Yenidoğanda Tromboemboli Nedenleri• Porensefali ve intrakranial kanaması olan yenidoğanlarda heterozigot FV Leiden mutasyonu saptanmıú** *Nowak-Gottl, U., von Kries, ... Sol
Post on 26-Feb-2020
2 Views
Preview:
Transcript
Yenidoğanda Tromboemboli
Nedenleri
Şule Yiğit
Hacettepe Üniversitesi
Yenidoğanda Tromboemboli
Riski?
• Hemostatik sistemin gelişimsel
immatüritesi ve tıbbi girişimlerin gerekli
olması nedeniyle yenidoğan dönemi
çocukluk yaş grubunda tromboembolizm
açısından en çok risk taşıyan dönemdir.
• 10 000 doğumda venöz tromboz riski
0.24-0.51 arasında
J Ped 2001;139:676–81, Pediatrics 1995;96:939–43, Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 1997;76:F163–7, Kanada, Hollanda, Almanya
Yenidoğanda hemostatik sistem
• Koagulasyon faktörleri sentezi onuncu gebelik haftası
• Pro-koagulanlar
– Vit K Bağımlı faktörler (II, VII, IX,X), doku fac XI, XII, prekallikrein, HMW kininojen % 30 (% 80-120)
– Fibrinojen, Faktör V, VIII, XIII erişkin değerlerde
– Faktör VIII ve von Willebrand faktör seviyeleri perinatal dönemde anne ve bebekte artar
Vascular health and risk management 2008;4:1337-1348.
Yenidoğanda Hemostatik Sistem
• Koagulasyon İnhibitörleri
– K vit bağımlı faktörler Protein C, Protein S,
antitrombin % 30
– Trombin inhibitor, heparin kofaktör II
yenidoğan döneminde belirgin olarak azalmış
• Neonatal plateletler hipoaktif,
• von Willebrand faktör artmış,
• Sonuç normal platelet fonksiyonu
Yenidoğanda Hemostatik Sistem
• Fibrinolitik sistem aktivitesi az
– T-PA artmış
– Plazminogenin plazma aktivitesi ve düzeyi
düşük
– Plazminogen aktivatör inhibitör (PAI) düzeyleri
artmış
• Sonuç
– Neonatal hemostatik sistem trombus
oluşumunu tetikleme veya koruma
Vascular health and risk management 2008;4:1337-1348
Yenidoğanda Tromboz Nedenleri
• Maternal Nedenler
– Protrombotik polimorfizm
– Dislipidemi
– Antifosfolipit antikorlar
– Diabet
– PIH, Preeklampsi
Plasentada fetal trombotik vaskülopati olması neonatal
tromboz ve preeklampsi ya da IUGR ile birlikte gidiyor
Placenta. 2004 Apr;25 Suppl A:S102-5
Yenidoğanda Tromboz Nedenleri
• Perinatal asfiksi
• Neonatal enfeksiyonlar, Sepsis
• Dehidratasyon
• Santral kateterlerin kullanımı
• Travma veya cerrahi
• Konjenital kalp hastalığı
• Renal hastalıklar
• Polistemi
• Otoimmun hastalıklar
• İlaçlar
• IUGR
Genetik Nedenler
• Sık olanlar
– Faktör V G1691A gen mutasyonu
– Faktör II G20210A gen mutasyonu
– Apolipoprotein (a) konsantrasyonunda artma
– Hiperhomosistinemi
– Homozigot metilentetrahidrofolat redüktaz gen
C677T polimorfizmi
Genetik Nedenler
• Nadir – Protein C eksikliği
– Protein S eksikliği
– Antithrombin eksikliği
– Heparin kofaktör II eksikliği
• Çok Nadir – Disfibrinojenemi
– Dis/hipoplasminogenemi
– Homozigot homosistinüri
• Kalıtsal olabilir– Faktör VIIIC, IX, veya fibrinogende artma
– Faktör XII düzeylerinde azalma
Aktive Protein C Rezistansı
Faktör V Leiden• FVIIIa and FVa
• Aktive protein C rezistansı (APCR) FV mutasyonuna bağlı (FV Leiden % 95)– Heterozigotlar 3-8 kat,
homozigotlar 80 kat
– İlk olay genellikle puberteden sonra
– Yenidoğanda tromboz diğer protrombotik faktörler veya edinsel faktörler
Prothrombin Gen G20210A
Mutasyonu
• Trombin oluşumunda artma
Protrombotik faktör Mekanizma
F V G1691A mutasyonu
FV Leiden
Protein C rezistansı, trombin
oluşumunda artma
F II G20210A mutasyonu Trombin oluşumunda artma
Antitrombin eksikliği TrombinXa, IXa ve XIa ile
kompleks oluşturma
Protein S Aktive protein C kofaktörü
Protein C F Va, FVIIIa degredasyonu
FVIII Yüksek düzey önemli
Antifosfolipit antikorlar Protein C, S inhibisyonu
MTHFR Homosistein artışı
Lipoprotein (a) t-PA’in plasminogen
aktivasyonunu azaltır
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 311–317
NICU’da tromboz
• Yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatan
hastalarda %o 2.4
• Tromboembolilerin % 90’ı katetere bağlı
% 1’ idiopatik
– Daha kötü seyrediyor
– Koagulasyon inhibitörlerinin şiddetli eksikliği
Schmidt, B., Andrew, M. Neonatal thrombosis: report of a prospective
Canadian and international registry. Pediatrics 1995; 96: 939–943
Konjenital Protrombotik Hastalıklar
• Heterozigot olanlar nadiren tromboemboli
geliştirir
• Tromboemboli olanların % 20 sinde
heterozigot protrombotik hastalık var*
• Porensefali ve intrakranial kanaması olan
yenidoğanlarda heterozigot FV Leiden
mutasyonu saptanmış**
*Nowak-Gottl, U., von Kries, R., Gobel, U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany:
two year survey. Arch Dis Child 1997; 76: F163–F167
**Debus,O.,Koch, H. G.,Kurlemann, G., et al. Factor V Leiden and genetic defects of thrombophilia
in childhood porencephaly. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 78: F121–F124.
Melegh, B., Stankovics, J., Kis, A., et al. Increased prevalence of factor V Leiden mutation in
neonatal intracranial haemorrhage. Eur J Pediatr 1998; 157: 261.
Yenidoğanda Venöz ve Arteriyel
Tromboz Lokalizasyonları
• Venöz
– Ekstremitelerde derin ven trombozu, Pulmoner emboli, Renal ven trombozu, Hepatik ven trombozu, Kaval ven trombozu, Sağ intrakardiak tromboz, Portal ven trombozu, Mezenter ven trombozu, Serebral ven trombozu, Retinal ven trombozu
• Arteriyel
– İskemik stroke, Aorta, Sol intrakardiak, renal arter, mezenterik arter ve ekstremite arterleri
Katetere bağlı tromboz
• Santral venöz kateter – SVC kateter takılanların %
5’inde azında trombus oluşumu görülüyor
– USG % 25-35
– Venografi % 75
– Katetere bağlı azalmış kan akımı
– Uzun süreli umblikal kateter (28 gün) ile kısa süreli umblikal kateter ve periferik santral arasında fark yok
Pediatrics 118:e25-35, 2006
Arteriyel Trombozlar
• Katetere bağlı
– Umblikal arter kateterine bağlı tromboz %1-3,
USG ile %14-35, anjiografi %64
– Önemli kısmı asemptomatik
– Semptom yaratacak kadar büyük
trombozlarda organ disfonksiyonu
Abdominal Tromboz
• 31 Renal ven trombozu, 24 portal ven
trombozu, 10 hepatik ven trombozu (term
bebekler, kateter veya konj kalp hastalığı
yok)
• RVT genetik protrombotik risk % 45.2
• PVT genetik protrombotik risk % 29.2
• HVT genetik protrombotik risk % 20.0
• Total %35.4 / Kontrol % 7 (p<0.0001)
British Journal of Haematology, 2000, 111, 534±539
• Portal Ven Trombozu
– Umblikal venöz kateterizasyon en önemli
nedeni
– Yıllarca tanı konamayabilir
• Diğer venöz tromboemboliler
– Superior vena cava sendromu
– Pulmoner emboliler
Blood Reviews (2004) 18, 75–84
Renal Ven Trombozu
• Yenidoğanda spontan trombozların en sık görülen şekli
– Sepsis, dehidratasyon, asidoz, hipotansiyon, konjenital kalp hastalıkları, asfiksi, polistemi
– Batında kitle, hematüri, proteinüri, trombositopeni, renal fonksiyon bozukluğu
– Bilateral RVT vakaların % 24’ünde
– Tedavi edilenlerin %33’ünde, tedavi edilmeyenlerin %100’ünde renal fonksiyon bozukluğu, atrofi
Renal Ven Trombozu
• Genetik prothrombotik risk faktörleri ile
klinik risk faktörleri ilişkisi (59 RVT hasta)
• 28 hastanın %43 ünde protrombotik risk
faktörü
KR var KR yok
PR var 18/59(%30.5) 22/59 (%37.3)
PR yok 15/59 (%25.4) 4/59 (%6.8)
Blood. 2004;104:1356-1360
J Pediatr 2005;146:811–6
British Journal of Haematology, 2000, 111, 534±539
Ek faktör % 41.5
Yenidoğanda Tromboz
• 26 trombozlu yenidoğan – 9 serebral infarkt, 6 sinus ven trombozu, 6 renal ven
trombozu, 3 purpura fulminans, 1 intrakardiak trombus, 1 Budd- Chiary sendromu
– FV G1691A and PT G20210A mutasyonları %46
• 9 trombozlu yenidoğan– 4/7 FV Leiden, 1/7 homozigot protein C eksikliği
– Sağlıklı yenidoğanlarda %11.9 FV Leiden, % 4.8 PT G20210A mutasyonu
Gürgey et al. Journal of Pediatric Hematology/Oncology,
2004;26:417-420
Atasay et al Pediatr Hematol Oncol. 2003 Dec;20(8):627-34
Yenidoğanda Tromboz
• 25 yenidoğan
– %72 venöz, %28 arteriyel tromboemboli• Venöz kateter 12 hastada
• Arteriyel kateter 7 hastada
• Konjenital kalp hastalığı 8
• Sepsis 5
• Dehidratasyon 3
• Polistemi 2
• MAS 1
– 4 hastada genetik mutasyon
Demirel et al Ann Trop Paediatr. 2009 Dec;29(4):271-9.
Dehidratasyon
• Duran et al Cranial MR venography findings of severe
hypernatremic dehydration in association with cerebral
venous thrombosis in the neonatal period Pediatric
Hematology and Oncology, 24:387–391, 2007
• Karadağ et al Superior sagittal sinus thrombosis: a rare
but serious complication of hypernatremic dehydration in
newborns J. Perinat. Med. 35 (2007) 82–83
Kardiak Nedenler• Konjenital kalp hastalıkları / tanı amaçlı kateter /
operasyon– 28 trombozlu hasta (21 CHD, 7 kardiomyopati)
– FVL ve PT G20210A mutasyonu toplam %22 (%7.1/ %2.2)
• 122 hasta, % 10.7 yenidoğan, 53 CHD– CHD %66.1 inde risk faktör (%42 cerrahi, %39 kateter)
– % 54 herediter faktör, MTHFR 677C-T, FVL
• Association of Prothrombin Gene Mutation with Sepsis in a Preterm with Multiple Intracardiac Thrombi
Gürgey et al Pediatr Cardiol 24:244–248, 2003
Ozbek et al. Pediatric Hematology and Oncology, 26:11–29, 2009
Cinar A, Echocardıography, Volume 22, April 2005
Sepsis ve DIC
• Sepsis yenidoğanda koagulasyonu
tetikliyor
Purpura Fulminans
• Mikrovasküler tromboz perivasküler
hemoraji
• Protein C veya S homozigot eksikliği
• Sepsis DIC Purpura
Fulminans
Neonatal Antifosfolipit Sendromu
• Maternal antifosfolipit antikorlarının
geçişine bağlı gelişir
• Az sayıda vaka tanımlanmış
• Trombositopeni, perikardial effüzyon, sol
subklavian ve jugular venlerin trombozu
• Sol serebral arterde tromboz
Lupus. 2006;15(5):301-3
Rheumatology 2007;46:720–721
Perinatal Serebrovasküler Olay
• Serebral kan akımının arteriyal veya venöz
tromboz veya embolizasyona bağlı
kesilmesi (arteriyal iskemik stroke veya
sinus ven trombozu)
– Fetal yaşamın 20 haftası ile postnatal 28 gün
arasında
– Görüntüleme veya patolojik çalışmalar ile
gösterilmiş olmalı Raju TN, Nelson KB, Ferriero D, Lynch JK. Ischemic perinatal stroke:
summary of a workshop sponsored by the National Institute of Child
Health and Human Development and the National Institute of
Neurological Disorders and Stroke. Pediatrics 2007;120:609–16.
Perinatal Serebral Arteriyel Emboli
(Perinatal stroke)*
• Sıklığı 1600 -5000 doğumda bir*,
• Arteriyel enfarkt olanlarda erken dönemde
konvulsiyon
• Neonatal ensefalopati, letarji, hipotoni,
beslenme güçlüğü, apne
• CP, Epilepsi, Kognitif bozukluklar (% 55)
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 245–249
Perinatal Stroke nedenleri
• Maternal nedenler
– Preeklampsi, diabet, korioamnionit, otoimmüm
hastalıklar, koagulasyon bozuklukları, kokain
kullanımı
• Plasental hastalıklar
– Plasental tromboz, ablasyo, enfeksiyon, fetomaternal
kanama, plasental koranjiom
• Kardiak problemler
– Konjenital kalp hastalıkları, PDA, kardiak cerrahi
Perinatal Stroke nedenleri
• Hematolojik hastalıkları
– Polistemi, DIC, FVL, Protein C/ S eksikliği,
Protrombin 202 10A mutasyonu, homosistein,
Lipoprotein a yüksekliği, antifosfolipit
antikorlar
• Enfeksiyonlar
• Diğer
– Vasküler gelişim bozukluğu, travma,
kateterizasyon, dehidratasyon, ECMO
Perinatal Stroke
• 91 iskemik santral sinir sistemi lezyonu
olan yenidoğan/ 182 kontrol
– Lipoprotein, faktör V (FV) G1691A
mutasyonu, prothrombin (PT) G20210A,
metilentetrahidrofolat reduktaz (MTHFR)
T677T, antithrombin, protein C, protein S,
antikardiolipin antikorları
– 62 /91 (% 68.1 ) en az bir prothrombotik risk
faktörü var, kontrol grubunda 44/182 (%24.2 )
Stroke. 2000 Oct;31(10):2437-41.
Perinatal Stroke
• 47 bebek
– Bebeklerin %64’ünde, annelerin (n=23)
%68’inde trombofili risk faktörü pozitif
bulunmuş (1/3 anne FVL)
23 anne bebek çifti
– Anne bebek birlikte değerlendirildiğinde
%78’inde en az bir trombofili var (FVL, APA)
Stroke. 2009;40:65-70
Perinatal Stroke
• 60 anne – bebek
– Annelerin %55’inde
– Bebeklerin % 50 sinde genetik protrombotik
risk faktörü var
– Anne-bebek % 68
– MTHFR mutasyonu en sık
Pediatr Neurol. 2007 Aug;37(2):99-107
Serebral Palsi
• 49 hasta / 118 kontrol – Faktor V Leiden [FV G1691A], MTHFR, prothrombin
G20210A mutasyonu
• Çalışma grubu – PVL (n=27), IVK (n=9), HIE (n=4), prematurite (n=8)
IUGR (n=1).
• En az bir trombofilik mutasyon – Çalışma grubunda 12/49 (% 24.5 ), kontrol grubunda
27/118 (%23)
• Sonuç – Genetik mutasyonlar farklı değil
**Thromb Res. 2005;116(2):133-7
Serebral Ven Trombozu • Konvulsiyon, letarji, apne,
beslenme güçlüğü
• 2/3 yüzeyel, 1/3 derin venlerde
• Perinatal hipoksi sebep X sonuç
– 131 hipotermi uygulanan vakanın %2 sinde tromboz
– Protrombotik hastalıklar vakaların % 50 sinde pozitif bulunmuş, en sık FVL ve G20210A protrombin, edinsel olarak en sık antifosfolipid sendromu
TOBY trial 2009
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 278–283
Yenidoğanda Serebral Ven
Trombozu (n:42)• Gebelik
– Preeklampsi , hipertansiyon % 26, Diabet %26, MAS % 24, Preterm eylem, fetal distress % 24
• Klinik– Konvülsiyon % 57, Apne %19,
Beslenme güçlüğü %12, Asidoz %10
• Radyoloji – % 67 sagital, % 55 transvers
sinus tromboze
• Protrombin test – % 13 FVL (n=24), % 40 MTHFR
(n=10) pozitif
Arch Neurol. 2006;63:405-409
Neonatal sinus ven trombozu
Serebral Tromboz
• 113 serebral trombozlu çocuk (yenidoğan-
160 ay)
– Risk faktörü %45.1
• (24 enfeksiyon, 6 perinatal hipoksi, 6 konjenital kalp hastalığı, 6
malignansi, 9 diğer)
– Faktör V G1691A mutasyonu hasta grubunda
%17.7 kontrolde %7.4
– MTHFR C677T genotip hasta grubunda %11.3
kontrollerde %4.3
Özyürek et al. Clin Appl Thromb Hemost 2007; 13; 154 -160 H
Prematürite
• Prematürite ek risk faktörü mü?
– Kan basıncını etkileyen faktörler
– Perfüzyon basıncı
– Vasküler yetersizlik, kollaps
• Prematüre hastalıkları ile tromboz
arasında ilişki var mı?
Prematüre / IVH
• 22 grade II-IV hemoraji / 29 kontrol, – 7/22 protrombotik faktör (4 FV Leiden, 1 protrombin
mutasyonu, 1 Protein C eksikliği, 1 Lupus antikoagulan, Kontrol 1/29
• 305 VLBW bebek – FV Leiden veya protrombin G20210 A mutasyonu
koruyucu
• 1009 VLBW bebek,– FV Leiden mutasyonu, prothrombin G20210A
mutasyonu, FVII-323 del/ins polimorfizmi, FXIII-Val34Leu polimorfizmi p > 0.05
Pediatr Res 49: 643– 646, 2001
Pediatrics, 2006;118;683-689
Acta Pediatr 90: 1021± 1024. 2001
Prematüre Diğer Hastalıklar • Prematüre hastalıkları ROP, NEK ile trombofili
arasında ilişki yok
• Respiratuvar Distres Sendromu ??
Thromb Haemost 2003;90:823–8.
•Dissemine
intravasküler
koagulasyon ?
•Fibrinoliz de
azalma ?Intravascular coagulation
and hyaline membrane
disease of the newborn
Lancet 1968
Respiratuvar Distres Sendromu
• 81 prematüre bebek AT III eksikliği
yönünden çalışılmış
• Respiratuvar distres sendromu olanlarda
AT III düzeyi 0.3 U/ml nin altında
• IVH ile ilişki yok
– Eur J Pediatr. 1989 Feb;148(5):455-8.
Respiratuvar Distres Sendromu
• Thrombin-antithrombin III and prothrombin fragment 1,2 in
early respiratory distress syndrome. Am J Hematol
1996;51:247-248.
• Plasma plasminogen levels in early respiratory distress
syndrome. Turk J Pediatr 1996;38:195-197
• Plasma thrombomodulin, plasminogen activator and
plasminogen activator inhibitor levels in preterm infants with
or without respiratory distress syndrome. Acta Paediatr
1997;86:1022-1023
• Alpha-2 macroglobulin in early respiratory distress
syndrome. Turk J Pediatr 1998;40:567-570.
• Hemostatic system in early respiratory distress syndrome:
reduced fibrinolytic state ? Turk J Pediatr 1999;41:489-493.
Kontrolden farklı
değil
tPA normal, PAI yüksek
D dimer düşük, PAI yüksek,
vWF yüksekFark yok
RDS patogenezinde
fibrinolitik anormallikler
rol oynayabilir
top related