會上昇,而CA125會有40-50%的病 人會上昇。 肝內膽管癌( IH-CCA)大多數呈現非特異的症狀, 如腹痛、體重下降、身體不適及食慾不良;偶爾可能 觸摸到腹部腫塊。實驗室檢驗可發現輕度鹼性磷酸上升,血中膽紅素可能正常,CA19-9可能正常,由於 膽管癌的腫瘤低血管特性,常常會誤以為是轉移性腺 瘤,往往需要切片檢驗才能確定診斷。 影像學診斷方面,腹部超音波常常最先被使用, 可以顯現出腫瘤的位置與大小。超音波的診斷於病人 有黃疸時是良好的診斷工具,90%以上的病例可以提 供足夠的診斷。電腦斷層檢查可以提供94%的正確診 斷率,進而僅能提供64%的可切除率預測。 電腦斷層(CT) 檢查可以證實膽管擴張,評估肝實 質及淋巴結被侵犯的程度。CT-血管攝影術也可提供血 管被侵犯的程度,提供更多外科處置的資料。 磁振影像掃描檢查(MRI)或磁振影像掃描膽胰管檢 (MRCP) 可提供更精確的診斷,可以顯現出腫瘤的大 小,血管侵犯的程度,也可以更精確顯現膽管癌與膽 管的相關位置。同時MRI MRCP 可以評估更完整的 膽管癌情況。於膽管阻塞時MRCP 可以提供更完整膽 管系統受影響及癌症侵犯的程度,MRCP95% (2) 的正 確診斷率。內視鏡超音波掃描,最近也被用來診斷膽 管癌並做分期的依據。 逆行性膽管胰管攝影(ERCP) 也是診斷膽管癌的重 要工具之一,ERCP除了做診斷之外,亦可進行膽管支 架的置放。ERCP可以很清楚地把膽管系統解剖型態顯 現出來,也可顯現膽管狹窄及病灶的處所。使ERCPbrush cytology(刷刮細胞診斷)可有9-24%的診斷率。 膽管癌之臨床診斷與治療 16 2013, Vol.56, No.4
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膽管癌之臨床診斷與治療 - tma.t · PDF file學 術 189 190 文/李金德 高雄醫學大學附設醫院 肝膽胰外科及移植中心 前 言 膽管癌(cholangiocarcinoma,

Feb 06, 2018

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學 術

189 190

文/李金德 高雄醫學大學附設醫院 肝膽胰外科及移植中心

前 言

膽管癌(cholangiocarcinoma, CCA)乃由膽管細胞

形成之惡性腫瘤,為肝臟的第二大癌症,其發生大約

為肝臟惡性腫瘤的10-15%,組織學上95%為腺癌。近

年來,膽管癌的發生率有增加的趨勢。它的預後非常

不好,存活的中位數(median survival)低於24個月,且

對化療的效果不佳。

從解剖學的觀點來看,膽管癌可分為肝內膽管癌

intrahepatic cholangiocarcinoma (IH-CCA)及肝外膽管

癌extrahepatic cholangiocarcinoma (EH-CCA),後者又

可分為近端(肝門部位)或遠端肝外膽管癌,肝門部膽

管癌又稱為Klatskin腫瘤,大約為膽管癌50-60%。

膽管癌有三種生長的形態:(1)膽管周圍浸潤型;

(2)膽管內壁腫瘤;(3)腫狀腫瘤。肝內膽管癌(IH-CCA)的形態即為膽管內腫塊型。

唯一有治療效果的方法為外科切除或肝臟移植手

術,但是很可惜的是該疾病被發現時大多已經為晚期

癌,僅有30%左右可使用外科手術治療。

Klatskin tumor 可分為4個形態即Bismuth Type I:侵犯部位為總膽管;TypeⅡ:侵犯左右肝管分枝部;

Type IIIa:侵犯至右肝管:Type IIIb:侵犯至左肝管;

TypeⅣ:侵犯至左及右側肝管。

膽管癌為肝臟第二多的惡性腫瘤,大多數的病

發生於60-70歲的病人,而且以男性稍為居多。於屍

體解剖病例它的發生率大約為0.01-0.5%,人口學基

礎的研究為每十萬人有0.95人 IH-CCA;每十萬人有

0.82人EH-CCA;為所有腸胃系統癌的3%,為肝膽系

統癌的10-20%,依據文獻的報導IH-CCA有增加的趨

勢,而且死亡率也在增加,佔全球每年癌症死亡的1.3-2.6%(1)。

膽管癌是肝臟原發癌症的一種,它雖不及肝細胞

癌常見,但它的可手術率明顯低於肝細胞癌,很多病

人被診斷時已不能手術切除,僅能給予支持性治療(例如:支架放置、化學治療、放射線治療等),因此臨床

治療效果不佳,預後極其不良。由於膽管癌發生部位

的不同(例如:肝內、肝外或膽管上中下端),也必須

使用不同的手術方法。甚至於臨床表現也不同,可能

出現阻塞性黃疸而必需於術前接受不同的膽汁引流處

置;因此我們將敘述它的臨床表現及探討它接受各種

不同處置可能得到的臨床成效。

膽管癌之臨床診斷與疾病特性

1.臨床診斷

肝外膽管癌(EH-CCA)的典型病徵為膽汁滯留包括

黃疸、茶褐色尿液、灰白便、皮膚癢、腹痛、身體不

適與體重下降。黃疸為最常見的症狀,血液檢驗資料

顯示膽紅素,鹼性磷酸酶上升。持續的黃疸會使凝血

酶原時間(prothrombin time) 延長及脂溶性維他命K的

減少。隨著疾病的延續,白蛋白(albumin)也會下降。

醣蛋白的腫瘤指標CA19-9有85%的病人會上昇,

CEA有30%的病人會上昇,而CA125會有40-50%的病

人會上昇。

肝內膽管癌( IH-CCA)大多數呈現非特異的症狀,

如腹痛、體重下降、身體不適及食慾不良;偶爾可能

觸摸到腹部腫塊。實驗室檢驗可發現輕度鹼性磷酸酶

上升,血中膽紅素可能正常,CA19-9可能正常,由於

膽管癌的腫瘤低血管特性,常常會誤以為是轉移性腺

瘤,往往需要切片檢驗才能確定診斷。

影像學診斷方面,腹部超音波常常最先被使用,

可以顯現出腫瘤的位置與大小。超音波的診斷於病人

有黃疸時是良好的診斷工具,90%以上的病例可以提

供足夠的診斷。電腦斷層檢查可以提供94%的正確診

斷率,進而僅能提供64%的可切除率預測。

電腦斷層(CT)檢查可以證實膽管擴張,評估肝實

質及淋巴結被侵犯的程度。CT-血管攝影術也可提供血

管被侵犯的程度,提供更多外科處置的資料。

磁振影像掃描檢查(MRI)或磁振影像掃描膽胰管檢

查(MRCP)可提供更精確的診斷,可以顯現出腫瘤的大

小,血管侵犯的程度,也可以更精確顯現膽管癌與膽

管的相關位置。同時MRI或MRCP可以評估更完整的

膽管癌情況。於膽管阻塞時MRCP可以提供更完整膽

管系統受影響及癌症侵犯的程度,MRCP有95%(2)的正

確診斷率。內視鏡超音波掃描,最近也被用來診斷膽

管癌並做分期的依據。

逆行性膽管胰管攝影(ERCP)也是診斷膽管癌的重

要工具之一,ERCP除了做診斷之外,亦可進行膽管支

架的置放。ERCP可以很清楚地把膽管系統解剖型態顯

現出來,也可顯現膽管狹窄及病灶的處所。使ERCP進行brush cytology(刷刮細胞診斷)可有9-24%的診斷率。

膽管癌之臨床診斷與治療

16 2013, Vol.56, No.4

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學 術

經皮穿肝膽道攝影及引流術(PTC, PTCD)也是傳

統的攝影工具之一,可以明顯地指出病灶所在,病人

有嚴重黃疸時,也可進行體外膽汁引流來降低黃疸,

而且於必要時也可經由PTCD所確認的管徑進行膽管支

架置放。

2.膽管癌之血清及膽汁的腫瘤標的

膽管癌經常是默默地生長,因此當出現症狀時大

都已到達晚期的階段,因此藉著腫瘤標的(biomarker)來協助膽管癌的診斷,就變得相當的重要了。

癌胚胎抗原(carcinoembryonic antigen, CEA),可協

助膽管癌的診斷,30-50%的膽管癌病例CEA會上昇。

碳水抗原19-9(carbohydrate antigen19-9, CA19-9)是廣泛使用於膽管癌的腫瘤標的,但是胰臟癌、胃癌

或原發性膽汁性肝硬化也會上昇,CA19-9對於有原發

性膽管硬化(PSC)的膽管癌其敏感度為79%,特異性為

98%。有學者報導說當CA19-9的值大於180 U/mL時,

可以大大提高特異性。但對於沒有PSC的膽管癌,當

CA19-9的值大於100 U/mL時的敏感度為53%;而陰性

的預測率為76-92%。

CA19-9於阻塞性黃疸時,即使沒有膽管癌的存

在,亦可能上昇,細菌性膽管炎及婦產腫瘤也可能上

升。因此在臨床判讀上須小心。Sigueira 等(3)的研究認

為CA19-9高於180 U/mL及CEA高於5.2 ng/mL時敏感

度為100%特異性為78.4%。

血清中的IL-6 以25.8 pg/mL當作臨界點時,有

73%的敏感度與92%特異性,但須小心IL-6於肝癌、轉

移癌或良性膽管疾病也會上升。

粘液基因MUC1及MUC5AC都有助益於膽管癌

對肝癌的鑑別診斷,因為MUC1及MUC5AC在肝癌中

不會上昇,Bamrungphon等認為MUC5AC的敏感度為

71.0%,而特異性為90%。

對於有PSC的膽管癌病例,合併使用CA19-9與影

像診斷如CT、MRI、 MRCP或 ERCP可以提供最佳的

敏感度(幾近100%),但是特異性低(約為40%);而沒有

PSC的膽管癌病例,合併使用CA19-9及腹部超音波即

可達到62%的特異性及91%的敏感度(4)。

膽管癌之治療與其效果

1.膽管癌之手術治療 (1)外科手術前評估

外科手術是唯一有根治效果的治療方式,無法手

術切除的病人,其存活的中位數為6-12個月。術前對

病人的評估必須包含:(1)病人適合進行大手術嗎?(2)是否合併遠處轉移?(3)可以切除完全的可能性?如果

沒有完全達到這些條件,就不適合進行外科治療而必

須改為保守性的治療方式,儘管診斷與治療方式的改

進,被確診時仍有16-25% 的病人屬於晚期而無法進

行手術切除,因此是否能順利進行手術切除,必須評

估。(1)膽管癌在膽道系統擴散的情況。(2)肝臟實質被

波及的程度。(3)血管構造被侵犯的狀況。(4)肝葉是否

萎縮。(5)是否有遠處轉移。

對於膽管癌依A J C C的分期,通常 s t a g eⅢ及

stageⅥ被認為是無法切除的。Su CH 等(5)報告說肝門

部膽管癌,術前的血中白蛋白如果低於3 g/L時,對於

手術後會產生較多的術後死亡率;而且血中膽紅素如

大於10 mg/dL時也會降低生存率。因此術前評估對於

病人是否有合併症、生活狀態(performace status)、營

養狀態、年齡等,都必須仔細評估,並且於術前做好

準備。

(2)膽管癌的擴散模式

了解膽管癌解剖學擴散及浸潤的模式,對手

術計畫是相當重要的,膽管癌擴散的模式有軸向

(longitudinal extension)及縱向(vertical invasion )兩種

模式。軸向擴散指沿著膽管系統擴散;縱向指直接侵

犯周圍的胰臟、十二指腸、肝十二指腸韌帶及動眽及

門靜眽,及直接侵犯肝實質臟器;遠端轉移及淋巴轉

移都被認為是縱向侵犯。

軸向擴散:軸向擴散依腫瘤生長的型態有些是沿

表面擴散,有些則在粘膜下擴散。表面擴散的有乳突

狀(papillary)及結節狀(塊狀型)腫瘤,而粘膜下擴散的

有硬塊型(浸潤型)腫瘤為主。這種擴散方式常常可見

到顯微鏡檢查的範圍往往多於肉眼或影像檢查所見。

因此黏膜下擴散鏡檢比肉眼所見多出6-10 mm而表面

粘膜擴散則多出10-20 mm,因此外科切除時,外科切

緣對於浸潤型膽管癌要大於1公分,而塊狀型的膽管癌

外科切緣必須大於2公分才能達到完全切除的目的(6)。

縱向浸潤:縱向浸潤的評估相當重要,因它往往

決定病人的預後,決定可否切除及可治療程度;顯然

的遠端轉移或主動脈旁淋巴節轉移則被認為是根治性

手術的禁忌。

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學 術

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膽管癌如果沒超出肝外膽管的纖維肌肉層

(fibromuscular layer)有良好的術後成效,5年生存率達

80-100%;但如超出纖維肌肉層則預後不良。膽管周

圍神經侵犯(perieneural invasion)常見於膽管癌侵犯,

有75%的病人存在有perineural invasion;為很明顯著

預後不良的因子(7)。

肝門部膽管癌很早期就侵犯肝實質及肝十二指

腸韌帶,而遠端膽管癌極易侵犯週遭的胰臟及十二指

腸。80%的肝門部癌會侵犯肝實質因此外科手術必須

詳細規劃。肝門部癌不僅軸向擴散至左右肝管,而且

沿著薄壁膽管上下擴張。大葉肝臟切除合併尾狀葉切

除可以大大改善長期的手術成果。

(3)膽管癌之外科手術方式

完全的膽管癌切除,即達到顯微鏡下檢視的完全

切除(RO),可以大幅改善手術後的成效;比R1切除,

即顯微鏡於切緣殘留癌細胞,或R2切除,即肉眼可見

到癌症未被完全切除的手術成效要好。為了達到R0切除,許多專家都會進行以下幾項根治性手術。

a. 胰頭十二指腸切除手術(pancreaticoduodenectomy, PD):對於位於遠端膽管的膽管癌進行胰頭十二指

腸切除手術是最佳的手術方式,它可以達到完全切

除膽管癌的目的。部份膽管切除(含膽管癌部分)則建議不採用,因為只有10%左右達到R0的程度,

但有些外科醫師會於術中以冷凍片技術檢查是否達

到R0切除,該手術方式,可以使3年的全部存活率

(overall survival rate, OS)由33%提昇到63%,及5年的OS由16%提升至52%。日本膽道癌症協會分析779位膽道癌病人接受PD手術的3年及5年OS分別為58%及44%(8)。

b . 擴大肝葉切除來治療肝門部的膽管癌 ( h i l a r cholangiocarcimoma):基於膽管癌擴散侵犯的模

式,達到根本切除則必須進行此術式。擴大右肝

葉切除術包含切除肝右葉,肝第4區的下緣及肝門

板(hilar plate)及整個尾狀葉;擴大左肝葉切除術則

包含肝左葉,肝間板及大部份的尾狀葉;兩者都必

須合併全部肝外膽管的切除及肝門部的的淋巴節清

除。有些學者對於癌症已擴散至胰內膽管主張必須

合併胰頭十二指腸切除術。

為了達到根治的效果,侵犯至肝門部的膽管癌有

時也必須進行右側或左側的肝三大區切除切除手術,

這種左側三區切除手術可有75%達到RO程度,右側三

區切除手術可有88% (9)達到RO手術的目的。大多數學

者報告如此根治性手術可以大大改善手術存活率。

對於位於膽管中段的膽管癌或Bismuth型I或型II的病例,可進行完全膽管切除而不損及肝臟的手術,且

於術中進行冷凍切片鏡檢,確定RO切除。

膽管癌合併淋巴結轉移被視為最重要的預後因

子,會影響病人的術後生存,淋巴結轉移如出現於

肝十二指腸韌帶的區域,則被視為嚴重不良的預後因

子,術後5年的存活率僅為0-12% (10),因此超出肝十二

指腸韌帶(hepatoduodenal ligament)的淋巴結清除術不

被推薦。

合併門靜脈切除手術目前為此尚有爭論,因為

文獻報導長期手術的成效顯示合併門靜脈切除的病人

其長期存活率並未優於未合併切除者。術後病人的長

期存活率,依文獻報導3-5年各為37%至63%及20%至

42%(11)。

以肝臟移植治療肝門部膽管癌(live transplantation for hilar cholangiocarcinoma)。

對於無法切除的局部性侵犯膽管癌,無遠處轉移

時,肝臟移植可以達到癌症完全切除的目標。

需要全肝切除以達到完全癌症切除或無法忍受肝

葉切除的病人,肝臟移植將是一項挑戰性的選擇,但

是初步的成效仍令人失望。早期再發率高達50%。而

且5年存活率為10%到20%,但對於經過高度篩選的病

例5年存活率有學者報告可達30%到45%(12)。

依Mayo protocol (13)的選擇標準為:(1)局部侵犯

型膽管癌,膽管腔內切片確診,CA19-9 > 100。(2)原發性膽管炎合併可切除之膽管癌。(3)沒有醫學上的

禁忌。適合的病人於術前宜接受輔助性化學放射治療

(chemoradiation)包括體外照射4500 cGY及合併使用

fluorouracil及腔內iridium-192 brachytherapy 2000-3000 cGY,接受服用capecitabine一直到移植手術。

手術切除的長期成效,亞太地區依據Lee等 (14)的

報告302名肝門部膽管癌接受肝葉切除手術以治療其

肝門膽管癌,其中214名(70.9%)達到R0切除及88名(29.1%)為R1切除。R0切除其1、3、5年的生存率為

84.6%、50.7%及47.3%而R1切除其1、3、5年生存率為

69.9%、33.3%及7.5%。廣泛的大片肝葉切除其5年生

存率為36.4%,優於保守性的肝葉切除,其5年生存率

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學 術

為10.4%。

2.治標性化學治療(palliative chemotherapy) 膽管癌之化學治療的成效相當不佳。5-FU是最

先使用於抗膽管癌的藥物,單獨使用時僅有10%的效

果;之後合併使用leucovorin、interferon-α,cisplatin及oxaliplatin後可得有的效果由25%增至50%,而中

位數存活期(median survival)由6個月到12個月。合

併使用capecitabine及cisplatin可減輕毒性,並有41%的效果,中位數存活期為12個月。最近gemcitabine單一使用有效達30%;合併gemcitabine、cisplatin、capecitabine及oxaliplatin有效率達36%,中位數存

活期為10到15個月 (15),綜合已發表的論文,總結為

gemcitabine合併cisplatin或oxaliplatin可以得到最佳的

治療效果。

膽管癌的化學治療,可分為5種方式: (1)5FU-base。(2)S-1 (口服fluoropyrimidine)。(3)gemcitabine (GEM)。(4)5FU、doxorubin及mitomycin(CFAM)。(5)cisplatin (CDDP)-base處方。5-FU- base的處方包

含uracil-tegafur、單獨5-FU及5-FU加上 leucovorin CDDP-base有4種:合併CDDP、epirubicin及5FU;

5FU合併CDDP;CDDP加etoposide或單獨CDDP。Yonemoto N 等使用抗癌化療得到結果顯示,接受

GEM的病人其Cox regression model 之HR為0.53 ( 95% CI 0.34-0.82 )而CDDP為0.49 (95% CI 0.36-0.99 )。GEM為有效率的治療方式即減少50%的死亡率;其反

應率(response rate)為8至36%而且治療的毒性較低,很

少有4級的血液學毒性。

Cassier 等的研究也指出使用gemcitabine-platinum合併治療可得到最佳的反應率。 Fluoro uracil-基礎的

處方其反應率最低,而且overall生存期也較低。

Sasaki 等 (16)使用gemcitabine合併S1的抗癌藥物

治療晚期膽管癌,他們評估預後因子,發現腫瘤的大

小(baseline sum longest diameter, BSL) 危險比(hazard ratio, HR)為1.09,95% CI 1.01-1.18,及高齡者age ≥70 (HR:3.01,95% CI:1.25‐7.31,p = 0.04)為影響化療

的兩大因素。 G r u e n b e r g e r等 ( 1 7 )最近發表使用 c e t u x i m a b ,

gemcitabine及oxaliplatin (GEMOX)來治療晚期膽管癌

的效果。cetuximab為標靶治療藥物,拮抗上皮生長

因子接受器(epithelial growth factor receptor, EGFR)

的藥物,亦使用於大腸癌、肺癌等癌症。其結果顯

示有10%是完全反應(complete response),53%部分

反應(partial response)。因此被認為使用cetuximab及GEMOX為治療末期膽管癌的曙光。

3.治標性放射治療(palliative radiotherapy) 對於局部擴散之膽管癌或已接受保守性改道手術

之膽管癌,尚未有遠端轉移時,放射線照射治療是有

助益的。放射線治療可減輕病人的疼痛,保持膽道通

暢進而延長生命。

最常使用兩種方法是:(1)由體外照射(external beam radiation) 30Gy到50Gy;(2)管腔內照射(brachy therapy),由10 Gy到20Gy,或(3)兩者合併使用。管腔

內照射是使用irridium-192的導管經內視鏡或經皮穿肝

的管道進行照射;顯然地brachy therapy可傳送更多的

照射能量至腫瘤本身,並減少對周遭器官的損害。放

射線照射治療病人的中位生存期為9到14個月。然而放

射線治療療卻也使病人增加膽管炎、胃腸炎及增加住

院日期。目前肝內膽管癌有人使用yttrium-90治療,可

得27%的部份療效,68%的病人病況穩定。

Ghafoori 等報導大部分晚期膽管癌接受體外照射

(EBRT)可得到局部緩解,因此對腫瘤所引起的症狀,

放射治療仍然有助益。接受放射線治療的病例,其一

年生存率為59%,局部效果為90%,第二年生存率為

22%,局部效果為71%。

Shinohara等報導放射治療雖然無法痊癒,但可延

長存活期,對於肝內膽管癌的病人,手術後加上放射

線治療的病人,其中位數生存期為11個月,僅接受手

術的病人為6個月,而只有放療為7個月,沒有治療的

病人為3個月;其中以手術加放射線治療的病人整體存

活期具統計學上有意義的延長。而且於多變異分析,

其HR分別為0.40;0.49及0.68,顯示放療確有其助

益。

Chen 等(18)認為體外放射治療(EBRT)顯然可以改善

預後及緩解黃疸的症狀。經過EBRT治療之後,8.6%的病人有完全反應( complete response,CR),28.5%病

人部份反應(partial response, PR);淋巴節轉移的病人

其CR為20%,PR為40%;而黃疸CR為36.8%,PR為

31.6% (p =0.003),中位數整體存活期EBRT病人為9.5月;非EBRT的為5.1 月,一年及二年的存活率,EBRT病人各為38.5%及9.6%,而非EBRT為16.4%及4.9%。

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Beltran MB 等,以用系統回顧及整合分析討論肝

外膽管癌於手術接受後EBRT的效果,他們所得的結論

認為肝外膽管癌於術後接受EBRT可有義意地降低死亡

率,其HR為0.62 (95% CI;0.48-0.78, p<0.001)。4.膽汁引流(biliary drainage)

膽道阻塞是膽管癌引起併發症及死亡率的主要原

因,膽汁疏通最主要的目標是緩解黃疸、減輕疼痛、

皮膚癢、預防膽管炎及防止膽汁性肝衰竭。目前為

止,膽汁引流的方法有三種:(1)內視鏡法。(2)經皮穿

肝法。(3)外科手術。最理想的方法應該是有效的,長

期有用的及對併發症及死亡率的危險性最低的。

經皮支架(percutaneous stent)引流,可以使用外引

流及內引流兩種方式,外引流導至膽汁外流體外而無

法參與腸肝循環,而且導致病人不舒適及降低生活品

質,通常只有很晚期的癌症病人才會接受膽汁外引流

術。最近一項中心的研究,顯示使用自動擴張的金屬

支架來引流膽汁可得到較好的成效及減低膽管炎得發

生。

內視鏡支架(endoscopic stent),可使用塑膠或金

屬支架,塑膠支架每2-3個月必須置換一次,而金屬支

架把保持9個月的通暢。一項隨機前瞻性的研究顯示金

屬支架更有成本效益,可減少治療及住院次數,並預

期增加5個月的生存期。通常肝外膽管癌有較長的通暢

期,在沒有感染的情況下,引流25%的肝實質即已達

到保守治療的目標,而且研究也顯示有效的引流單側

即可,30%肝門癌的引流常常因為阻塞而需要置換支

架。

對於膽管癌引起之膽管阻塞,常常需要膽汁引流

術來緩解其阻塞,可以作用術前的減黃步驟,亦可做

為無法手術病人之支持性療法。膽汁引流除了腸道膽

管分流手術之外最常見使用的方法為:(1)經皮膽汁引

流(PTBD)及(2)內視鏡膽汁引流(ERBD)兩者。

Paik等 (19)對於Klatskin tumor type Ⅲ或Ⅳ的膽管癌

病人進行比較研究使用PTBD與ERBD的效果,他們發

現:(1)PTBD的成功率顯著較高(92.7% 比77.3%,p = 0.049)。(2)與PTBD或ERBD步驟進行併發症的發生率

兩者相仿。(3)只要成功置放支架,不論PTBD與ERBD其median OS或支架暢通率皆相似。

Kosef 等報導使用PTBD的病人其median OS可達6個月而且支架保持暢通可增加化學治療的效果

(p=0.021)。Rerknimitr 等報導使用ERBD作為Klatskin tumor

的支持性治療,他們發現比較早期癌症病人(Bismuth typeⅠorⅡ)發生膽管炎的比率較少(4-10%比57%)。黃疸減輕率,早期病人可達96-100%,而晚期病人

(Bismuth type ⅢorⅣ)僅得73.1%,因此他們認為早期

的病人ERBD可以得到較好的效果。

Kloek 等研究比較ERBD與PTBD的效果,他們

認為:(1)ERBD與PTBD的技術成功率相仿(2)支架脫

落率兩者相似但(3)ERBD有更多的感染併發症(ERBD 48% 比PTBD 9%,p<0.05),而且操作次數也較PTBD多。

Tsai HM等 (20) 研究影響PTBD效果的因子他們發

現會影響2年內PTBD效果的因素有:(1)可以見到很

多膽管分支時,膽汁引流量會更多,其OR=8.471 , p=0.022,(2)凝血酶原時間延長時,膽紅素下降的速度

會變慢,其OR=0.437, p=0.005,(3)病人的median OS與膽汁引流量或黃疸減退速度沒有顯著差異。

治療成效

依據我們所用健保資料庫(1996-2009),分析8458人治療的成果顯示,外科手術治療的成效最佳,其存

活中位數(median OS)為16.72個月,以放射治療的效

果最差,其median OS為2.53個月,改道手術的median OS為6.7個月,支架放置為3.38個月,化療治療為5.06個月。

結 語

到目前為止,膽管癌手術可切除率,僅達30%,

所以預後不良;外科手術為最具成效的治療,如不能

切除,文獻上顯示選擇支持性治療如膽管支架置放、

化療或放療,對病人仍有助益。

參考文獻

1. S h a i b Y , E l - S e r a g H B : T h e e p i d e m i o l o g y o f

cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis 2004;24:115-125.

2. Schwartz LH, Coakley FV, Sun Y ,et al.: Neoplastic

20 2013, Vol.56, No.4

Page 6: 膽管癌之臨床診斷與治療 - tma.t · PDF file學 術 189 190 文/李金德 高雄醫學大學附設醫院 肝膽胰外科及移植中心 前 言 膽管癌(cholangiocarcinoma,

學 術

pancreaticobiliary duct obstruction:evaluation with

breath hold MR cholangiopancreatography. AJR Am J

Roentgenol 1998;170:1491-1495.

3. Siqueira E, Schoen RE, Silverman W , et al.: Detecting

cholangiocarcinoma in patients with primery sclerosing

cholangitis. Gastrointest Endos 2002;56:40-47.

4. Bjornsson E, Kilander A , Olsson R : CA199 and CEA are

unreliable markers for cholangiocarcinoma in patients

with primary sclerosing cholangitis. Liver 1999;19:501-

508.

5. Su CH, Tsay SH, Wu CC, et al.: Factors influencing

postoperative morbidity, mortality, and survival after

resection for hi lar cholangiocarcinoma. Ann Surg

1996;23:384-394.

6. Ebta T, Watanabe H, Ajioka Y, et al. : Pathological

apprasial of lines of resection for bile duct carcinoma. Br

J Surg 2002;89:1260-1267.

7. Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, et al. : Clinicopathologic

studies on perineural invasion of bile duct carcinoma.

Ann Surg 1992;215:344-349.

8. Miyakawas S, Ishihara A , Horiguchi A , et al.: Biliary

tract cancer treatment:5584 results from biliary tract

cancer statistic Registry from 1998 to 2004 in Japan. J

Hepotobiliary Pancreat Surg 2009;16:1-7.

9. Nagino M, Kamiya J, Arai T , et al.: Anatomic right heptic

trisectionectomy with caudate lobectomy for hilar

cholangiocarcinoma. Ann Surg 2006;243:28-32.

10. Kitagawa Y, Nagino, Kamiya J , et al. : Lymph node

metastasis from hilar cholangiocarcinoma: audit of 110

patients who underwent regional and paraortic node

dissection. Ann Surg 2001;233:385-392.

11. Neuhau SP, Jonas S, Bechstein WO , et al. : Extended

resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg

1991;230:808-818.

12. Becker NS, Rodriguez JA, Barshes NR , et al. : Outcomes

analysis for 280 patients with cholangiocarcinoma

treated with liver transplantation over an 18-year period.

J Gastrointest Surg 2008;12:117-122.

13. Rosen CB, Heimbach Jk, Gores GJ : Liver transplantation

for cholangiocarcinoma. Transpl Int 2010;23:692-697.

14. Lee SG, Song GW, Hwang S , et al. : Surgical trantment

of hilar cholangiocarcinoma in the new era: the Asan

experience. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2010;17:476-

489.

15. Lee GW, Kang JH, Kim HG , et al.: Combination

chemotherapy with gemcitabine and cisplatin as first

line treatment for immunohistochemically proved

cholangiocarcinoma. Ann J Clin Oncol 2006;29:127-

131.

16. Saski T, Isayama H, Nakai Y, et al. : Prognostic

factors in patients with advanced biliary tract cancer

receiving chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol

2011;67:847-853.

17. Gruenberger B, Schneller J, Heubrandtner U, et al. :

Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients

with unresectable advanced or metastatic biliary tract

cancer a phase 2 study. Lancet Oncol 2010;11:1142-

1148.

18. Chen YX, Zeng ZC, Tang ZY , et al.: Determining the

role of external beam radiotherapy in unresectable

intrahepatic cholangiocarcinoma: a retrospective

analysis of 84 patients. BMC Cancer 2010;10:492-501.

19. Paik WH, Park YS, Hwang JH , et al. : Palliative treatment

with self-expandable metallic stents in patients with

advanced type Ⅲ or Ⅳ hilar cholangiocarcinoma:

a percutaneous versus endoscopic approach.

Gastrointest Endosc 2009;69:55-62.

20. Tsai HM. Chuang CH, Lin XZ , et al.: Factors relating

to the stort term effectiveness of percutaneous biliary

drainage for hi lar cholangiocarcinoma. World J

Gastroenterol 2009;15:5206-5218.

193 194

212013, Vol.56, No.4