Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο-Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη

Αιμολυτικό ουραιμικό Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο-Διάχυτη ενδαγγειακή σύνδρομο-Διάχυτη ενδαγγειακή

πήξηπήξηΛειβαδίτης Κωνσταντίνος Λειβαδίτης Κωνσταντίνος

ΝεφρολόγοςΝεφρολόγος

Κομοτηνή Φεβρουάριος 2011Κομοτηνή Φεβρουάριος 2011

Εισαγωγή -ορισμοίΕισαγωγή -ορισμοί

Η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη-Η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη- DDisseminated isseminated Intravascular Coagulation (DIC)Intravascular Coagulation (DIC) αποτελεί αποτελεί επίκτητη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από επίκτητη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από συστηματική ενδαγγειακή ενεργοποίηση του συστηματική ενδαγγειακή ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξηςμηχανισμού της πήξης

Αν και είναι κυρίως θρομβωτική διαδικασία , Αν και είναι κυρίως θρομβωτική διαδικασία , προκαλεί τόσο θρομβώσεις (αρχικά) όσο και προκαλεί τόσο θρομβώσεις (αρχικά) όσο και αιμορραγίεςαιμορραγίες ( (τελικά)τελικά)

Εισαγωγή -ορισμοίΕισαγωγή -ορισμοί Οι θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες-Οι θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες-Thrombotic Thrombotic

ΜΜicroangiopathicroangiopathies ies (TMA) (TMA) και η διάχυτη και η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη-ενδαγγειακή πήξη- DDisseminated Intravascular isseminated Intravascular Coagulation (DIC)Coagulation (DIC) αποτελούν διαταραχές που αποτελούν διαταραχές που χαρακτηρίζονται από απόφραξη της χαρακτηρίζονται από απόφραξη της μικροκυκλοφορίας.μικροκυκλοφορίας.

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

αυξημένη συσσώρευση PLT

DIC

άυξημένος σχημαρισμός ινικής

Χαρακτηριστικά της Χαρακτηριστικά της DICDIC

Αρτηριακή θρόμβωση

Φλεβική θρόμβωσηDIC

Επιδημιολογικά δεδομέναΕπιδημιολογικά δεδομένα

Παρατηρείται περίπου στο 1% των Παρατηρείται περίπου στο 1% των νοσηλευόμενων ασθενώννοσηλευόμενων ασθενών

Η θνητότητα κυμαίνεται από 40-80% σε Η θνητότητα κυμαίνεται από 40-80% σε διάφορες σειρέςδιάφορες σειρές

Παθοφυσιολογία Παθοφυσιολογία DICDIC

Στη Στη DIC, DIC, η συστηματική ενεργοποίηση του η συστηματική ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης οδηγεί αυτόματα στο μηχανισμού της πήξης οδηγεί αυτόματα στο σχηματισμό θρόμβων (με αποτέλεσμα την σχηματισμό θρόμβων (με αποτέλεσμα την προβληματική αιμάτωση ζωτικών οργάνων) και προβληματική αιμάτωση ζωτικών οργάνων) και επιπλεον την κατανάλωση αιμοπεταλίων και επιπλεον την κατανάλωση αιμοπεταλίων και παραγόντων πήξης (με αποτέλεσμα αιμορραγίες).παραγόντων πήξης (με αποτέλεσμα αιμορραγίες).

Διαταράσσεται επομένως η ομοιόσταση του Διαταράσσεται επομένως η ομοιόσταση του οργανισμού.οργανισμού.

Παθοφυσιολογία Παθοφυσιολογία DICDICΘρόμβωσηΘρόμβωση--βραχεία περίοδος βραχεία περίοδος

υπερπηκτικότηταςυπερπηκτικότητας

1)1) Ενεργοποίηση του Ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξηςκαταρράκτη της πήξης, , με με αποτέλεσμα τον διάχυτο αποτέλεσμα τον διάχυτο σχηματισμό ινώδουςσχηματισμό ινώδους

2)2) Εναπόθεση μικροθρόμβων Εναπόθεση μικροθρόμβων στη μικροκυκλοφορίαστη μικροκυκλοφορία

3)3) Οι εναποθέσεις ινικής Οι εναποθέσεις ινικής οδηγούν σε ιστική ισχαιμία οδηγούν σε ιστική ισχαιμία υποξία και νεκρώσειςυποξία και νεκρώσεις

4)4) Πολυοργανική Πολυοργανική δυσλειτουργίαδυσλειτουργία

ΙνωδόλυσηΙνωδόλυση--περίοδος περίοδος υποπηκτικότητας υποπηκτικότητας (αιμορραγική φάση)(αιμορραγική φάση)

Ενεργοποίηση Ενεργοποίηση συμπληρώματοςσυμπληρώματος

Παραπροϊόντα της Παραπροϊόντα της ινωδόλυσης (ινώδες-ινωδόλυσης (ινώδες-προϊόντα διάσπασης του προϊόντα διάσπασης του ινώδους ινώδους (FDP)(FDP) ευνοούν ευνοούν περαιτέρω την αιμορραγία περαιτέρω την αιμορραγία μέσω αλληλεπίδρασης με μέσω αλληλεπίδρασης με την συσσώρευση των την συσσώρευση των PLT, PLT, τον πολυμερισμό του τον πολυμερισμό του ινώδους και τη ινώδους και τη δραστικότητα της θρομβίνηςδραστικότητα της θρομβίνης

Οδηγεί σε αιμορραγίαΟδηγεί σε αιμορραγία

Παθοφυσιολογία Παθοφυσιολογία DICDIC

(Porth, 2004)(Porth, 2004)

Παράγοντες κινδύνου-αιτιολογία Παράγοντες κινδύνου-αιτιολογία DICDIC

H DIC H DIC αποτελεί σχεδόν αποκλειστικά δευτεροπαθή αποτελεί σχεδόν αποκλειστικά δευτεροπαθή διαταραχή λόγω ενεργοποίησης κάποιου από τα διαταραχή λόγω ενεργοποίησης κάποιου από τα μονοπάτια του μηχανισμού της πήξηςμονοπάτια του μηχανισμού της πήξης

Η υποκείμενη αιτία είναι αυτή που πυροδοτεί την Η υποκείμενη αιτία είναι αυτή που πυροδοτεί την διαταραχή αυτή είτεδιαταραχή αυτή είτε

- εξωγενώς μέσω βλάβης του ενδοθηλίου ή - εξωγενώς μέσω βλάβης του ενδοθηλίου ή

-ενδογενώς μέσω βλάβης του αιμοφόρου αγγείου-ενδογενώς μέσω βλάβης του αιμοφόρου αγγείου

Καταστάσεις που σχετίζονται με Καταστάσεις που σχετίζονται με DICDIC

Ενδοθηλιακή βλάβηΕνδοθηλιακή βλάβη Shock-Shock-τραύματραύμα Infections (Infections (σήψη απόσήψη από gram gram

++and gram and gram -- , ασπεργίλλωση, ασπεργίλλωση)) Μαιευτικές επιπλοκές Μαιευτικές επιπλοκές

((εκλαμψία, προδρομικός εκλαμψία, προδρομικός πλακούντας, εμβρυικός πλακούντας, εμβρυικός θάνατος)θάνατος)

Κακοήθειες Κακοήθειες : APML, AML, : APML, AML, πνεύμονα, κόλου, πνεύμονα, κόλου, μαστού ,προστάτη.μαστού ,προστάτη.

Αγγειακή βλάβηΑγγειακή βλάβη Λοιμώδης αγγείτιςΛοιμώδης αγγείτις ( (ορισμένες ορισμένες

ιογενείς λοιμώξεις,ιογενείς λοιμώξεις, πυρετός πυρετός βραχωδών ορέωνβραχωδών ορέων))

Αγγειακές διαταραχέςΑγγειακές διαταραχές

Ενδαγγειακή αιμόλυση Ενδαγγειακή αιμόλυση ((αντίδραση σε μετάγγισηαντίδραση σε μετάγγιση))

Δίαφορα αίτια-δήγμα φιδιών, Δίαφορα αίτια-δήγμα φιδιών, παγκρεατίτις, ηπατική παγκρεατίτις, ηπατική ανεπάρκεια.ανεπάρκεια.

Κλινική πορείαΚλινική πορεία

ΟξείαΟξεία

Εξελίσσεται εντός Εξελίσσεται εντός ωρών, με αιμορραγίες ωρών, με αιμορραγίες από πολλά σημεία και από πολλά σημεία και βέβαια αποτελεί βέβαια αποτελεί υπερεπείγουσα υπερεπείγουσα κατάστασηκατάσταση

ΧρονίαΧρονία

Eξελίσσεται εντός περιόδου μηνών, έχει υποκλινική πορεία και τελικά καταλήγει σε κάποιας μορφής οξεία DIC

Κλινικές εκδηλώσεις Κλινικές εκδηλώσεις DICDIC

ORGAN ISCHEMIC HEMOR. Skin Pur. Fulminans

Gangrene Acral cyanosis

Petechiae Echymosis Oozing

CNS Delirium/Coma Infarcts

Intracranial bleeding

Renal Oliguria/Azotemia Cortical Necrosis

Hematuria

Cardiovascular Myocardial Dysfxn Pulmonary Dyspnea/Hypoxia

Infarct Hemorrhagic lung

GI Endocrine

Ulcers, Infarcts Adrenal infarcts

Massive hemorrhage.

Ischemic Findingsare earliest!

Bleeding is the most obvious

clinical finding

Κλινικές εκδηλώσεις Κλινικές εκδηλώσεις DICDIC

Νεφρική συμμετοχή σε Νεφρική συμμετοχή σε DICDIC

Η Η DIC DIC έχει συσχετισθεί με μικροθρομβώσεις έχει συσχετισθεί με μικροθρομβώσεις στα σπειράματα και φλοιική νέκρωση με στα σπειράματα και φλοιική νέκρωση με αζωθαιμία και ολιγουρία. αζωθαιμία και ολιγουρία.

Στην αιμορραγική φάση παρατηρείται Στην αιμορραγική φάση παρατηρείται μακροσκοπική αιματουρία.μακροσκοπική αιματουρία.

Φλεγμονή-σήψη και DIC Η σήψη είναι συχνά η υποκείμενη αιτία Η σήψη είναι συχνά η υποκείμενη αιτία

πυροδότησης της πυροδότησης της DICDIC OOι ενδοτοξίνες που σχετίζονται με τη ι ενδοτοξίνες που σχετίζονται με τη

σήψη ενεργοποιούν τον καταρράκτη της σήψη ενεργοποιούν τον καταρράκτη της πήξης όπως και τα ίδια τα βακτήρια και πήξης όπως και τα ίδια τα βακτήρια και οι ιοίοι ιοί

Η σήψη προκαλεί ενεργοποίηση του Η σήψη προκαλεί ενεργοποίηση του συμπληρώματοςσυμπληρώματος..

Σήψη και νεφρική βλάβηΣήψη και νεφρική βλάβη

Φαίνεται ότι κατά τη διάρκεια της σήψης, η Φαίνεται ότι κατά τη διάρκεια της σήψης, η αυξημένη παραγωγή της συνθετάσης του μονοξειδίου αυξημένη παραγωγή της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) καθώς και η παραγωγή ελεύθερων του αζώτου (ΝΟ) καθώς και η παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου προκαλούνριζών οξυγόνου προκαλούν

Βλάβη των νεφρικών σωληναρίωνΒλάβη των νεφρικών σωληναρίων Συστηματική αγγειοδιαστολή-υπότασηΣυστηματική αγγειοδιαστολή-υπόταση Μείωση (Μείωση (down regulation) down regulation) τοπικά της συνθετάσης του ΝΟ τοπικά της συνθετάσης του ΝΟ

από το νεφρικό ενδοθήλιο-νεφρική αγγειοσύσπασηαπό το νεφρικό ενδοθήλιο-νεφρική αγγειοσύσπαση

Schrier et al N Eng J Med 2004

Σήψη και νεφρική βλάβηΣήψη και νεφρική βλάβη

Οι κυκλοφορούσες στο αίμα ενδοτοξίνες Οι κυκλοφορούσες στο αίμα ενδοτοξίνες μπορούν εντούτοις να αυξήσουν την μπορούν εντούτοις να αυξήσουν την επαγόμενη από το νεφρικό φλοιό συνθετάση επαγόμενη από το νεφρικό φλοιό συνθετάση ΝΟ με αποτέλεσμα αύξηση παραγωγής ΝΟ ΝΟ με αποτέλεσμα αύξηση παραγωγής ΝΟ και προστατευτική δράση στο νεφρό μέσω και προστατευτική δράση στο νεφρό μέσω αναστολής του σχηματισμού θρόμβων (από αναστολής του σχηματισμού θρόμβων (από συσσώρευση αιμοπεταλίων) στη σπειραματική συσσώρευση αιμοπεταλίων) στη σπειραματική μικροκυκλοφορία.μικροκυκλοφορία.

Schrier et al N Eng J Med 2004

Διάγνωση-εργαστηριακά ευρήματαΔιάγνωση-εργαστηριακά ευρήματαδοκιμασίαδοκιμασία

Αριθμός αιμοπεταλίωνΑριθμός αιμοπεταλίων

Προϊόντα διάσπασης ινώδουςΠροϊόντα διάσπασης ινώδους (FDP)(FDP)

Prothrombin time (PT)Prothrombin time (PT)

Activated PTTActivated PTT

Thrombin timeThrombin time

FibrinogenFibrinogen

D-dimersD-dimers

AntithrombinAntithrombin

διαταραχήδιαταραχή

ελαττωμένοςελαττωμένος

αυξημένααυξημένα

παρατεταμένοςπαρατεταμένος

παρατεταμένοςπαρατεταμένος

παρατεταμένοςπαρατεταμένος

ελαττωμένοελαττωμένο

αυξημένααυξημένα

ελαττωμένηελαττωμένη

Διάγνωση-εργαστηριακά ευρήματαΔιάγνωση-εργαστηριακά ευρήματα

Στο επίχρισμα περιφερικού αίματος μπορεί να Στο επίχρισμα περιφερικού αίματος μπορεί να παρατηρηθούν σχιστοκύτταραπαρατηρηθούν σχιστοκύτταρα

Δεν είναι ειδικά για την Δεν είναι ειδικά για την DICDIC

Διαφορική διάγνωσηΔιαφορική διάγνωση

Ηπατική ανεπάρκειαΗπατική ανεπάρκεια Έλλειψη βιταμίνηςΈλλειψη βιταμίνης K K Αιμολυτικό Ουραιμικό σύνδρομο-Αιμολυτικό Ουραιμικό σύνδρομο-

Θρομβωτική Θρομβοπενική ΠορφύραΘρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Συγγενείς ανωμαλίες του ινωδογόνουΣυγγενείς ανωμαλίες του ινωδογόνου Σύνδρομο Σύνδρομο HELLP HELLP

Θεραπευτική προσέγγισηΘεραπευτική προσέγγιση DIC DIC

Η αντιμετώπιση της υποκείμενης αιτίας Η αντιμετώπιση της υποκείμενης αιτίας αποτελεί τη μοναδική αποδεδειγμένη θεραπείααποτελεί τη μοναδική αποδεδειγμένη θεραπεία

Υποστηρικτική-συντηρητική αντιμετώπιση Υποστηρικτική-συντηρητική αντιμετώπιση επιπλοκών από τα προσβεβλημένα όργαναεπιπλοκών από τα προσβεβλημένα όργανα

Έλεγχος αιμορραγίας και ενεργοποίησης του Έλεγχος αιμορραγίας και ενεργοποίησης του πηκτικού μηχανισμού με μεταγγίσεις πηκτικού μηχανισμού με μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών , αιμοπεταλίων και συμπυκνωμένων ερυθρών , αιμοπεταλίων και φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματοςφρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος

Θεραπευτική προσέγγισηΘεραπευτική προσέγγιση DIC DIC

Διάφοροι φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν Διάφοροι φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν χρησιμοποηθεί ανάλογα με την κατάσταση χρησιμοποηθεί ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούςτου ασθενούς::

-Ηπαρίνη-Ηπαρίνη

-αντιθρομβίνη ΙΙΙ-αντιθρομβίνη ΙΙΙ

-αναστολείς ινωδόλυσης -αναστολείς ινωδόλυσης

-ανασυνδυασμένη ενεργοποιημένη πρωτείνη -ανασυνδυασμένη ενεργοποιημένη πρωτείνη CC

Θρομβωτική ΜικροαγγειοπάθειαΘρομβωτική Μικροαγγειοπάθεια

Παθολογοανατομικός όρος που αντικατοπτρίζει κλινικά ένα Παθολογοανατομικός όρος που αντικατοπτρίζει κλινικά ένα οξύ σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μικροαγγειοπαθητική οξύ σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, μικροθρομβώσειςαιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, μικροθρομβώσεις

Κλασσική κατηγοριοποίησηΚλασσική κατηγοριοποίησηHUSHUS-αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο-αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο:: προεξάρχουσα η προεξάρχουσα η

νεφρική προσβολήνεφρική προσβολή-Συνήθως παιδιά προσχολικής ηλικίας-Συνήθως παιδιά προσχολικής ηλικίας

TTPTTP (θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα).).:: προεξάρχουσα η νευρολογική σημειολογία προεξάρχουσα η νευρολογική σημειολογία

-Μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικοι-Μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικοι

Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομοΟυραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο HUS:HUS: περιγράφηκε το 1955 από τον περιγράφηκε το 1955 από τον Conrad Gasser Conrad Gasser

σε 5 παιδιά σε 5 παιδιά

αιμολυτική αναιμίααιμολυτική αναιμία θρομβοπενίαθρομβοπενία οξεία νεφρική ανεπάρκειαοξεία νεφρική ανεπάρκεια

Gasser C Schewitz Med Wschr 1955; 85(38-39)905-909Gasser C Schewitz Med Wschr 1955; 85(38-39)905-909

Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύραΘρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα

TTP:TTP: περιγράφηκε το1925 από περιγράφηκε το1925 από τον τον Eli MoschowitzEli Moschowitz

αναιμία με πυρετό και αναιμία με πυρετό και θρόμβωση των τελικών θρόμβωση των τελικών αρτηριολίων και τριχοειδών.αρτηριολίων και τριχοειδών.

Moschowitz E, Arch Inter Med 1925; 36(1):89-93Moschowitz E, Arch Inter Med 1925; 36(1):89-93

Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομοΟυραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο

Συχνά δύσκολη η διάκριση από ΤΤΡΣυχνά δύσκολη η διάκριση από ΤΤΡ Πολλές φορές χρησιμοποιείται ο υβριδικός όρος Πολλές φορές χρησιμοποιείται ο υβριδικός όρος

ΗΗUS/TTPUS/TTP λόγω συχνών επικαλύψεων στην κλινική λόγω συχνών επικαλύψεων στην κλινική εικόνα των ασθενών που παρουσιάζουν τις δύο αυτές εικόνα των ασθενών που παρουσιάζουν τις δύο αυτές διαταραχές.διαταραχές.

Το κοινό σημείο και των δύο αυτών παθολογικών Το κοινό σημείο και των δύο αυτών παθολογικών καταστάσεων είναι οι παθολογκαταστάσεων είναι οι παθολογooανατομικές ανατομικές αλλοιώσεις από την βλάβη του ενδοθηλίου και οι αλλοιώσεις από την βλάβη του ενδοθηλίου και οι μικροθρόμβοι από την συσσώρευση των μικροθρόμβοι από την συσσώρευση των αιμοπεταλίων.αιμοπεταλίων.

Παγιδευμένα ερυθρά σε τοίχωμα αρτηριολίου

Αρτηριόλιο με θρόμβο

Σπείραμα με θρόμβο

Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοπενία Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Νευρολογική σημειολογία Πυρετός

Κλινικο-εργαστηριακή εικόνα ΤΤΡ-Κλινικο-εργαστηριακή εικόνα ΤΤΡ-HUSHUS

Μικροαγγειοπαθητική Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμίααιμολυτική αναιμία

Hb < 10 g/dlHb < 10 g/dl βαρύτερη σε βαρύτερη σε TTPTTP: στο 40% : στο 40% HbHb<6.5<6.5g/dlg/dl

Δείκτες αιμόλυσηςΔείκτες αιμόλυσης ↑ ↑ ΔΕΚ, ΔΕΚ, ↑↑ LDHLDH, έμμεση υπερχολερυθριναιμία, έμμεση υπερχολερυθριναιμία ↓ ↓ Απτοσφαιρίνες ορού, ↑ ελεύθερη κυκλοφορούσα Απτοσφαιρίνες ορού, ↑ ελεύθερη κυκλοφορούσα HbHb

Αρνητική άμεση Αρνητική άμεση CoombsCoombs εξαίρεση: εξαίρεση: TMA TMA από πνευμονιόκοκκο-νευραμινιδάσηαπό πνευμονιόκοκκο-νευραμινιδάση

Επίχρισμα περιφερικού αίματοςΕπίχρισμα περιφερικού αίματος:: σχιστοκύτταρα > 2- σχιστοκύτταρα > 2-4 %4 % Helmet cellsHelmet cells D+ HUSD+ HUS: λευκοκυττάρωση : λευκοκυττάρωση (WBC>20.000)(WBC>20.000) με αριστερή με αριστερή

στροφήστροφή

Επίχρισμα περιφερικού αίματοςΕπίχρισμα περιφερικού αίματος

φυσιολογικόφυσιολογικό..

μικροαγγειοπαθητικόμικροαγγειοπαθητικό

ΘρομβοπενίαΘρομβοπενία

BBαρύτερη σε αρύτερη σε TTPTTP HUSHUS: εως και κατώτερα φυσιολογικά: εως και κατώτερα φυσιολογικά

±± πορφυρικό εξάνθημα πορφυρικό εξάνθημα σπάνια αιμορραγίες (συνήθως σπάνια αιμορραγίες (συνήθως

αμφιβληστροειδούς)αμφιβληστροειδούς) Φυσιολογικός πηκτικός μηχανισμόςΦυσιολογικός πηκτικός μηχανισμός

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια-Οξεία νεφρική ανεπάρκεια-HUSHUS

ολιγουρία ≈ 60%ολιγουρία ≈ 60% ανουρία ≈ 25-40% - αιμοκάθαρση ≈ 50% ανουρία ≈ 25-40% - αιμοκάθαρση ≈ 50% ήπια λευκωματουρία 1-2 ήπια λευκωματουρία 1-2 g/g/24ωρο24ωρο μικροσκοπική αιματουρίαμικροσκοπική αιματουρία

σπάνια μακροσκοπικήσπάνια μακροσκοπική άσηπτη πυουρία – κυλινδρουρίαάσηπτη πυουρία – κυλινδρουρία υπέρτασηυπέρταση Πορεία:Πορεία:

ΧΝΝ – ΑΥΧΝΝ – ΑΥ >25% έχουν >25% έχουν Clcr<40ml/min Clcr<40ml/min μετά από 1 έτοςμετά από 1 έτος

Βιοψία νεφρού: Ιστολογική εικόναΒιοψία νεφρού: Ιστολογική εικόνα

2 πρότυπα ιστολογικών αλλοιώσεων:2 πρότυπα ιστολογικών αλλοιώσεων:

Σπειραματικός τύποςΣπειραματικός τύπος Προεξάρχουσες οι μικροθρομβώσεις στα νεφρικά σπειράματαΠροεξάρχουσες οι μικροθρομβώσεις στα νεφρικά σπειράματα

μικροθρόμβοι αιμοπεταλίων στα σπειράματα και διήθηση μικροθρόμβοι αιμοπεταλίων στα σπειράματα και διήθηση από λευκοκύτταρα σε πρώιμα στάδια που υποστρέφουν σε από λευκοκύτταρα σε πρώιμα στάδια που υποστρέφουν σε 2-3 εβδομάδες2-3 εβδομάδες

Σπάνια: εστιακή φλοιώδης νέκρωση (σοβαρές περιπτώσεις)Σπάνια: εστιακή φλοιώδης νέκρωση (σοβαρές περιπτώσεις) Ασυνήθεις οι μηνοειδείς σχηματισμοίΑσυνήθεις οι μηνοειδείς σχηματισμοί

Παιδιά < 2 ετών με Παιδιά < 2 ετών με HUS,HUS, Stx-HUSStx-HUS Καλύτερη πρόγνωσηΚαλύτερη πρόγνωση

Βιοψία νεφρού: Ιστολογική εικόναΒιοψία νεφρού: Ιστολογική εικόνα

Αγγειακός τύποςΑγγειακός τύπος

Προεξάρχουσες οι αγγειακές βλάβες σε πολλούς ιστούς Προεξάρχουσες οι αγγειακές βλάβες σε πολλούς ιστούς (εγκέφαλος, νεφροί, καρδιά, επινεφρίδια)(εγκέφαλος, νεφροί, καρδιά, επινεφρίδια)

Υπερπλασία έσω χιτώνα αρτηριολίων Υπερπλασία έσω χιτώνα αρτηριολίων Δευτεροπαθής ισχαιμία σπειραμάτων με έλξη, Δευτεροπαθής ισχαιμία σπειραμάτων με έλξη,

συρρίκνωση του τριχοειδικού δικτύου και πάχυνση συρρίκνωση του τριχοειδικού δικτύου και πάχυνση και ελίκωση του τοιχώματος των τριχοειδών και ελίκωση του τοιχώματος των τριχοειδών

Παιδιά > 5 ετών με Παιδιά > 5 ετών με HUS, Non-Stx HUS, HUS, Non-Stx HUS, ιδιοπαθές ιδιοπαθές HUS/TTP, HUS/TTP, ενήλικοι με ενήλικοι με HUS HUS ή ή TTPTTP

Χειρότερη πρόγνωσηΧειρότερη πρόγνωση Βαριά ΑΥ, βαριά νευρολογική εικόνα, νεφρική Βαριά ΑΥ, βαριά νευρολογική εικόνα, νεφρική

ανεπάρκεια, υψηλή θνητότητα στην οξεία φάσηανεπάρκεια, υψηλή θνητότητα στην οξεία φάση

Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο. Ιδιότυπη μεμβρανοϋπερπλαστική Σ.Ν. με διπλά τοιχώματα και διαυγή υπενδοθηλιακή ζώνη (βέλη)

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια. Θρόμβωση του προσαγωγού αρτηριδίου (βέλος)

Fibrin/RBC thrombi

Νευρολογική σημειολογίαΝευρολογική σημειολογία-TTP-TTP

Κεφαλαλγία, σύγχυση, σπασμοί, λήθαργος, Κεφαλαλγία, σύγχυση, σπασμοί, λήθαργος, κώμα κώμα

Σπανιότερα ΑΕΕΣπανιότερα ΑΕΕ προσβολή εγκεφαλικών συζυγιών – προσβολή εγκεφαλικών συζυγιών –

πολυνευροπάθειαπολυνευροπάθεια Παροδική συμπτωματολογία: σπάνια Παροδική συμπτωματολογία: σπάνια

νευρολογικό υπόλειμμανευρολογικό υπόλειμμα Διαταραχές μνήμης, προσοχής, συγκέντρωσης, Διαταραχές μνήμης, προσοχής, συγκέντρωσης,

εκδηλώσεις μικροαγγειακής νόσουεκδηλώσεις μικροαγγειακής νόσου

Λοιπή κλινικοεργαστηριακή εικόναΛοιπή κλινικοεργαστηριακή εικόνα

ΠυρετόςΠυρετός Όχι υψηλός, χωρίς ρίγοςΌχι υψηλός, χωρίς ρίγος

ΠεπτικόΠεπτικό Παγκρεατίτιδα, ΣΔ ΙΙ, ισχαιμική νέκρωση εντέρου, Παγκρεατίτιδα, ΣΔ ΙΙ, ισχαιμική νέκρωση εντέρου,

διάτρησηδιάτρηση Ειδικές εξετάσειςΕιδικές εξετάσεις

↓ ↓ Επίπεδα Επίπεδα ADAMTS13 ADAMTS13 ή ανίχνευση ανασταλτικών ή ανίχνευση ανασταλτικών AbAb ↓ ↓ Επίπεδα συστατικών του συμπληρώματοςΕπίπεδα συστατικών του συμπληρώματος ((C3)C3) ή ή AbAb

ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

HUSHUS TTPTTP

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ

1. Αιμολυτική αναιμία1. Αιμολυτική αναιμία 100100 100100

2. Θρομβοπενία 2. Θρομβοπενία 6060 9494

3. Νευρολογική σημειολογία3. Νευρολογική σημειολογία 1515 9090

4. Πυρετός4. Πυρετός 2121 5050

5. Ανουρική ΟΝΑ5. Ανουρική ΟΝΑ 9898 22

1+21+2 >80>80 >95>95

1+2+31+2+3 <25<25 >75>75

1+2+51+2+5 >75>75 <33<33

1+2+3+4+51+2+3+4+5 <20<20 <40<40

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

PLTPLT (μέσος όρος) (μέσος όρος) 95.00095.000 35.00035.000

Κρεατινίνη Κρεατινίνη 4.14.1 1.81.8

Χαμηλή δραστικότητα Χαμηλή δραστικότητα ADAMTS13ADAMTS13<5%<5% 1313 8989

Αντισώματα κατά Αντισώματα κατά ADAMTS13ADAMTS13 00 5151

Ταξινόμηση Ταξινόμηση HUS/TTPHUS/TTP HUSHUS

D+ HUSD+ HUS 90%- 90%-αναφέρεται και σαν τυπικό αναφέρεται και σαν τυπικό HUSHUS Παιδιά:ενήλικες=9:1Παιδιά:ενήλικες=9:1

D- HUSD- HUS 10% 10% --αναφέρεται και σαν άτυπο αναφέρεται και σαν άτυπο HUSHUS Παιδιά:ενήλικες=1:9Παιδιά:ενήλικες=1:9 Ιδιοπαθές – άγνωστης αιτιολογίας 50%Ιδιοπαθές – άγνωστης αιτιολογίας 50% Σποραδικό 40%Σποραδικό 40% Οικογενές 3%Οικογενές 3% ΔευτεροπαθέςΔευτεροπαθές

TTPTTP Συγγενής Συγγενής (congenital) (congenital) ή οικογενής ή υποτροπιάζουσα ή οικογενής ή υποτροπιάζουσα

TTPTTP συγγενής έλλειψη συγγενής έλλειψη ADAMTS13ADAMTS13 (σύνδρομο (σύνδρομο Schulman-UpshawSchulman-Upshaw))

Σποραδική (ιδιοπαθής) Σποραδική (ιδιοπαθής) TTPTTP επίκτητη έλλειψη επίκτητη έλλειψη

αναστολείς (αναστολείς (IgG IgG αυτοαντισώματα) έναντι αυτοαντισώματα) έναντι ADAMTS13ADAMTS13 δευτεροπαθείς μορφές δευτεροπαθείς μορφές TTPTTP

HUSHUS

Στην κλινική εικόνα προέχει η νεφρική ανεπάρκεια. Στην κλινική εικόνα προέχει η νεφρική ανεπάρκεια. Δύσκολο να διαφοροδιαγνωστεί από ΤΤΡΔύσκολο να διαφοροδιαγνωστεί από ΤΤΡ

Αίτια Αίτια 1.1. Verotoxin Verotoxin απόαπό E.Coli 0157-H7 E.Coli 0157-H7 με με συνοδές αιματηρέςσυνοδές αιματηρές

κενώσειςκενώσεις..2.2. Φάρμακα (Φάρμακα (Cyclosporine, tacrolimus, mitomycin, Cyclosporine, tacrolimus, mitomycin,

cisplatinum, quinine, cisplatinum, quinine, κλοπιδογρέλη, κλοπιδογρέλη, αντισυλληπτικάαντισυλληπτικά))..

3.3. ΣΕΛΣΕΛ4.4. ΚαρκίνοςΚαρκίνος5.5. Μεταμόσχευση του μυελού των οστώνΜεταμόσχευση του μυελού των οστών

HUSHUS

Η πρόγνωση στους ενήλικες είναι φτωχή. Η πρόγνωση στους ενήλικες είναι φτωχή. Η θνητότητα κυμαίνεται από 25-50%.Η θνητότητα κυμαίνεται από 25-50%. Η εξέλιξη σε ΤΣΧΝΑ μπορεί να ανέλθει μέχρι Η εξέλιξη σε ΤΣΧΝΑ μπορεί να ανέλθει μέχρι

και 40%. και 40%. Παρόλο που η επιτυχία της θεραπείας Παρόλο που η επιτυχία της θεραπείας

εξαρτάται από το αίτιο της νόσου το άτυπο εξαρτάται από το αίτιο της νόσου το άτυπο HUS HUS όπως και η ΤΤΡ θεραπεύεται με όπως και η ΤΤΡ θεραπεύεται με πλασμαφαίρεση (ΡΕ)πλασμαφαίρεση (ΡΕ)

HUS HUS σε παιδιάσε παιδιά ( ( DD++HUSHUS ή τυπικό ή τυπικό HUSHUS))

Είναι συνήθως καλοήθης νόσοςΕίναι συνήθως καλοήθης νόσος Οφείλεται σε βεροτοξίνηΟφείλεται σε βεροτοξίνη απόαπό E.Coli 0157-H7 E.Coli 0157-H7 με με συνοδές συνοδές

αιματηρέςαιματηρές κενώσεις καικενώσεις και απαντά σε συμπτωματική απαντά σε συμπτωματική αντιμετώπιση: παρακολούθηση ισοζυγίου υγρών και αντιμετώπιση: παρακολούθηση ισοζυγίου υγρών και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών καθώς και ελέγχου της αναπλήρωση ηλεκτρολυτών καθώς και ελέγχου της αρτηριακής υπέρτασης, εφ όσον υπάρχει.αρτηριακής υπέρτασης, εφ όσον υπάρχει.

H H πλασμαφαίρεση μπορεί να είναι χρήσιμη σε παιδιάπλασμαφαίρεση μπορεί να είναι χρήσιμη σε παιδιά - - χωρίς προηγηθείσα διάρροιαχωρίς προηγηθείσα διάρροια - μεγαλύτερα 5 ετών- μεγαλύτερα 5 ετών - με συμπτώματα από ΚΝΣ- με συμπτώματα από ΚΝΣΣε άλλες περιπτώσεις δεν υπάρχουν αποδείξεις Σε άλλες περιπτώσεις δεν υπάρχουν αποδείξεις κλινικούκλινικού όφελος όφελος

από τη διενέργεια ΡΕ σε από τη διενέργεια ΡΕ σε DD++HUSHUS

D+ HUSD+ HUS-Επιδημιολογικά δεδομένα-Επιδημιολογικά δεδομένα

90% των περιπτώσεων 90% των περιπτώσεων HUSHUS στα παιδιά στα παιδιά Συχνότερα σε Συχνότερα σε ♀♀ και στη μαύρη φυλή και στη μαύρη φυλή Ετήσια επίπτωση Ετήσια επίπτωση

συνολική: 2.1 / 100.000συνολική: 2.1 / 100.000 παιδιά < 5 ετών: 6.1 / 100.000παιδιά < 5 ετών: 6.1 / 100.000

Εποχιακή κατανομή: θερινοί μήνεςΕποχιακή κατανομή: θερινοί μήνες Συνήθως σποραδική μορφήΣυνήθως σποραδική μορφή

επιδημική μορφή ≈ 20%επιδημική μορφή ≈ 20%

D+ HUSD+ HUS Gram (-) Gram (-) μικρόβια που παράγουν ισχυρές εξωτοξίνες μικρόβια που παράγουν ισχυρές εξωτοξίνες

(βεροτοξίνες)(βεροτοξίνες)

Εντεροαιμορραγικό Εντεροαιμορραγικό E.Coli (EHEC E.Coli (EHEC ή ή VTEC)VTEC) Shiga – like toxinsShiga – like toxins: : Stx–1, Stx-2Stx–1, Stx-2 EHECEHEC λοίμωξη λοίμωξη →→ 6-9% 6-9% D+ HUS D+ HUS

→ → 15% σε παιδιά < 10ετών 15% σε παιδιά < 10ετών D+ HUS D+ HUS : το 70% από : το 70% από EHEC EHEC στη Β.Αμερική και Δ. Ευρώπηστη Β.Αμερική και Δ. Ευρώπη

Στο 80% αυτών ανευρίσκεται ο ορότυπος Ο157:Η7 Στο 80% αυτών ανευρίσκεται ο ορότυπος Ο157:Η7 Αυστραλία: σπάνια Αυστραλία: σπάνια E.Coli E.Coli Ο157:Η7Ο157:Η7

Shigella dysenteriae type 1 (Shigella dysenteriae type 1 (Ασιατικές χώρες)Ασιατικές χώρες) Shiga toxinShiga toxin

Verotoxin-producing Citrobacter FreundiiVerotoxin-producing Citrobacter Freundii

D+ HUSD+ HUS

Ξενιστής Ξενιστής VTECVTEC: κυρίως βοοειδή: κυρίως βοοειδή Τρόποι μετάδοσηςΤρόποι μετάδοσης

Τρόφιμα πλημμελώς διατηρημένα – μαγειρεμέναΤρόφιμα πλημμελώς διατηρημένα – μαγειρεμένα Κρέας και παράγωγαΚρέας και παράγωγα Έμμεσα: Γαλακτοκομικά - μολυσμένα φυτικά Έμμεσα: Γαλακτοκομικά - μολυσμένα φυτικά

προϊόντα και λαχανικά - νερόπροϊόντα και λαχανικά - νερό Επαφή ανθρώπου με άνθρωποΕπαφή ανθρώπου με άνθρωπο Επαφή με ζώαΕπαφή με ζώα

Μηχανισμός δράσης της βεροτοξίνηςΜηχανισμός δράσης της βεροτοξίνης

Από: Από: J Am Soc Nephrol J Am Soc Nephrol 16: 1035-1050, 2005.16: 1035-1050, 2005.

D+ HUSD+ HUS:Πορεία νόσου:Πορεία νόσου Πρόδρομο διαρροϊκό στάδιο: 2-14 ημέρεςΠρόδρομο διαρροϊκό στάδιο: 2-14 ημέρες

είσοδος μικροβίου στο ΓΕΣ, επαφή τοξίνης με βλεννογόνους → είσοδος μικροβίου στο ΓΕΣ, επαφή τοξίνης με βλεννογόνους → κυτταρικός θάνατος και καταστροφή του αγγειακού δικτύου → κυτταρικός θάνατος και καταστροφή του αγγειακού δικτύου → αιμορραγική κολίτιδααιμορραγική κολίτιδα

Κλινική εικόνα:Κλινική εικόνα: Κοιλιακό άλγος και έμετοι (30-60%)Κοιλιακό άλγος και έμετοι (30-60%) πυρέτιο (30%)πυρέτιο (30%) διάρροια που σε 2-4 ημέρες γίνεται αιματηρή (90%)διάρροια που σε 2-4 ημέρες γίνεται αιματηρή (90%)

Μετα–διαρροϊκό στάδιο - «Πυροδότηση» Μετα–διαρροϊκό στάδιο - «Πυροδότηση» HUSHUS Είσοδος τοξίνης στην κυκλοφορία → πρόσδεση στους υποδοχείς της Είσοδος τοξίνης στην κυκλοφορία → πρόσδεση στους υποδοχείς της

((κυρίως ενδοθηλιακά κύτταρα νεφρκυρίως ενδοθηλιακά κύτταρα νεφρooύ) → βλάβες των οργάνων-στόχωνύ) → βλάβες των οργάνων-στόχων Κλινική εικόνα: 2-10 ημέρες (μ.ο. 6) μετά την έναρξη αιματηρής διάρροιαςΚλινική εικόνα: 2-10 ημέρες (μ.ο. 6) μετά την έναρξη αιματηρής διάρροιας

Θρομβοπενία (Θρομβοπενία (PLT=30.000-140.000PLT=30.000-140.000)) ΜΑΑ (συνήθως ΜΑΑ (συνήθως HbHb>8>8g/dl – g/dl – μεταγγίσεις μεταγγίσεις RBC RBC στο 75%)στο 75%) Αζωθαιμία → ΟΝΑ (ολιγουρική >60%, Αζωθαιμία → ΟΝΑ (ολιγουρική >60%, dialysis dependent dialysis dependent ≈ ≈ 550%0%)) ΑΕΕ – σπασμοί – κώμα: <25%ΑΕΕ – σπασμοί – κώμα: <25%

Colon: hemorrhagic necrosis

Διάγνωση Διάγνωση D+ HUSD+ HUS

ΚαλλιέργειεςΚαλλιέργειες

Ορολογική ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του Ορολογική ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του οροτύπου του οροτύπου του EHEC (EHEC (συνήθως του Ο157:Η7) συνήθως του Ο157:Η7) ή έναντι της βεροτοξίνηςή έναντι της βεροτοξίνης

Θεραπεία Θεραπεία D+ HUSD+ HUS ΑναιμίαΑναιμία

Μεταγγίσεις επί ΗΜεταγγίσεις επί Ηb<6g/dlb<6g/dl Στόχος: όχι στα φυσιολογικά (κίνδυνος Ο.Π.Ο.)Στόχος: όχι στα φυσιολογικά (κίνδυνος Ο.Π.Ο.)

ΘρομβοπενίαΘρομβοπενία Μεταγγίσεις: σοβαρή αιμορραγία – χειρουργική επέμβασηΜεταγγίσεις: σοβαρή αιμορραγία – χειρουργική επέμβαση

Ισοζύγιο ύδατος και ηλεκτρολυτών – ΟΝΑΙσοζύγιο ύδατος και ηλεκτρολυτών – ΟΝΑ Διουρητικά – προσοχή σε νεφροτοξικά – αιμοκάθαρσηΔιουρητικά – προσοχή σε νεφροτοξικά – αιμοκάθαρση Περιτοναϊκή κάθαρση : δεν υπερέχει της αιμοκάθαρσηςΠεριτοναϊκή κάθαρση : δεν υπερέχει της αιμοκάθαρσης

N Engl J Med 1992;327:755N Engl J Med 1992;327:755

ΑΥΑΥ οξεία φάση: οξεία φάση: CCB’sCCB’s μετά την οξεία φάση: νεφροπροστασία με μετά την οξεία φάση: νεφροπροστασία με ACEI’s ACEI’s - - ARB’sARB’s

Συμπτωματική θεραπείαΣυμπτωματική θεραπεία D+ HUSD+ HUS

Νευρολογικά συμπτώματαΝευρολογικά συμπτώματα Σπασμοί: Σπασμοί: IV IV αντιεπιληπτική αγωγή (διαζεπάμη, φαινυτοΐνη)αντιεπιληπτική αγωγή (διαζεπάμη, φαινυτοΐνη) πλασμαφαίρεση: αμφίβολη αποτελεσματικότηταπλασμαφαίρεση: αμφίβολη αποτελεσματικότητα

ΓΕΣ επιπλοκέςΓΕΣ επιπλοκές Παγκρεατίτιδα – παγκρεατική ανεπάρκεια – ΣΔΙΙΠαγκρεατίτιδα – παγκρεατική ανεπάρκεια – ΣΔΙΙ Σοβαρή κολίτιδα-νέκρωση-διάτρηση Σοβαρή κολίτιδα-νέκρωση-διάτρηση

Παρεντερική διατροφή - Χειρουργική παρέμβαση(;)Παρεντερική διατροφή - Χειρουργική παρέμβαση(;)

Καρδιοαναπνευστικές επιπλοκέςΚαρδιοαναπνευστικές επιπλοκές Ισχαιμία – καρδιακή κάμψη – περικαρδίτιδα – Ο.Π.Ο – Ισχαιμία – καρδιακή κάμψη – περικαρδίτιδα – Ο.Π.Ο – ARDSARDS

ΙνότροπαΙνότροπα -- ισοζύγιο υγρώνισοζύγιο υγρών –– διουρητικάδιουρητικά –– αιμοκάθαρσηαιμοκάθαρση – – αναπνευστική/μηχανική υποστήριξηαναπνευστική/μηχανική υποστήριξη

ΘεραπείαΘεραπεία D+ HUSD+ HUS Αντιδιαρροϊκά: Αντιδιαρροϊκά: ΑντένδειξηΑντένδειξη

παραμονή βακτηριακού φορτίου– επιδείνωση παραμονή βακτηριακού φορτίου– επιδείνωση συμπτωματολογίαςσυμπτωματολογίας

Αντιβιοτικά: Αντιβιοτικά: ΑντένδειξηΑντένδειξη επιδείνωση συμπτωματολογίας – απελευθέρωση επιδείνωση συμπτωματολογίας – απελευθέρωση

ενδοτοξινώνενδοτοξινών Μοναδική ένδειξη: Μοναδική ένδειξη: HUS HUS από από ShigellaShigella → βακτηριαιμία → βακτηριαιμία

→ σήψη→ σήψη SYNSORB-PkSYNSORB-Pk: : oral Stx Binding agentoral Stx Binding agent

Δε βελτίωσε το κλινικό αποτέλεσμαΔε βελτίωσε το κλινικό αποτέλεσμα Αντιθρομβωτικοί παράγοντες: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες: ΑντένδειξηΑντένδειξη

Ουροκινάση, ηπαρίνη, διπυριδαμόλη: κίνδυνος Ουροκινάση, ηπαρίνη, διπυριδαμόλη: κίνδυνος αιμορραγίαςαιμορραγίας

Στεροειδή: Στεροειδή: ΑντένδειξηΑντένδειξη Αναποτελεσματικά – κίνδυνος διάτρησης εντέρου στην Αναποτελεσματικά – κίνδυνος διάτρησης εντέρου στην

ενεργό κολίτιδαενεργό κολίτιδα

DD--HUSHUS ή άτυπο ή άτυπο HUS HUS

Το μη συσχετιζόμενο με Το μη συσχετιζόμενο με shiga toxin HUS shiga toxin HUS περιλαμβάνει το 5-10% των περιπτώσεων της νόσου.περιλαμβάνει το 5-10% των περιπτώσεων της νόσου.

Είναι νόσος των ενηλίκων κυρίωςΕίναι νόσος των ενηλίκων κυρίως Θνητότητα περίπου 55%Θνητότητα περίπου 55% Περίπου οι μισοί ασθενείς από αυτούς που Περίπου οι μισοί ασθενείς από αυτούς που

επιβιώνουν παρουσιάζουν υποτροπές ενώ το ένα επιβιώνουν παρουσιάζουν υποτροπές ενώ το ένα τρίτο από αυτούς οδηγείται σε τελικό στάδιο ΧΝΝτρίτο από αυτούς οδηγείται σε τελικό στάδιο ΧΝΝ

DD(-)(-) HUS HUS::νόσος του συμπληρώματοςνόσος του συμπληρώματος

Φαίνεται πως η δυσλειτουργία ρυθμιστικών Φαίνεται πως η δυσλειτουργία ρυθμιστικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος προκαλούν ή πρωτεϊνών του συμπληρώματος προκαλούν ή προδιαθέτουν σε άτυπο προδιαθέτουν σε άτυπο HUSHUS τουλάχιστον στο τουλάχιστον στο 50% των περιπτώσεων50% των περιπτώσεων

Τέτοιοι είναι ο παράγοντας Η, ο παράγοντας Τέτοιοι είναι ο παράγοντας Η, ο παράγοντας ΜΜCPCP και ο παράγοντας Ι που εμπλέκονται στη και ο παράγοντας Ι που εμπλέκονται στη ρύθμιση της εναλλακτικής οδού του ρύθμιση της εναλλακτικής οδού του καταρράκτη του συμπληρώματοςκαταρράκτη του συμπληρώματος

Οδοί ενεργοποίησης του συμπληρώματος και οι ρυθμιστικοί παράγοντεςΟδοί ενεργοποίησης του συμπληρώματος και οι ρυθμιστικοί παράγοντες (in red). (in red). Από: Από: J Am Soc Nephrol 16: 1035-1050, 2005J Am Soc Nephrol 16: 1035-1050, 2005..

DD(-)(-) HUS HUS::νόσος του συμπληρώματοςνόσος του συμπληρώματος

Οι περιπτώσεις που οφείλονται σε δυσλειτουργία του Οι περιπτώσεις που οφείλονται σε δυσλειτουργία του παράγοντα Η έχουν κακή πρόγνωση, με ταχεία παράγοντα Η έχουν κακή πρόγνωση, με ταχεία εξέλιξη σε ΤΣΧΝΝ ενώ συχνά η νόσος υποτροπιάζει εξέλιξη σε ΤΣΧΝΝ ενώ συχνά η νόσος υποτροπιάζει στο νεφρικό μόσχευμαστο νεφρικό μόσχευμα

Οι περιπτώσεις που οφείλονται σε δυσλειτουργία του Οι περιπτώσεις που οφείλονται σε δυσλειτουργία του παράγοντα Μπαράγοντα ΜCP CP έχουν καλύτερη πρόγνωση και δεν έχουν καλύτερη πρόγνωση και δεν υποτροπιάζουν στο μόσχευμαυποτροπιάζουν στο μόσχευμα

Κοινός παρονομαστής είναι η ενεργοποίηση του Κοινός παρονομαστής είναι η ενεργοποίηση του συμπλέγματος συμπλέγματος C5b9 C5b9 καθώς και των τμημάτωνκαθώς και των τμημάτων C5a C5a C3aC3a που συμμετέχουν στο σχηματισμό που συμμετέχουν στο σχηματισμό μικροαγγειοπαθητικών αλλοιώσεων στο νεφρόμικροαγγειοπαθητικών αλλοιώσεων στο νεφρό

TTPTTP ΕπιδημιολογίαΕπιδημιολογία

Ετήσια επίπτωση: 4 / 1.000.000Ετήσια επίπτωση: 4 / 1.000.000 ηλικία: 4η δεκαετία ζωής - σπάνια σε παιδιάηλικία: 4η δεκαετία ζωής - σπάνια σε παιδιά ♀ ♀ : ♂: ♂ =2:1 =2:1

Πλήρης ύφεση: 75-90%Πλήρης ύφεση: 75-90% Υποτροπή: 30%Υποτροπή: 30%

ΘνητότηταΘνητότητα Χωρίς πλασμαφαίρεση > 90%Χωρίς πλασμαφαίρεση > 90% Με αγωγή 12-14%Με αγωγή 12-14%

Πορεία-πρόγνωσηΠορεία-πρόγνωση 10ετής επιβίωση: 75-80%10ετής επιβίωση: 75-80% Μακροχρόνιες συνέπειες:Μακροχρόνιες συνέπειες:

Ήπια νευρολογικά ελείμματαΉπια νευρολογικά ελείμματα Σπάνια ΧΝΝ - ΑΥΣπάνια ΧΝΝ - ΑΥ

ΑιτιοπαθογένειαΑιτιοπαθογένεια TTP TTP

Ανεπάρκεια της πρωτεάσης Ανεπάρκεια της πρωτεάσης ADAMTS13ADAMTS13

ΜΜoakeoake (1982)(1982): ανίχνευση ↑ επιπέδων : ανίχνευση ↑ επιπέδων ULvWFULvWF σε ασθενείς με σε ασθενείς με TTPTTP

Furlan (1988)Furlan (1988): ανίχνευση : ανίχνευση IgGIgG αυτο- αυτο-αντισωμάτων έναντι αντισωμάτων έναντι ADAMTS13ADAMTS13

VWF Cleaving Protease VWF Cleaving Protease (ADAMTS13)(ADAMTS13)

CUBCUBS MMP CysCysDD SpacerSpacer11 22 33 44 55 66 77 88 CUBCUB

Metalloprotease

Disintegrin

Thrombospondin 1

A Disintegrin-like And Metalloproteasewith ThromboSpondin-1 repeats

ΤΤΡ-παθογενετικοί ΤΤΡ-παθογενετικοί μηχανισμοίμηχανισμοί

Η ανεπάρκεια του Η ανεπάρκεια του ADAMTSADAMTS13, μιας μεταλλοπρωτεϊνάσης 13, μιας μεταλλοπρωτεϊνάσης που διασπά το πολυμερές του παράγοντα πήξης που διασπά το πολυμερές του παράγοντα πήξης von von Willebrand (vW)Willebrand (vW), η οποία φυσιολογικά βρίσκεται στην , η οποία φυσιολογικά βρίσκεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Έτσι προάγεται η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και η Έτσι προάγεται η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και η δημιουργία θρόμβων εντός της μικροκυκλοφορίας και έχει δημιουργία θρόμβων εντός της μικροκυκλοφορίας και έχει ως επακόλουθο την εμφάνιση της μικροαγγειοπαθητικής ως επακόλουθο την εμφάνιση της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας.αιμολυτικής αναιμίας.

ΤΤΡΤΤΡ// παθογενετικοί μηχανισμοί παθογενετικοί μηχανισμοί Σε ένα ποσοστό ασθενών με Σε ένα ποσοστό ασθενών με

ιδιοπαθή ΤΤΡ έχει βρεθεί ιδιοπαθή ΤΤΡ έχει βρεθεί παρουσία αυτοαντισωμπαρουσία αυτοαντισωμάάτων των κατά του ενζύμου κατά του ενζύμου ADAMTSADAMTS13. Η αφαίρεση 13. Η αφαίρεση τους με ΤΡΕ καθώς και του τους με ΤΡΕ καθώς και του πολυμερούς πολυμερούς vWFvWF που έχει που έχει μεγάλο ΜΒ, με την μεγάλο ΜΒ, με την ταυτόχρονη χορήγηση ταυτόχρονη χορήγηση FFPFFP που περιέχει που περιέχει ADAMTSADAMTS13, 13, βελτιώνει το σύνδρομο ΤΤΡβελτιώνει το σύνδρομο ΤΤΡ..

Θεραπευτική προσέγγιση ΤΤΡΘεραπευτική προσέγγιση ΤΤΡ

Χωρίς θεραπεία η θνητότητα είναι μεγαλύτερη του Χωρίς θεραπεία η θνητότητα είναι μεγαλύτερη του 90%90%

Η πλασμαφαίρεση αποτελεί την θεραπεία πρώτης Η πλασμαφαίρεση αποτελεί την θεραπεία πρώτης γραμμήςγραμμής

-απομακρύνει τα κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα -απομακρύνει τα κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα έναντι του έναντι του ADAMTS13 ADAMTS13 καθώς και τα πολύ μεγάλου καθώς και τα πολύ μεγάλου ΜΒ πολυμερή του ΜΒ πολυμερή του vWvW

-αντικαθιστά τον -αντικαθιστά τον ADAMTS13 ADAMTS13

ΤΤΡ και γλυκοκορτικοειδήΤΤΡ και γλυκοκορτικοειδή Έχουν ένδειξη σε ασθενείς με σοβαρή έλλειψη Έχουν ένδειξη σε ασθενείς με σοβαρή έλλειψη

ADAMTS13.ADAMTS13. Όταν υποπτευόμαστε ιδιοπαθές ΤΤΡ (απουσία σοβαρής Όταν υποπτευόμαστε ιδιοπαθές ΤΤΡ (απουσία σοβαρής

νεφρικής ανεπάρκειας, φάρμακα ή λοίμωξη από νεφρικής ανεπάρκειας, φάρμακα ή λοίμωξη από E.coli E.coli Ο157:Η7Ο157:Η7) ) και πτωχή απόκριση στην αρχική θεραπεία με και πτωχή απόκριση στην αρχική θεραπεία με πλασμαφαίρεση μπορούμε να χορηγήσουμε πρεδνιζόνη πλασμαφαίρεση μπορούμε να χορηγήσουμε πρεδνιζόνη 11mg/kg mg/kg ή μεθυλπρεδνιζολόνη 125ή μεθυλπρεδνιζολόνη 125mgmg δις ημερησίως δις ημερησίως

Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν σε υποτροπή της Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν σε υποτροπή της θρομβοπενίας στη φάση ελάττωσης των συνεδριών θρομβοπενίας στη φάση ελάττωσης των συνεδριών πλασμαφαίρεσηςπλασμαφαίρεσης

Ή και από την αρχήΉ και από την αρχή

ΤΤΡ και ΤΤΡ και rituximabrituximab

Μονοκλωνικό αντι-Μονοκλωνικό αντι-CD 20 CD 20 αντίσωμα που προκαλεί εξάλειψη αντίσωμα που προκαλεί εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρωντων Β-λεμφοκυττάρων

Στην ΤΤΡ έχει χρησιμοποιηθεί σε Στην ΤΤΡ έχει χρησιμοποιηθεί σε ανθεκτικές στην πλασμαφαίρεση ανθεκτικές στην πλασμαφαίρεση περιπτώσεις, σε ασθενείς που περιπτώσεις, σε ασθενείς που παρουσιάζουν συχνά υποτροπές παρουσιάζουν συχνά υποτροπές αλλά και σαν θεραπεία πρώττης αλλά και σαν θεραπεία πρώττης γραμμής ή προληπτικά σε γραμμής ή προληπτικά σε περιπτώσεις επανεμφάνισης περιπτώσεις επανεμφάνισης αντισωμάτων κατά του αντισωμάτων κατά του ADAMTS13ADAMTS13 με πολύ καλά με πολύ καλά αποτελέσματααποτελέσματα

ΤΤΡ και ΤΤΡ και rituximabrituximab

Σε μελέτη 15 ασθενών σε ΡΕ εκ των Σε μελέτη 15 ασθενών σε ΡΕ εκ των οποίων οι 8 έλαβαν και οποίων οι 8 έλαβαν και rituximab, rituximab, η η συνολική συχνότητα απάντησης ήταν 100%συνολική συχνότητα απάντησης ήταν 100%έναντι 65.8% αυτών που υποβλήθηκαν μόνο σεέναντι 65.8% αυτών που υποβλήθηκαν μόνο σεΡΕ. ΡΕ. Η επιβίωση ελεύθερη νόσου ήταν 3.8 έτη στην Η επιβίωση ελεύθερη νόσου ήταν 3.8 έτη στην

ομάδα του ομάδα του rituximab rituximab έναντι 0.1 έτη στην έναντι 0.1 έτη στην ομάδα της ΡΕ μόνο.ομάδα της ΡΕ μόνο.

Heidel F et al . Thromb Haemost 97:228-233, 2007

Δόση 375mg/m2 επιφάνειας σώματος i.v.εβδομαδιαίως Χ 4 εβδομάδες

Γενικώς καλά ανεκτό-αντένδειξη η κύηση Απομακρύνεται με την ΡΕ –αναβολή συνεδρίας για

24ωρο περίπου μετά την χορήγηση Χρειάζονται μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες για

να αποδείξουν τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητά του αλλά και την ασφάλειά του

ΤΤΡ και ΤΤΡ και rituximabrituximab

Evaluating the Addition of Rituximab to Evaluating the Addition of Rituximab to Standard Treatment of TTP - STARStandard Treatment of TTP - STAR

RCT 238 patients with de novo or relapsing TTP Experimental group: rituximab in addition to PLEX

and corticosteroids Rituximab: 375 mg/m2 IV q week x4 Daily PLEX of 1.25 plasma volume with FFP

replacement until platelet count are normal and signs of tissue damage have improved.

Prednisone 1 mg/kg/d until PLEX is stopped, then tapered over 7 weeks

Active comparator: PLEX and corticosteroids Follow up: 3 years Expected completion 2016

Μεταγγίσεις αιμοπεταλίωνΜεταγγίσεις αιμοπεταλίων Πρόσφατη ανασκόπηση δεν έδειξε αυξημένο κίνδυνο Πρόσφατη ανασκόπηση δεν έδειξε αυξημένο κίνδυνο

από μεταγγίσεις αιμοπεταλίωναπό μεταγγίσεις αιμοπεταλίων Στους πιο πολλούς από αυτούς τους ασθενείς οι Στους πιο πολλούς από αυτούς τους ασθενείς οι

μεταγγίσεις έγιναν πριν τεθεί η διάγνωση. Δεν μεταγγίσεις έγιναν πριν τεθεί η διάγνωση. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειεςπαρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες

Όπως σε κάθε περίπτωση πρόληψης ή αντιμετώπισης Όπως σε κάθε περίπτωση πρόληψης ή αντιμετώπισης αιμορραγίας, οι μεταγγίσεις αιμοπεταλίων έχουν θέση αιμορραγίας, οι μεταγγίσεις αιμοπεταλίων έχουν θέση και στην ΤΤΡκαι στην ΤΤΡ

Σε ασθενείς πάντως με ΤΤΡ, η σοβαρή θρομβοπενία Σε ασθενείς πάντως με ΤΤΡ, η σοβαρή θρομβοπενία από μόνη της δεν αποτελεί ένδειξη μετάγγισης.από μόνη της δεν αποτελεί ένδειξη μετάγγισης.

Swisher KK et al Swisher KK et al Transfusion Transfusion 20092009

Θεραπευτική προσέγγιση ΤΤΡ-Θεραπευτική προσέγγιση ΤΤΡ-Oklahoma HUS-TTP RegistryOklahoma HUS-TTP Registry--

βάση καταγραφής δεδομένων ασθενών βάση καταγραφής δεδομένων ασθενών με με HUS-TTP HUS-TTP απο το 1989 -2009απο το 1989 -2009

Διαφ.διάγνωση Διαφ.διάγνωση HUS/TTP-DICHUS/TTP-DIC

HUS/TTPHUS/TTPIIστορικό με αιματηρή στορικό με αιματηρή

διάρροια, μετά τον διάρροια, μετά τον τοκετό, λήψη τοκετό, λήψη φαρμάκωνφαρμάκων

Φυσιολογικοί χρόνοι Φυσιολογικοί χρόνοι PT-PT-APTTAPTT

Φυσιολογικό ινωδογόνοΦυσιολογικό ινωδογόνοΦυσιολογικά Φυσιολογικά D-DimersD-Dimers

DICDICΣχετίζεται με σήψη, Σχετίζεται με σήψη,

μαιευτικές επιπλοκές, μαιευτικές επιπλοκές, shockshock

Χρόνοι παρατεταμένοιΧρόνοι παρατεταμένοι

Ελαττωμένο ινωδογόνοΕλαττωμένο ινωδογόνοΑυξημένα Αυξημένα D-DimersD-Dimers..

Ευχαριστώ για την Ευχαριστώ για την προσοχή σαςπροσοχή σας