Совершенствование арсенала практического врача: от монопрепаратов к фиксированным комбинациям доз Лещева Галина Геннадьевна БУЗ УР «УРЦ СПИД и ИЗ» Г. Ижевск 25 октября 2012 г У д м у ртс к и й р е с п у б л и к а н с к и й ц е н т р п о п р о ф и л а кти ке и бо р ьб е с о С П И Д о м и и н ф е к ц и о н н ы м и з а бо л е ва н ия м и
35
Embed
Лещева Галина Геннадьевна БУЗ УР «УРЦ СПИД и ИЗ» Г. Ижевск 25 октября 2012 г
Совершенствование арсенала практического врача: от монопрепаратов к фиксированным комбинациям доз. Лещева Галина Геннадьевна БУЗ УР «УРЦ СПИД и ИЗ» Г. Ижевск 25 октября 2012 г. - PowerPoint PPT Presentation
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Совершенствование арсенала практического врача:
от монопрепаратов к фиксированным комбинациям доз
Лещева Галина ГеннадьевнаБУЗ УР «УРЦ СПИД и ИЗ»
Г. Ижевск25 октября 2012 г
Удмуртский рес
публ
ика
нс
кий
цен
тр п
о п
рофилактике и борьбе со СПИДом и и
нф
екц
ио
нн
ым
и заболеваниями
Количество новых выявленных случаев ВИЧ-инфекции у граждан России в 1987- 2011 годах – вторая волна
регистрируемой эпидемии?
По данным персонифицированного учета случаев ВИЧ- инфекции среди граждан Российской Федерации
Возрастает количество лиц, принимающих АРТ: выше нагрузка на врача - инфекциониста
•ПРОЕКТ ПРОТОКОЛОВ ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ •Рисунки: http://ekvator-k.dom43.ru/pictures/news7/270911-9.jpg; http://1obl.ru/pics/uploads/2011_03/r3.jpg
Основные виды работы врача - инфекциониста*: консультирование, сбор анамнеза, полное физикальное обследование, выявление сопутствующих заболеваний, регистрация сопутствующей терапии, регистрация вторичных заболеваний и определение динамики их течения; Направление на обследованияНаправления к специалистамАнализыИндивидуальный подбор терапии
Основная задача врача - инфекциониста: обеспечить эффективность назначаемой АРВТ
* - ПРОЕКТ ПРОТОКОЛОВ ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Рисунок: http://blogstart.info/uploads/posts/2011-01-25/provoditsya-stereotoksicheskoe-razrushenieaaa_1.jpg
«Основной задачей АРВТ…является максимальное подавление размножения ВИЧ, что выражается в снижении вирусной нагрузки до неопределяемого уровня»*
Как сделать так, чтобы потраченное врачом время - на прием, на направления на анализы, подбор сложной терапии - не ушло впустую?
Как повысить вероятность увидеть результат своего труда?
США : неоднократно озвученное мнение о том, что от уровня приверженности напрямую зависит эффективность терапии и развитие резистентности при неоптимальном подавлении репликации вируса.
В США проводятся исследования и опросы в рамках группы Patient Care Committee & Adherence Working Group, определяются методы повышения приверженности, разработано фармакоэкономическое обоснование специальных проектов по повышению приверженности 1-5
Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности
Опыт развитых стран
1 - Chesney M et al, AIDS Care. 2000 Jun;12(3):255-66; 2 - Tchetgen E et al, J Acquir Immune Defic Syndr. 2001 Feb 1;26(2):118-29; 3 - Bangsberg D J Infect Dis. 2008 May 15;197 Suppl 3:S272-8; 4 - Munakata J Med Care 2006;44: 893–899; 5 - Graham SM et al J Infect Dis. 2010 Nov 15;202(10):1538-42; .
Общий вывод: приверженность терапии – основной фактор достижения эффективности терапии и профилактики развития резистентности ВИЧ. Один из факторов риска – нагрузка таблетками.
Отдельные факты: По данным Вьетнама3, курение и употребление ПАВ не является
фактором риска снижения приверженности. По данным Замбии и Индии, нет связи между приверженностью и
удаленностью от клиники. По данным Нигерии, пациентом с самой низкой приверженностью
является женщина моложе 35 лет, одинокая, с высшим образованием.
Малави: при увеличении охвата (85 тыс. пациентов за 2 года) уделяется специальное внимание работе по предупреждению потери приверженности и профилактика развитию резистентности - работа по протоколу ВОЗ Early Warning Indicator.
Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности.
Опыт стран с низким уровнем дохода
1 - Tiyou A et al AIDS Res Ther. 2010 Oct 30;7:39; 2- Ahoua L et al BMC Infect Dis. 2009 Jun 3;9:81. 3- Jordan MR et al Int J STD AIDS. 2009 Jun;20(6):418-22; 4 - Cauldbeck MBet al AIDS Res Ther. 2009 Apr 28;6:7. 5 - Hanson DL et al AIDS Res Hum Retroviruses. 2009 May;25(5):489-95; 6 - Uzochukwu BS et al Health Policy Plan. 2009 May;24(3):189-96. 7 - Hedt BL et al Antivir Ther. 2008;13 Suppl 2:69-75№; 8 - Carlucci JG et al J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):615-22
Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности.
Опыт стран со средним уровнем дохода
1 - Kitkungvan D et al HIV Med. 2008 Oct;9(8):636-41; 2 - Li JY et al Cell Res. 2005 Nov-Dec;15(11-12):843-9; 3 - Bautista-Arredondoa S et al AIDS 2006, 20:101–109
Тайланд1, Китай2, Мексика3
Общий вывод: приверженность терапии является основным фактором достижения эффективности терапии и профилактики развития резистентности ВИЧ
Отдельные факты: Мексика ввела бесплатный доступ к АРТ в 2001 г. В период 2001-2004 гг. терапию стали получать более 12 000 пациентов. В отличии от Бразилии и других странах с большим охватом АРТ, количество случаев СПИД и ВИЧ-ассоциированная летальность не уменьшились. Отсутствие продуманной системы поставок препаратов, соответствующих практик назначения терапии и работы по повышению приверженности среди пациентов являются фактором риска неэффективности терапии, развития резистентности и повышения стоимости последующих линий терапии.
В рамках проекта «Магнит» Магнитогорского благотворительного фонда«Гражданская инициатива» в 2007г. была проведена оценка медицинских рисков нарушения приверженности у 239 пациентов,
живущих с ВИЧ.
• Выявленные факторы риска : • Низкая информированность о АРВТ – 60%• Низкая информированность о ВИЧ-инфекции – 40%• Отсутствие мотивации на посещение врача-инфекциониста – 39% • Отсутствие мотивации на обследование – 37%• Злоупотребление алкоголем – 31%• Хорошее самочувствие – 26%• Наличие сопутствующих заболеваний и необходимость приема
большого количества лекарств, помимо АРВТ – 26%• Эпизодическое употребление инъекционных наркотиков – 19%
Исследование причин несоблюдения режима АРВТв Российской Федерации
Беляева В.В, Сертификационные цикл повышения квалификации для врачей, работающих в области ВИЧ-инфекции. учебный цикл 2011
Один из способов повышения приверженности - снижение нагрузки таблетками за счет разработки новых режимов
Фиксированная комбинация доз (ФКД):“ Комбинация двух или более активных веществ в постоянных дозировках»Технический отчет ВОЗ
WHO Technical report series, No. 929, p.no-107, 2005
Что такое фиксированные комбинации доз и в каких областях они применяются?
Фиксированные комбинации доз и приверженность: результаты мета-анализа клинических исследований
Bangalore S et al. The American Journal of Medicine (2007) 120, 713-719
Задача исследования: приверженность лечению является основным фактором успеха терапии хронических заболеваний. Фиксированные комбинации доз (ФКД) разрабатывались для упрощения режимов и повышения приверженности. Данные по сравнению ФКД с соответствующими монопрепаратами ограничены.
Методы: Поиск в базе MEDLINE соответствующих сравнительных исследований
ФКД и монопрепаратов, в которых, помимо основных точек, обязательно оценивалась приверженность.
В мета-анализ было включено 9 исследований (2 – туберкулез, 4 – гипертоническая болезнь, 1 – ВИЧ-инфекция, 2 – диабет).
Сравнивали показатели для 11 925 пациентов, получавших ФКД и 8317 пациентов, получавших тот же режим терапии в виде монопрепаратов
Выводы мета-анализа клинических исследований
Bangalore S et al. The American Journal of Medicine (2007) 120, 713-719
● Фиксированные комбинации доз дают специалистам возможность для более эффективного менеджмента хронических заболеваний
● Назначение фиксированных комбинаций доз снижает риск несоблюдения терапии на 24-26%
● С целью улучшения приверженности лечению и достижения лучшего клинического исхода, при лечении хронических состояний необходимо отдавать предпочтение фиксированным комбинациям доз
Фиксированные комбинации доз и их роль в продолжительности 1-й линии АРВТ
Willig J et al AIDS. 2008 October 1; 22(15): 1951–1960. doi:10.1097/QAD.0b013e32830efd79
● Гипотеза: современные режимы АРВТ обеспечивают лучшую переносимость и удобство. Авторы исследования предположили, что данные свойства могут обеспечивать и большую продолжительность пребывания на терапии.● Методы исследования: было проведено ретроспективное исследование данных пациентов, начавших терапию в клинике Университета Алабамы до 2000 г (n=293, отсутствие ФКД), в период с 2000 до 2004 г (n=309, первые ФКД) и с 2004 по 2007 (n=233, ФКД с однократным режимом приема). Был проведен статистический анализ по выявлению зависимости продолжительность терапии от характеристик режимов (препараты, частота в день, количество таблеток в день).
Снижение нагрузки таблетками увеличивает продолжительность 1-й линии АРВТ
Willig J et al AIDS. 2008 October 1; 22(15): 1951–1960. doi:10.1097/QAD.0b013e32830efd79
Сравнивали продолжительность пребывания на 1-й линии терапии для пациентов, получавших 6 и более таблеток в день (n=67), 4-5 таблеток в день (n=117), и 3 и менее таблеток в день (n=358).
Продолжительность терапии, дней
таб
лето
к в
день
Пациенты, получавшие 3 и менее таблеток в день, находились на 1-й линии терапии наиболее продолжительное время – в среднем, 1218 дней.
Стандартная схема АРТ:
• Стокрин (ифафиренц)
• Комбивир (зидовудин, ламивудин)
.
Применение фиксированных комбинаций доз с удобным режимом приема увеличивает
продолжительность 1-й линии АРВТ
Willig J et al AIDS. 2008 October 1; 22(15): 1951–1960. doi:10.1097/QAD.0b013e32830efd79
Сравнивали продолжительность пребывания на 1-й линии терапии пациентов, получавших АРТ до 2000 г (n=293), в период с 2000 до 2004, когда появились первые ФКД (n=309), и в период 2004-2007 гг, когда появились ФКД с приемом раз в день (n=233). Пациенты, получавшие 1-ю линию АРВТ после 2004 г, с преимущественным использованием ФКД 1 раз в день, находились на терапии наиболее продолжительное время – в среднем, 1043 дня
Продолжительность терапии дней
Пер
иод
назн
ачен
ия го
д
Режимы дозирования 1 раз в день имеют преимущество, увеличивая
продолжительность 1-й линии АРВТ
Willig J et al AIDS. 2008 October 1; 22(15): 1951–1960. doi:10.1097/QAD.0b013e32830efd79
Сравнивали продолжительность 1-й линии АРВТ у пациентов, получавших режим терапии 1 раз в день (n=228) и пациентов, получавших режим с приемом 2 и более раза в день (n=314).Режимы с приемом 1 раз в день имеют преимущество по продолжительности 1-й линии терапии – в среднем, 1253 дня по сравнению с 712 днями для режимов с большей кратностью приемов
Продолжительность терапии дней
Пер
иод
назн
ачен
ия го
д
Выводы исследования режимов дозирования
● При выборе режимов 1-й линии АРТ в целях повышения приверженности и удлинения периода времени на терапии предпочтение рекомендуется отдавать:
- Режимам с минимальным количеством таблеток, применяя фиксированные комбинации доз - Режимам с приемом 1 раз в день
Willig J et al AIDS. 2008 October 1; 22(15): 1951–1960. doi:10.1097/QAD.0b013e32830efd79
1 - Покровский В.В. и соавт., 2010:27-30; 2 - World Health Organization Revision 2010; 3 - Department of Health and Human Services. December 1, 2011.; 4 - EACS Guidelines ,Version 5-2 ; 5 - Gulick RM, et al. N Engl J Med 2004; 350:1850–1861. Инструкция по медицинскому применению препарата Комбивир
Режим приема: 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи
ламивудин 150 мгзидовудин 300 мг
• Фиксированная комбинация доз ламивудина и зидовудина в рекомендациях ФЦ СПИД 2010 является нуклеозидной основой терапии первой линии.
• Первая ФКД в мире АРТ• Возможность использования для экстренной
профилактики, для профилактики вертикальной передачи у женщин в составе трехкомпонентной терапии
• Благодаря появлению риски на таблетке возможно назначение детям, начиная с 14 кг массы тела
• Ограничения: развитие анемии и нейтропении, требует более тщательного мониторинга
• Один из самых известных препаратов в США, Европе, Латинской Америке, России, долгое время – «золотой стандарт» лечения ВИЧ-инфекции
Сравнение фиксированной комбинации доз Комбивир и режима монопрепаратов зидовудин+ламивудин
1 - Legorreta A et al AIDS Care. 2005 Nov;17(8):938-48.
Исследование проводилось в клинике Университета Лос-Анджелеса, среди всей популяции пациентов, получавших в 1-й линии терапии режим зидовудин/ламивудин, в режиме ФКД и в режиме отдельных препаратов.
С помощью многофакторного анализа оценивали приверженность к терапии. В анализ включали характеристики пациентов, типы медицинского сервиса, наличие сопутствующей терапии (не АРВТ).
Вероятность > или =95% приверженности среди пациентов на ФКД было в 3 раза выше по сравнению с пациентами, получавшими 3TC и ZDV в виде отдельных препаратов. Кроме того, пациенты, получавшие ФКД, в 1.4 реже нарушали режим терапии в течение 1 года, время до нарушения режима увеличивалось практически в 2 выше по сравнению с пациентами, получавшими монопрепараты.Достоверность полученных результатов позволяет сделать вывод о предпочтительности режима ФКД при назначении режимов ламивудин 150 мг/ зидовудин 300 мг.
• Отсутствие лекарственных взаимодействий с рифампицином
• Снижение количества таблеток – повышение приверженности
• Низкий риск гепатотоксичности при высоком уровне CD4+ (по сравнению с невирапином)
• Рекомендован в качестве альтернативного режима 1-ой линии АРВТ у больных с ВИЧ/ТБ в современных руководствах 1,2,3,4
• Возможность применения у беременных с активным туберкулёзом5
• Ограничения по применению 6:
– Возможность РГЧ на абакавир
– Исходно высокая ВН > 105 копий/мл
Фиксированные комбинации доз, доступные в РФ: Тризивир и его применение при ко-инфекции ВИЧ/ТБ
1 - Покровский В.В. и соавт., 2010:27-30; 2 - World Health Organization Revision 2010; 3 - Department of Health and Human Services. December 1, 2011.; 4 - EACS Guidelines ,Version 5-2 ; 5 – Клинические рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку. Москва, 2009. 6 - Gulick RM, et al. N Engl J Med 2004; 350:1850–1861. Инструкция по медицинскому применению препарата Тризивир
Режим приема: 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи
абакавир (в форме сульфата) 300 мг; ламивудин 150 мг; зидовудин 300 мг
Фиксированные комбинации доз, доступные в РФ: Кивекса - нуклеозидная основа в 1 таблетке 1 раз в
день
Инструкция по медицинскому применению препарата Кивекса
Режим приема: 1 таблетка 1 раз в сутки независимо от приема пищи
абакавир (в форме сульфата) 600 мг; ламивудин 300 мг
• Применяется в качестве нуклеозидной основы в первой и других линиях терапии
• Доказанная безопасность в долгосрочной перспективе (уменьшение риска липоатрофии, сохранение функции почек, сохранение костной ткани)
• Высокая эффективность, доказанная в клинических исследованиях и практическом опыте применения
• Ограничения: возможная РГЧ на абакавир• Единственный в РФ препарат – ФКД с приемом
1 таблетка 1 раз в день без связи с приемом пищи
Побочные эффекты после прерывания АРТ на основе препаратов ФКД
Материалы 13th European AIDS Conference (EACS 2011), Белград,
12-15 октября 2011 г. Abstract PE9.11/2
Homar F, Martínez-Gómez J, Pareja A, Serrano J, Carratalà C, Payeras A.
Предыстория и цель исследования
• В Испании появился генерик ламивудина (g3TC), поэтому в июле 2010 года системой здравоохранения кАРТ на основе ФКД (Комбивир, Кивекса, Тризивир) была заказана в виде монопрепаратов.
• Ввиду взаимозаменяемости ламивудина и эмтрицитабина, было предложено заменить ФКД, содержащие эмтрицитабин (Трувада, Атрипла), сочетанием монопрепаратов и g3TC.
• Однако, с августа 2010 г было решено возобновить закупки и назначение ФКД.
• Цель исследования: изучить побочные эффекты у пациентов, у которых была прервана АРТ на основе ФКД.
146 пациентов• Остались на ФКД, n=132• Смена терапии, n=2• Прерывание терапии, n=0• Вышли из-под наблюд, n=12
Одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование
Визит 1 – до прерывания ФКД, Визит +1 и + 2 - последующие
Homar, F et al. 13th EACS. Oct 12-15, 2011. Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2
Patients(N)
AE(N)
AE Severity
Mild Moderate Severe
Нежелательные явления на фоне ВААРТ (вероятно связанные с препаратами)
в группе воздействия на Визите +1
НЯ № пац
№ НЯ
Тяжесть НЯ
Легк. Умер. Выраж.
Со стороны ЦНС 9 24 4 12 8
Токс.гепатит 2 2 0 0 2
Диарея 2 2 1 1 0
Рвота 1 1 0 1 0
Homar, F et al. 13th EACS. Oct 12-15, 2011. Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2
• Был проведено изучение влияния прерывания АРТ на основе ФКД на дополнительные затраты системы здравоохранения в течение 120 дней (медиана времени прерывания ФКД)
• Если во внимание принималось только коррекция связанных с ВААРТ побочных эффектов, добавочные затраты составили 148€/пациента (1,24€/пац/день)
• Если в анализ включалась стоимость предполагаемых последующих визитов наблюдения, финальные затраты достигали 494 €/пац (4,13€/пац/день)
Анализ затрат при замене ФКД на монопрепараты
Homar, F et al. 13th EACS. Oct 12-15, 2011. Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2
Побочные эффекты после прерывания АРТ на основе препаратов ФКД: выводы
• Включение g3TC в режим АРТ с заменой ФКД, по сравнению с продолжением приёма ФКД, было связано с увеличением риска развития НЯ
• Большинство НЯ составляли побочные эффекты со стороны ЦНС, вероятно связанные с EFV у пациентов, прежде хорошо переносивших данный препарат в составе ФКД
• Некоторые НЯ были тяжелыми• Несмотря на желание сократить расходы, прерывание ФКД
привело к увеличению затрат системы здравоохранения
Homar, F et al. 13th EACS. Oct 12-15, 2011. Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2
Фиксированные комбинации доз в арсенале практического врача, настоящее и будущее
1- Nachega JB et al, Patient Prefer Adherence. 2011;5:357-67. Epub 2011 Jul 18 (с изменениями); 2 - http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01366547 * - зарегистрированы в Российской Федерации
•По опыту многих стран, одной из основных причин неэффективности АРВТ, повышения частоты госпитализации, развития резистентности ВИЧ является несоблюдение режима терапии
•Низкая приверженность зависит от многих факторов, в том числе, достоверно показана взаимосвязь с «нагрузкой таблетками», что особенно актуально в России вследствие необходимости назначать терапию при сочетанных патологиях ВИЧ – туберкулез - гепатит С.
•Фиксированные комбинации доз являются препаратами выбора, снижают вероятность несоблюдения терапии на 24-26% и существенно увеличивают продолжительность 1-й линии АРВТ.
•На данный момент в арсенале практического врача присутствует несколько фиксированных комбинаций доз АРВ препаратов, зарегистрированных и закупаемых в РФ для лечения ВИЧ-инфекции по тендеру Национальный Проект, в том числе: