第十六章 妊娠的临床生物化学

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主要内容 一、正常妊娠 二、妊娠及围产期相关疾病的生物化学诊断 三、妊娠及围产期相关疾病的实验室检测指标评价

第一节 正常妊娠 一、胚胎及胎儿发育 一、胚胎及胎儿发育 二、胎盘 二、胎盘 三、羊水 三、羊水 四、妊娠期母体生物化学变化 四、妊娠期母体生物化学变化 五、妊娠期胎儿生物化学变化 五、妊娠期胎儿生物化学变化

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第一三月期第二三月期第三三月期

一、胚胎及胎儿发育

孕早期： 0~

孕中期： 13~

妊娠分期

孕晚期： 28~ 出生

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孕早期：胚胎发育 器官形成 10w 左右：胎儿形成孕中期：器官逐渐成熟孕晚期：器官完全成熟

胎盘结构 羊膜 叶状绒毛膜 底蜕膜

二、胎盘

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胎盘功能 代谢功能：气体交换 营养物供应 排出废物 防御功能 内分泌及免疫功能

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胎盘的物质转运功能不转运 大多数蛋白质；甲状腺素；母体 IgM 、 IgA ；母体和胎儿红细胞限制性被动运输 游离甾体类化合物；甾体类硫酸盐；游离脂肪酸被动运输 分子量≤ 5kD 、脂溶性物质；氧、二氧化碳；钠、氯、尿素、乙醇等跨细胞膜主动运输 葡萄糖；多种氨基酸； Ca2+

受体介导的细胞摄取 母体 IgG 、胰岛素、低密度脂蛋白

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胎盘激素 蛋白质类激素： 类固醇激素：

HCG PL

P E2 E3 E1

妊娠期雌激素 75% ～ 95% 来源于胎儿 -胎盘复合体

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人类绒毛膜促性腺激素 产生：合体滋养层细胞。 结构：糖蛋白 MW:37.9 kD α 和 β亚基组成。 存在形式：未修饰 hCG 二聚体降解物。 清除：肝脏和肾脏进行。 作用：在妊娠的前几周维持卵巢黄体的分泌功能，以支 持早期胚胎发育的需要。

游离 hCGα 亚基游离 hCGβ 亚基游离的缺口型 hCG

返回节 人类绒毛膜促性腺激素蛋白结构示意图人类绒毛膜促性腺激素蛋白结构示意图

胎盘催乳素 结构：单链多肽 MW ： 22.279 kD 与生长激素有 96% 同源性。 与催乳素有 67% 同源性。 产生：合体滋养层细胞。 作用：催乳 代谢调节 促进生长 促黄体生成 促红细胞生成 刺激醛固酮分泌。

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胎盘甾体类激素 种类：孕酮和雌激素。 产生：孕酮：胎盘利用母体的胆固醇合成。 雌激素：胎盘从中间产物 17- 羟孕酮合成 E1 、 E2 、 E3 。 作用：维持子宫内膜的正常形态和功能、充足血 供并为分娩做准备。

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羊水功能： 保护胎儿 :利于胎儿活动、缓冲可能的伤害并维持恒温。 保护母体 :减少胎动引起的不适感。羊水量： 20 周时 400ml 38 周时 1000ml 足月时 800ml 羊水过少：子宫内膜生长迟缓和胎儿输尿管异常。 羊水过多：妊娠期糖尿病、严重的 Rh 血型不相容、 胎儿食管闭锁、多胎妊娠、无脑畸形和脊 柱裂等。

三、羊水

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羊水的组成： 早期羊水：类似于细胞外液。 妊娠后期：钠离子浓度和渗透压降低尿素、 肌酐和尿酸浓度增加羊水表面活 性蛋白质增加。

主要为四种表面活性蛋白：SP-A 、 B 、 C 及 D

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妊娠过程中产生大量雌激素、孕酮、泌乳素和皮质类固醇，影响母体的代谢、生理和内分泌系统。

妊娠期母体生物化学代谢的特点：对血管紧张素的抵抗性增加，脂肪利用比葡萄糖利用强，肝脏合成甲状腺素结合蛋白、类固醇结合蛋白、纤维蛋白原和其它蛋白质增加。

四、妊娠期母体生物化学变化

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母体血液学的变化 血容量平均增加 45% 血红蛋白、红细胞计数和血细胞比积下降 Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ因子增加 凝血酶原、Ⅴ和Ⅻ因子不变 Ⅺ和 XⅢ因子反而呈轻度下降

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母体血清蛋白及肝功能变化 总蛋白可↓ 1g/L α1、α2及β-球蛋白则缓慢逐渐↑ IgG 逐渐↓， IgD ↑ 肝脏合成转运蛋白增多 : 皮质醇结合球蛋白↑ 甲状腺素结合球蛋白↑ 性激素结合球蛋白↑ 肝功能实验 :ALP ↑2倍多

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母体肾功能的改变 血容量增加 孕妇及胎儿代谢产物增加 肾血浆流量及 GFR 增加

母体脂代谢变化 妊娠期由于激素水平变化 →导致妊娠期发生高脂血症母体糖代谢变化

妊娠妇女常发生糖尿症 妊娠极早期就可出现尿糖排泄量增加

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母体内分泌变化 孕酮 妊娠早期 :卵巢黄体分泌足量孕酮。 50天后 : 胎盘产生足够孕酮。 皮质醇

皮质醇结合球蛋白↑

皮质醇代谢清除↓ →｝ 血浆皮质醇↑

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甲状旁腺素 PTH增加约 40% 血浆游离钙基本不变。

甲状腺激素 甲状腺机能处于正常状态 血清甲状腺激素水平变化 :hCG↑具 TSH样活性

E2↑

→甲状腺分泌 T3 、 T4 ↑

→ FT3 、 FT4 不变肝合成 TBG ↑ ｝→

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其他 催乳素分泌增加达 10倍。 黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 ( FSH) 分泌↓。 甲状腺激素（ TSH）基本维持不变。

肝功能 胎肝含有大量的造血细胞。 妊娠后极早期胎肝是主要的造血器官。 卵黄囊及胎肝产生甲胎蛋白。 胎儿肝脏发育不完全成熟→新生儿可出现生理性黄疸。肾功能 胎儿水、电解质平衡主要靠胎盘完成。 胎儿虽然肾功能不完善，也不会出现水、电解质紊乱。 胎儿出生后，肾脏功能就完全成熟。

五、妊娠期胎儿生物化学变化

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肺功能 胎儿肺脏发育包含两个方面： 胎儿肺脏的形态学发育。 肺表面活性物质的合成、储存和释放。 表面活性物可 避免末端呼吸树的塌陷。 减少呼吸起始相使肺扩张所需压力。 肺表面活性物主要有 : 高饱和脂肪酸卵磷脂。 磷脂酰甘油。 表面活性蛋白 :可加速使表面活性物在肺泡气 -液界面 新成单分子层。

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血红蛋白 胚胎最先产生胚胎型血红蛋白。 随后被胎儿血红蛋白（ HbF ）取代。 第 1个三月期末 HbF 可升高至 90% 左右，其余 10% 为 HbA 。 第 36 周后 HbF 下降。 HbF 对氧的亲和力较 HbA 为高。 胆红素 胎儿循环中的胆红素浓度均较低。 存在快速有效的跨胎盘胆红素转移机制。

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第二节 妊娠及围产期相关疾病的生物化学诊断

一、妊娠及围产期相关疾病 一、妊娠及围产期相关疾病 二、妊娠及围产期相关疾病的实验诊断指标 二、妊娠及围产期相关疾病的实验诊断指标

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胎盘紊乱

血、尿 hCG 及 β-hCG 可用于葡萄胎、绒癌的诊断。

｝→葡萄胎绒 癌 产生大量 hCG

一、妊娠及围产期相关疾病

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异位妊娠 受精卵在子宫体腔以外着床称为异位妊娠，习称宫外孕。

胚胎发育受限

hCG 产生量较少

血清 hCG 水平低于同孕期

正常妊娠妇女

↓

↓

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早产 早产是指妊娠满 28 周至不满 37 足周间分娩者 早产婴儿具有发生致死性并发症的高危险性： 肺不成熟导致的呼吸窘迫综合征 主要包括 脑室内出血等 羊膜早破可增加胎儿感染的可能性 胎儿纤维连接蛋白是一种细胞外基质蛋白，由绒毛膜产生，存在与胎膜、蜕膜及羊水中。 检测阴道液体中 fFN 可反映羊膜的完整性，具有较高的阳性预测值。

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妊娠期高血压综合征子宫张力过高 子宫胎盘缺血

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮 - 前列腺素系统紊乱内皮素增高 全身小动脉痉挛

凝血与抗凝血平衡失调某些特殊的免疫排斥反应或过敏反应微量元素：钙、锌、硒等缺乏

PIH

血液粘度高，血浆粘度比值≥ 1.6 ；血液中纤维蛋白降解产物（ FDP）↑血浆抗凝血酶Ⅲ（ AT-Ⅲ）明显↓

血浆纤维连结蛋白 (Fn)↑Fn ≥4.0g/L时， 94% 的孕妇发展为先兆子痫

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妊娠期肝脏疾患 妊娠性脂肪肝 氨基转移酶浓度轻度上升（ AST的上升幅度高于 ALT） 血清总胆红素浓度常大于 171μmol/L。 HELLP 综合症

妊娠 脂肪代谢改变 肝内脂肪小泡堆积 妊娠性脂肪肝

微血管病理性溶血性贫血 弥散性血管内凝血（ DIC）

PIH

肝肾损害HELLP

肝脏酶谱升高LDH急剧升高AST 和 ALT达正常上限的 2~10倍 血小板减少

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妊娠期病毒性肝炎 晚期妊娠感染乙肝病毒或慢性带毒者时，病毒会通过母婴传播感染胎儿。

妊娠期肾功能衰竭

新生儿肺不成熟及呼吸窘迫综合征 主要发生于早产儿

孕前血清 Cr 265.2μmol/L﹥ 尿素﹥ 10.71mmol/L

妊娠后常致流产或死胎

肺泡再度张开时气道过度膨胀呼气时肺泡塌陷

肺泡表面活性物质缺乏

病灶性肺不张、肺顺应性逐渐降低IRDS 返回节

胎儿神经管缺陷 叶酸缺乏

同型半胱氨酸代谢紊乱神经管缺陷

AFP 大量进入羊水 母体血液中 AFP浓度增加 测定母体 AFP 水平可检出约 90% 的开放性神经管缺陷

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唐氏综合征

母体血清 AFP↓、 hCG↑、 uE3↓

21号染色体 q22.1 ～ q22.3额外复制

21 三体

智力发育迟缓肌张力减退胸廓扁平先天性心脏病

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18 三体综合征

母体血清 AFP、 hCG 、 uE3均降低

18号染色体额外复制

18 三体

25% 的患儿有脊柱裂或脐突出

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二、妊娠及围产期相关疾病的实验诊断指标 母体血清诊断指标

羊水穿刺

Rh血型不合的管理

分析肺脏成熟

度

胎儿发育及遗传异常的确 定

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hCG 与孕酮 妊娠诊断： 确定妊娠最重要的标志是检测血液或尿 hCG 。 妊娠期前 8周，母体血清 hCG浓度呈对数上升，血清 hCG峰值在妊娠 8~10 周时出现。 测定血液 hCG β 亚单位可早期诊断妊娠。

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异位妊娠诊断 异位妊娠妇女与同孕龄妇女相比， hCG水平较低。只有 50% 的异位妊娠妇女尿妊娠实验为阳性。 48小时内血清 hCG升高幅度 <60% 。 异位妊娠妇女血清血清孕酮水平较低 滋养层疾病诊断 葡萄胎患者尿 hCG可达到 300000U/日，术后 1 月内尿 hCG 逐渐下降， 90% 的病人在 3个月内尿 hCG可变为阴性。葡萄胎清除不全、绒癌发生等患者，尿 hCG 在下降后又继续上升。

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雌三醇（ E3） 低 E3 水平：妊娠毒血症、无脑畸形、胎盘硫酸酯酶缺乏、唐氏综合症、 18 三体综合症等。 3天内 E3水平平均下降 30%~50%预示可能对胎儿产生危害。 母体血清或尿 E3超过参考范围的上限提示双胞胎的可能。

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胎儿纤维连接蛋白（ fFN ） 阴道分泌物 fFN 检测主要用于检测早产高危妊娠妇女 ，高水平的 fFN 预示即将分娩 。 当 fFN为阴性（≤ 50ng/ml ）时，在此后7~14 天生产的可能性极小， fFN 检测的阴性预示值高达 99% 。

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胎肺成熟度检测（ FLM） FLM 主要通过生物化学或生物物理的方法检测来源于胎肺的表面活性物质成分。主要包括：用生物化学方法对羊水特异性的表面活性剂相关磷脂定量，或用生物物理方法分析羊水中表面活性成分的表面活性效应。

卵磷脂 /鞘磷脂比值（ L/S）双饱和磷脂酰胆（ DSPC）

磷脂酰甘油泡沫稳定性实验荧光偏振法薄层小体计数

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标本的收集和处理 超声导引经腹壁或阴道穹隆膜穿刺羊膜腔

采集羊水离心除去残渣

立即测定 4℃冷藏

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羊水卵磷脂 /鞘磷脂比率和双饱和磷脂酰胆碱 肺表面活性物质的最主要活性成分是 DSPC ，约占卵磷脂的 85% 。在羊水中的浓度随着妊娠期的延长而增加。 鞘磷脂是肺表面活性物质的次要成分，几乎所有鞘磷脂都来自于不成熟的肺。 羊水 L/S常随妊娠期延长而增加，与胎儿肺成熟度密切相关。

L/S>2.0 、 DSPC>5mg/L提示肺成熟。 母亲有糖尿病， L/S>3 、DSPC>10 mg/L, 才提示肺成熟。 在多胎妊娠，对每个胎儿羊膜腔均应取样。

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肺成熟度组合试验 肺成熟度组合试验同时测定 L/S比率、饱和卵磷脂在总卵磷脂中的比率以及磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇在总磷脂的比率。 通过冷丙酮沉淀法将高度饱和的卵磷脂与低饱和卵磷脂分离，以便确定饱和的卵磷脂在总卵磷脂中的比率。

L/S>2.0 、 PG 在丙酮沉淀部分中所占比率 >3%

提示肺成熟 。 将酸性 PG 和 PI

从卵磷脂中分离出来，其提供的 L/S比率更加准确。 PG＞ 2.0μmol/L时，提示胎儿成熟 。

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泡沫稳定性指数 羊水中肺表面活性物质达到足够浓度时，能够形成一个高度稳定的膜，从而支撑泡沫的架构。但乙醇能将该类物质从膜中除去。 在固定体积的未稀释羊水 中，逐渐增加乙醇量并混合，在羊水能支持泡沫稳定的情况下，记录所需乙醇的最大体积。 FSI＞ 0.47 为肺成熟。 实验必须在 20~25

℃下进行，温度过高或过低都会影响泡沫的稳定性。

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荧光偏振(FPA ) 用已二烯（ DPH ）作为荧光染料，结果以荧光偏振值报告。 用 NBD-PC或PC-16 ，结果以磷脂 /清蛋白（mg/g）报告。 FPA是目前最普遍使用的定量方法，比测定 L/S比率更加精确。

荧光偏振值＜ 260

mP提示肺明显成熟，＞ 290

mP提示肺不成熟。 羊水中血液污染 >0.

5% ，会降低 P值结果。以 <

230mP 为明显成熟、＞ 290

mP 为不成熟 。 磷脂 / 清蛋白（mg

/g）临界值是 70mg/g 清蛋白 。

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薄层小体计数 表面活性物质颗粒从 2~20fl之间。使用血细胞计数仪的血小板通道，可以对羊水中薄层小体微粒直接进行计数测定。

≥55 000/μl（离心标本）或≥ 60 000/μl（未离心标本） ，提示肺成熟。 超过 1% 的血液污染（ V/V）能使薄层小体计数结果降低 20% 。

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羊水胆红素 通过间断性采集羊水并检测羊水胆红素来监测胎儿是否发生溶血性疾病。 在 450nm波长下测定羊水的吸光度，吸光度的增加幅度（ ΔA450）与孕周及溶血疾病的程度具有较好的相关性。脐血 /静脉血胆红素 60% 的足月胎儿及 80%的早产胎儿可出现一过性高胆红素血症。 出生后第 1天内血清胆红素 >50mg/L，或血清胆红素每天升高 >50mg/L，均应寻找病理原因。

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血糖检测 母体高血糖、胎儿高血糖可导致胎儿肺生化及形态学发育滞后。 妊娠妇女进行血糖检测主要是发现妊娠性糖尿病及监测妊娠性糖尿病的控制情况。 妊娠 16~18 周所有妊娠妇女均应进行糖尿病过筛。肾功能实验 妊娠期间，肾血流量及肾小球滤过率明显高于未妊娠时。

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甲胎蛋白（ AFP ） 母体血清 AFP 升高预示胎儿神经管缺陷（ NTDs）发生的危险性增加，而母体血清 AFP降低预示唐氏综合症发生的危险性增加。 母体血清 AFP结果一般用同孕周正常妊娠中位值的倍数来表示。 妊娠 15~20 周母体血清 AFP及羊水 AFP 均 >2.0 MoM ，且羊水乙酰胆碱酯酶活性升高，则应考虑脊柱裂、无脑儿、腹裂、脐膨出的可能。

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唐氏综合征过筛实验 唐氏过筛实验不是唐氏妊娠的确诊性实验，确诊实验是进行羊水穿刺及绒毛采样，分析胎儿细胞的染色体核型来确诊。 所有的唐氏过筛实验指标的 MoM值均需用妊娠母体年龄、体重、种族、胎儿数等因素进行校正，最后计算出唐氏妊娠的危险度。

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各种唐氏筛查实验的检出率

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血镁 对于妊娠性高血压孕妇，或用高水平硫酸镁治疗可能早产的孕妇，均需密切监测血镁的变化，以对高镁血症（ >80mg/L ）做出及时诊断。血清胆酸 对正常妊娠妇女不要求进行常规的肝功能检测。如果有肝内胆汁郁积迹象，测定血清总胆汁酸即可进行诊断。

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第三节、妊娠及围产期相关疾病的实验室检测指标评价

一、母体和胎儿的健康状况评价 一、母体和胎儿的健康状况评价 二、胎儿先天缺陷的妊娠母体筛查实验 二、胎儿先天缺陷的妊娠母体筛查实验 三、胎儿肺成熟度的评价 三、胎儿肺成熟度的评价 四、妊娠时母体的一些疾病 四、妊娠时母体的一些疾病 五、实验室检查的注意事项 五、实验室检查的注意事项

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妊娠前：血常规、尿液分析、血糖、肝功能、 ABO血型、Rh 血型、红细胞抗体筛查、 TORCH 检测、脱落细胞涂片、梅毒、淋球菌、 HIV检测、乙肝标志物。

一、母体和胎儿的健康状况评价

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妊娠期： 14~20 周 ：胎儿神经管缺陷筛查　　　　　　　唐氏综合征筛查　　 16~18 周 ：葡萄糖耐量试验 　　 24~28 周 ：早产筛查

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孕早期，母体血清β-hCG 及妊娠相关蛋白 A以及超声检测胎儿颈后透明带厚度（ NT）是筛查胎儿先天缺陷的主要指标。而在孕中期，母体血清 AFP、 hCG 、 uE3 、抑制素 A是孕中期筛查胎儿先天缺陷的主要指标。 三联实验、四联实验（孕中期）、复合实验（孕早期）、整合实验（孕早期 +孕中期）对唐氏综合征的检出率分别为： 69% 、 76% 、 85% 、 94% 。目前以孕中期三联筛查实验的应用最为普遍，可以检出大多数的胎儿神经管缺陷、唐氏综合征和 18三体综合征 。

二、胎儿先天缺陷的妊娠母体筛查实验

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检测胎儿肺表面活性物质的方法主要有六种：卵磷脂／鞘磷脂比值（ L／ S）、 DSPC测定、磷脂酰甘油测定、泡沫稳定性实验、荧光偏振和薄层小体计数。 FPA是目前最普遍使用的定量方法。实验室应该至少建立一种快速方法如荧光偏振法、磷脂酰甘油测定和泡沫稳定指数用于常规和急诊。对参考实验室和有条件的实验室还应做 L／ S比率及肺成熟度组合试验。

三、胎儿肺成熟度的评价

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妊娠母体可并发一些妊娠特发性疾病如 PIH、子痫和妊娠特发性肝脏疾病等。但是对于这些疾病没有较特异的实验室指标来检查，只能根据临床症状和相应常规实验室检查来确诊。要注意鉴别孕妇原有疾病与妊娠特发性疾病，更要注意将妊娠期的生理变化与病理情况加以区别。

四、妊娠时母体的一些疾病

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标本收集要注意防止污染和正确处理，如防止细菌污染，羊水标本要防止血液污染等。非妊娠正常人的参考范围对于孕妇不适用，许多测定的物质在妊娠期的含量也是动态变化的过程，在妊娠的不同时期应该使用不同的参考值。孕妇和胎儿的情况变化很快，所以应该及时检测和报告。

五、实验室检查的注意事项

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