Urticarie

Urticaria

Urticaria: definiţii• urticaria

• afecţiune plurifactorială • afectare cutaneo-mucoasă • localizată dermic sau hipodermic• caracterizată printr-o erupţie urticariană

• angioedem (edem Quinke)• edemul masiv al ţesutului subcutanat

• reacţie anafilactică • reacţie alergică acută produsă prin mecanism Hsb I• eritem / urticarie / angioedem, hTA, aritmii cardiace

• reacţie anafilactoidă • este similară clinic reacţiei anafilactice • declanşată prin mecanism ne-alergic

Epidemiologie urticarie

• afecţiune foarte frecventă• terenul atopic este frecvent întâlnit

20% urticarie

25% urticarie cronică

Patogenie• eliberarea HIS şi altor mediatori (proteaze,

PGD2, LTC4, citokine), cresc permeabilitatea capilară şi venulară = leziuni urticariene

• activarea mastocitului• mecanism alergic (Hsb tip I)• mecanism ne-alergic

• activarea receptorilor • H1 cutanaţi = eritem, edem şi prurit• H2 cutanaţi = eritem, edem

• procesul inflamator alergic este amplificat de alţi mediatori (mastocit, alte celule inflamatorii)

Histamina

• mastocite, bazofile, neuroni• roluri

• transmisia neuronală• reacţia alergică

• faza imediată• faza tardivă

• modularea imunităţii•efect proinflamator•efect antiinflamator

Receptori histaminici

• H1, H2, H3, H4

• molecule transmembranare

• co-există în echilibru formele inactive cu formele active

Efect agonist

Receptorii H1

• distribuţie: neuroni, muşchi neted, epiteliu, endoteliu, PMN, celule dendritice, LT, LB, hepatocite…

• efecte: prurit, durere, vasodilataţie, permeabilitate vasculară, tahicardie, bronhoconstricţie, scade conducerea AV

• alergie: eliberare mediatori, exprimare molecule de adeziune, stimulare APC, induce Th1, induce imunitatea celulară, creşte IFN-

• SNC: ciclul somn-veghe, alimentaţia, termoreglarea, comportament agresiv, memorie, învăţare

Receptorii H2

• distribuţie: mucoasă gastrică, muşchi neted, inimă, epiteliu, endoteliu, PMN, celule dendritice, LT, LB, hepatocite…

• efecte: secreţia gastrică, permeabilitate vasculară, tahicardie, bronhodilataţie, producţie mucus, inotrop

• alergie: chemotaxie eozinofil şi neutrofil, supresia Th2, induce imunitatea umorală, creşte IL-10

• SNC: rol neuroendocrin

Receptorii H3

• distribuţie: neuroni• efecte: previn bronhoconstricţia exagerată,

prurit• alergie: controlul neurogenic al inflamaţiei

(contacte neuron-mastocit), proinflamator, activează APC

• SNC: • heteroreceptor (scade eliberarea de HIS, DOPA, SER,

NOR, ACH)• autoreceptor pre-sinaptic (inhibă sinteza şi

eliberarea de HIS în neuronii histaminergici din SNC)

Receptorii H4

• distribuţie: măduva osoasă hematogenă• efecte: diferenţierea mieloblastelor şi

promielocitelor• alergie: creşte chemotaxia eozinofilelor, creşte IL-16• SNC: necunoscut

Cascada alergică

exudat vasodilataţie

Măduva osoasă molecule deadeziune (ICAM-1)

IL-4IL-13

IL-5 eotaxină RANTES

RANTESEozinofil Endoteliu

Bazofil

Limfocite T Macrofage faza tardivă

+

CNS/nervi perifericiHistaminăLTCPGDTriptaza

faza precocepruritTegument

edempiele / mucoase

edem cronic

Mastocit

infiltrat celulareozinofile: MBP,ECPbazofile: citokine, chemokine

adaptat după Agrawal, Invest Drugs, 2001

Eozinofilul

• celulă cheie în reacţia alergică• eliberează mediatori care iniţiază

procesul inflamator• substanţe toxice (distrug ţesuturi) • enzime (distrug paraziţi)

• implicat în fiziopatologia• astmului• dermatitei atopice• urticariei

Mastocitul• rol central în reacţia alergică

• faza precoce• faza tardivă

• receptori membranari pentru IgE (FcRI) • degranulare la fixarea alergenului de

IgE• histamină• heparină, leucotriene • IL-3, IL-4, IL-5 …

Limfocitul T

• roluri• orchestrează interacţiunile dintre celulele

imune• atacă direct celule modificate (viral, tumoral)

• subtipuri: T-helper, T-supresor, T-citotoxic, T-memorie• TH1 - stimulează imunitatea mediată celular

- inhibă sinteza de IgE• TH2 - formare şi secreţie IgE - formare şi

secreţie citokine inflamatorii

Urticaria - clinic

• erupţie diseminată cu tendinţă la generalizare• macule, papule, plăci, placarde eritematoase• leziuni edematoase, roz-palide, contur circinat• tendinţă la albire centrală sau cu halou alb• prurit intens • o leziune individuală persistă maxim 24 ore • manifestări sistemice: cefalee, ameţeli, artralgii,

greaţă, dureri abdominale, diaree, tahicardie

Urticarie

Urt

icar

ie

Urticarie

Clasificare evolutivă

urticarie acută = evoluţie < 6 săptămâniurticaria cronică = evoluţie > 6 săptămâni

50%

40%

9%1%

idiopatică ICARSmedicamente alimente

35%

5%

25% 4%4%

27%

fizică vasculiticăautoimună nealergicăinfecţii idiopatică

Clasificare clinică

• urticaria comună• urticaria fizică• urticaria vasculitică• urticaria de contact• angioedemul• sindroame urticariene distincte

Urticaria comună acută• urticaria acută alergică

• cauze frecvente: înţepături de insecte, medicamente (peniciline), crustacee, peşte, lapte, nuci, alune, condimente…

• frecventă la atopici• urticaria acută ne-alergică (intoleranţa)

• severitatea leziunilor proporţională cu cantitatea de antigen

• cauze frecvente: medicamente (AINS, morfină, codeină), substanţe de contrast, anestezice locale, alimente (brânză, peşte, carne, roşii, ananas), VHB, VEB

Urticaria comună cronică• cauze frecvente

• medicamente (penicilina, AINS, implanturi / proteze dentare)• alimente (tartrazina, coloranţi din grupul azo)• conservanţi (benzoat, aspartat)• infecţii (Helicobacter pylori, Candida albicans, paraziţi)• afecţiuni sistemice (colagenoze, afecţiuni tiroidiene)• factori psihici

• urticaria cronică idiopatică• diagnostic de exludere • componentă autoimună

• autoAc anti receptori IgE• autoAc anti IgE

Urticarii fizice

• sunt produse de stimuli de natură fizică • exemple:

• dermografismul • urticaria la presiune • urticaria produsă de vibraţii • urticaria la căldură • urticaira colinergică (asociată cu transpiraţia)• urticaria la frig • urticaria solară • urticaria acuagenică

Urticaria vasculitică

• leziuni urticariene• leziunile individuale persistă peste 24 ore • manifestări

• cutanate: leziuni purpurice, dureroase, hiperpigmentare reziduală

• sistemice: artralgii, febră, dureri abdominale, nefrită, obstrucţie nazală

• HP: reacţie inflamatorie perivenulară • mecanism de hipersensibilitate de tip III • cauze frecvente

• lupusul eritematos sistemic • infecţii (VH B, VH C, V E-B, Borrelia burgdorferi)

Urticaria de contact

• formă rară de urticarie. • localizare: mâini, peri-bucal • cauze

• produse animale (salivă, scuame, păr/lână/mătase)• alimente (fructe de mare, legume, nuci, alune, ouă)• plante (urzici, cactuşi)• produse industriale (lac de unghii, fixativ păr,

lanolina, penicilina, cauciuc)

Angioedemul

• formă severă de urticarie ce afectează ţesutul subcutanat

• mecanism de Hsb tip I dar nu numai...• angioedem ereditar (transmis AD)

determinat de deficitul de inhibitor de C1 esterază

• localizare: faţă (buze, pleoape), genital, laringian

• simptomatologia este minimă• uneori debut tardiv: 3 săptămâni pentru

inhibitori ai enzimei de conversie

Angioedemul

primul atac atacul al 2-lea aspect normal

Angioedem post înţepătură de insectă

Urticaria - tratament

40%40%fărăfărăDR.DR.

39% anti-H139% anti-H1

23%23%antiH1antiH1

cTcT

populaţia generală 20% alergici

OTC

20% suferă 60%merg

laDR.

38% alte

combinaţii

Angioedem postalimentar

Reacţii anafilactice - tratament

• O2 terapie, adrenalină• corticoterapie iv, im• anti H1• dermatocorticoizi• corticoterapie po

Urticaria acută - tratament

• îndepărtarea agentului etiologic • de elecţie: anti H1 nesedative • cazuri severe de urticarie:

corticoterapia în cure de scurtă durată

• urticaria de debut recent (<24 ore) se internează

Urticaria cronică - tratament

• anamneză amănunţită ( = cheia succesului) • prima linie terapeutică: anti H1 ne-sedative• AERIUS este singurul care a dovedit acţiune

eficientă în reducerea pruritului şi leziunilor urticariene

• corticoterapia este indicată numai în cazurile de urticarie cronică acutizată, severă.

• terapii alternative: colchicină, plasmafereză, dapsonă, ciclosporină, androgeni sintetici,

terapie cu ultraviolete etc.

Urticaria cronică- evaluarea tratamentului -

• modele animale de urticarie cronică

• acţiune la nivel mastocitar în urticaria cronică

• efecte anti-alergice în urticaria cronică

• efecte anti-inflamatorii în urticaria cronică

• testul cutanat la histamină

Testul cutanat la histamină

Avantaje• rapid

• ieftin

• reproductibil• medicaţia anti-H1

inhibă testul cutanat

Dezavantaje• mimează răspunsul

alergic

• ignoră alţi mediatori

• eficacitatea locală a medicamentului testat este diferită de acţiunea antialergică a medicamentului

Testul cutanat la histamină în UCI

• UCI nu reprezintă un răspuns la un alergen• UCI nu este o afecţiune alergică

• UCI nu poate fi indusă experimental de histamină

• histamina nu este singurul mediator din UCI

Antihistaminicele anti-H1

Antihistaminice anti-H1clasa farmacologică clasa funcţională

GI GIIetilendiamine pirilamina

etanolamine clemastinaalkilamine clorfeniramina -fenotiazine prometazina -piperazine hidroxizin cetirizinapiperidine ciproheptadina loratadina

ketotifen desloratadinafexofenadina

altele doxepin

Agonist - Agonist invers

anti H1 generaţia I (clasice)

• clorfeniramina, ciproheptadina, hidroxizina• efect anti-H1 puternic• străbat bariera hemato-encefalică: sedare,

activitate anticolinergică (cresc apetitul), ameţeală, tinitus, diplopie, necoordonearea mişcărilor, efect antiemetic, disurie, impotenţă

• debut de acţiune este la 1-2 ore de la administrare• efectul se menţine 4-6 ore • citocromul P 450• reacţii adverse amplificate de alcool, diazepam…

anti H1 generaţia II (moderne)

• efect anti-H1 fără sedare • exemple: loratadina, desloratadina,

cetirizina, fexofenadina• reacţii adverse: alungirea intervalului

electrocardiografic Q-T (tulburări de ritm severe (torsada vârfurilor)

• citocromul P 450• interacţionează cu alte medicamente

(eritromicina, ketoconazolul, ranitidina, sucul de grepfruit sau portocale)

Generaţia III

• va fi produsă folosind tehnici moleculare

• caracteristici• volum de distribuţie scăzut• fără reacţii adverse (ex. sedare)• fără interacţiuni medicamentoase• fără cardiotoxicitate

Farmacodinamică

• absorbţie intestinală (glicoproteina P, transportatori organici-anionici, ...)

• metabolizare hepatică (sistemul CYP450 şi izoenzimele sale 3A4, 2D6...)

• metaboliţi activi• biodisponibilitate

• bariera hemato-encefalică: P-gp• excreţie

• renală: cetirizina 100%, desloratadina 40% • digestivă: fexofenadina 100%, desloratadina 40%

Farmacocinetică

G I Tmax T1/2 Tdebut adm x-drug clorfeniramin 2,8 27,9 3,24 4 mg tid dahidroxizin 2,1 20 2,24 25 mg tid daG IIcetirizina 1 6,5 1,24 10 mg dafexofenadina 2,6 14,4 2,24 120-180 mg daloratadina 1,5 24 2,24 10 mg improbabildesloratadina 1-3 27 2,24 5 mg improbabil

Tdebut - pentru efect anti-urticarian

Criterii pentru evaluare/comparare antiH1

• siguranţă• sedare• interacţiuni medicamentoase / alimentare

• eficacitate • clinică• influenţă asupra calităţii vieţii

• parametri nesemnificativi

anti-H1: criteriile ARIA / EAACI

• farmacologie• acţiune anti H1 potentă şi selectivă• activitate antialergică• fără interacţiune cu alimentele, P4503A

• eficacitate• eficacitate în tratamentul rinitei ( obstrucţia nazală)• ameliorarea manifestărilor oculare• ameliorarea astmului

• reacţii adverse• fără sedare, efecte anti-colinergice, efecte cardiace• neinterzise în sarcină sau alăptare

• farmacodinamie• debut rapid al acţiunii, acţiune îndelungată• fără tahifilaxie