70 НЕВРОЛОГІЯ ОГЛЯД № 6 (427) • Березень 2018 р. Все эти препараты имеют сходную с пи- рацетамом химическую структуру, основ- ным компонентом которой является пир- ролидоновое кольцо, в связи с чем данная группа получила название «рацетамы». Несмотря на cтруктурное сходство, кли- нические эффекты при использовании рацетамов достаточно многообразны, что позволяет разделить указанные ЛС на 3 подгруппы. 1. Препараты, преимущественно ис- пользуемые для лечения когнитивных на- рушений: пирацетам, прамирацетам, фе- нилпирацетам, оксирацетам и анирацетам (последние два в клинической практике больше не используются). Следует отме- тить, что эти ЛС также могут применяться при нарушениях равновесия, кортикаль- ной миоклонии и дислексии. 2. Препараты для лечения эпилепсии: леветирацетам, бриварацетам и селетра- цетам. Влияние этих ЛС на когнитивные функции не выяснено. 3. Препараты, клиническая эффектив- ность которых неизвестна: нефирацетам (для которого не удалось доказать эффектив- ность в улучшении когнитивных функций у пациентов, перенесших инсульт) и роли- прам (в настоящее время исследуется в каче- стве антидепрессанта). В эту подгруппу вхо- дит и ряд других ЛС, находящихся на стадии клинических исследований. Механизмы действия пирацетама Следует отметить, что фармакология пирацетамоподобных препаратов гораздо хуже изучена, чем их клиническое при- менение [5]. Эти соединения модулируют процессы возбуждения и/или торможе- ния медиаторов, нейрогормонов и/или постсинаптических сигналов. Данные эффекты пирацетама и пирацетамопо- добных ЛС могут проявляться в виде влияния на когнитивные и мнестические функции [5]. На основании результатов нескольких экспериментальных иссле- дований было высказано предположение о том, что пирацетам играет важную роль в энергетическом метаболизме, в том числе в увеличении оксигенации голов- ного мозга и проницаемости клеточных и митохондриальных мембран для по- средников цикла Кребса [7, 8], а также в увеличении синтеза цитохрома b5 [9]. Сходство химической структуры пираце- тама с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) предполагает, что пирацетам, вероятно, обладает ГАМК-эргическим действием [10]. Другие исследователи предполагают, что пирацетам работает как антиоксидант/нейротоник [11, 12], увеличивает плотность рецепторов аце- тилхолина [13]. Количество таких гипо- тез, каждая из которых достаточно убе- дительно описывает тот или иной аспект механизма действия пирацетама, до- статочно велико, там не менее, для того чтобы сформировать единую концепцию, требуется провести дополнительные ис- следования препарата. Из-за различий между пирацетамом и пирацетамоподобными ЛС маловеро- ятно, что все эти препараты будут дей- ствовать аналогичным образом, влияя на одни и те же молекулы-мишени. Ряд гипотез сосредотачивают свое внимание на модуляции под действием пирацетама функции ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых) в нейрональных мембранах нейронов или нейромышеч- ных синапсах. Так, установлено, что пирацетам, оксирацетам и анирацетам активируют АМРА-тип глутаматных ре- цепторов (эндогенным лигандом явля- ется амино-3-гидрокси-5-метилизокса- зол-4-пропионат), но при этом не вли- яют на NMDA-рецепторы нейронов. Это приводит к увеличению выхода кальция из клетки [14], в результате снижается его внутриклеточная концентрация. Прамирацетам увеличивает скорость натрийзависимого поглощения холина в гиппокампе у крыс. Его влияние на ког- нитивные функции может происходить через ускорение потока импульсов от хо- линергических нейронов в перегородке гиппокампа [15]. В эксперименте было установлено сродство фенилпирацетама с Н-холинорецепторами, но не с NMDA- типом глутаматных рецепторов. Вместе с тем инъекции этого препарата (100 мг/кг внутрибрюшинно) увеличивают у крыс количество как Н-холинорецепторов, так и NMDA-рецепторов, однако уменьшают число серотониновых и дофаминовых ре- цепторов в ткани головного мозга [16]. В отличие от других пирацетамоподоб- ных ЛС леветирацетам обладает выражен- ной противосудорожной активностью, в связи с чем применяется для лечения пациентов, страдающих эпилепсией. Его механизм действия до конца не изучен, однако можно говорить о том, что пре- парат не оказывает непосредственного влияния на такие классические для про- тивоэпилептических средств процессы/ мишени, как ГАМК-эргическая передача и натриевые каналы. Наиболее вероят- ным местом приложения леветирацетама является белок SV2A. Предполагается, что данный белок участвует в процессах экзоцитоза и вследствие структурного сходства с мембранными переносчиками может играть роль в поддержании синап- тического гомеостаза, в частности, таких компонентов, как АТФ и кальций. Вли- яние на кальциевый гомеостаз подтвер- ждается данными о том, что SV2A взаи- модействует с синаптотагмином, кото- рый является своеобразным кальциевым датчиком клетки, а также торможением под воздействием леветирацетама высво- бождения кальция клетками PC-12, в ко- торых содержится SV2A, и отсутствием такого эффекта в 3T3-фибробластах, где нет SV2A [52]. Наряду с этим существуют данные о том, что в терапевтическом диа- пазоне доз леветирацетам снижает ион- ные потоки внутрь нейронов, индуци- рованные активацией АМРА-рецепторов [19], что, возможно, обусловлено ингиби- рованием кальциевых каналов [17-19]. Ле- ветирацетам и нефирацетам активируют NMDA-рецепторы. В культуре нейронов коры крыс данный эффект был опосре- дован через активацию протеинкиназы С и фосфорилирование одной из субъ- единиц NMDA-рецептора. Это, в свою очередь, повышает связывание глицина с NMDA-рецептором [20]. Фазорацетам модулирует глутаматные рецепторы, что ведет к активации адени- латциклазы и повышению образования циклического аденозинмонофосфата, ко- торый вовлечен в различные сигнальные процессы, в том числе такие, как обучение и память. Механизм действия колуроце- тама описывается по-разному. Большин- ство авторов указывают на то, что колуро- цетам влияет на транспорт холина [21], что ведет к повышению поглощения холина в синаптосомах гиппокампа [22]. Следует отметить, что взаимосвязи между этими разнообразными сложными процессами очень трудно поддаются анализу. Применение пирацетама в клинике Пирацетам был впервые зарегистри- рован в Европе в начале 1970-х годов. Он не относится к сильнодействующим ЛС и препаратам с узким терапевтическим индексом, поэтому в эксперименте харак- теризуется низкой токсичностью, а в кли- нических условиях – низкой частотой и слабой выраженностью неблагоприят- ных побочных реакций, таких как бес- покойство, бессонница или сонливость и ажитация [3, 5, 23]. Лечение когнитивных нарушений Несмотря на то что первым описанным эффектом пирацетама в отношении ЦНС было подавление нистагма у кролика, дальнейшие находки, сделанные на про- тяжении последних 25 лет, показали, что основной эффект данного препарата со- стоит в улучшении когнитивных функций. Самые ранние исследования фокусиро- вались на фармакологическом модули- ровании амнезии, вызванной церебраль- ным электрошоком. Giurgea и Mouravieff Lesuisse продемонстрировали, что пира- цетам уменьшал влияние электрошока на нарушение ориентации крыс в водном лабиринте. Подобные эффекты пираце- тама и препаратов, сходных с ним по хи- мической структуре, были описаны и мно- гими другими авторами. Исследования пирацетама и анирацетама, проведенные Cumin и соавт., пирацетама и оксираце- тама (Mondadori et al.), этирацетама (Sara et al.), показали выраженное защитное действие в отношении электрошока. Buler и соавт. также описали антиамнестические эффекты целой серии аналогов пираце- тама, включая прамирацетам. Неодно- кратно подтверждено и прямое положи- тельное влияние ноотропов на обучение и память [29]. За последние 10 лет было опубликовано более 20 обзорных статей с результатами исследований пирацетама, подтвержда- ющими его клиническую эффективность. В исследовании с участием 162 пациен- тов, у которых были выявлены возрастные нарушения памяти, были сформированы 3 группы. Участники первой получали пи- рацетам в дозе 2,4 г/сут, второй – 4,8 г/сут, третьей – плацебо. Продолжительность исследования составила 3 мес. Все паци- енты, включенные в исследование, участ- вовали в программе тренировки памяти. Наилучшие результаты в ходе тестов на не- медленное (p<0,0004), общее (p<0,002) и от- ставленное (p<0,04) вспоминание были достигнуты в группе пациентов, которые принимали пирацетам в дозе 4,8 г/сут. В группе пациентов, принимавших пира- цетам в дозе 2,4 мг/сут, значительное улуч- шение по сравнению с плацебо наблюда- лось в тестах на немедленное вспоминание (p<0,03) [30]. Терапевтическое действие пирацетама при деменции ограничено патологией, ле- жащей в основе заболевания. Тем не менее в ряде исследований было показано, что пирацетам способен несколько улучшить когнитивный статус таких пациентов [32]. В исследовании с участием 130 пациентов с диагнозом деменции (от легкой до уме- ренной) сравнивался эффект пирацетама в дозе 4,8 г/сут и плацебо. В конце пери- ода лечения, продолжавшегося 12 нед, в группе пациентов пирацетама отмеча- лось выраженное улучшение в сравнении с группой плацебо (p<0,001). Длительное лечение пирацетамом может замедлить развитие когнитивных нарушений. Так, по результатам дливше- гося 1 год двойного слепого исследования с участием пациентов с вероятным диа- гнозом болезни Альцгеймера, в группе приема пирацетама ухудшение когнитив- ных функций наблюдалось лишь по одной из 14 используемых шкал, в то время как в группе плацебо – по 9 шкалам [33]. Безусловно, число пациентов, участво- вавших в вышеописанных исследованиях, слишком мало для того, чтобы сделать обоснованные выводы об эффективно- сти пирацетама, поэтому было проведено 2 метаанализа, в которых оценивалось действие данного ЛС у пожилых паци- ентов с возрастными нарушениями ког- нитивных функций. В обоих метаанали- зах использовались результаты оценки по шкале общего клинического впечат- ления (ШОКВ), полученные в различных исследованиях. ШОКВ является важным измерительным инструментом, который помогает определить клиническую значи- мость любого описываемого улучшения. Кроме того, эта шкала рекомендована для применения как часть любого клиниче- ского исследования с участием пациентов с болезнью Альцгеймера. Данная шкала нечувствительна к небольшим измене- ниям в состоянии пациента, которые могут быть клинически незначимыми. Любое изменение, зарегистрированное при помощи ШОКВ, по определению яв- ляется клинически значимым [32]. В первом метаанализе рассматривались данные 6 рандомизированных плацебо- контролированных исследований с учас- тием в общей сложности 477 пациентов с сосудистой деменцией, неклассифицируе- мой деменцией, болезнью Альцгеймера или когнитивными нарушениями, не соответ- ствующими критериям деменции. Соотно- шение участников, у которых наблюдалось улучшение, к лицам, у которых не выявлено изменений, составило 3,47 (доверительный интервал 95%) или 3,55 в зависимости от ис- пользуемой модели – с фиксированными или случайными эффектами [34]. Во втором метаанализе исследовалась эффективность пирацетама по ШОКВ в большем количестве испытаний (n=19) и, соответственно, с большим количест- вом участников (n=1500). В него вошли как опубликованные, так и неопубликован- ные исследования пирацетама, которые Д. А. Сычев, член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, В. А. Отделенов, к. м. н., ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России; К. В. Герасимова, г. Москва Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога История клинического применения пирацетама насчитывает уже почти четыре десятилетия. Впервые он появился на рынке в 1972 г. как препарат для лечения нарушений памяти и равновесия. В настоящее время существует более 10 пирацетамоподобных лекарственных средств (ЛС), включая сам пирацетам, которые применяются в различных странах либо находятся на той или иной стадии клинических исследований.