Urticaria
Urticaria
Urticaria: definiţii• urticaria
• afecţiune plurifactorială • afectare cutaneo-mucoasă • localizată dermic sau hipodermic• caracterizată printr-o erupţie urticariană
• angioedem (edem Quinke)• edemul masiv al ţesutului subcutanat
• reacţie anafilactică • reacţie alergică acută produsă prin mecanism Hsb I• eritem / urticarie / angioedem, hTA, aritmii cardiace
• reacţie anafilactoidă • este similară clinic reacţiei anafilactice • declanşată prin mecanism ne-alergic
Epidemiologie urticarie
• afecţiune foarte frecventă• terenul atopic este frecvent întâlnit
20% urticarie
25% urticarie cronică
Patogenie• eliberarea HIS şi altor mediatori (proteaze,
PGD2, LTC4, citokine), cresc permeabilitatea capilară şi venulară = leziuni urticariene
• activarea mastocitului• mecanism alergic (Hsb tip I)• mecanism ne-alergic
• activarea receptorilor • H1 cutanaţi = eritem, edem şi prurit• H2 cutanaţi = eritem, edem
• procesul inflamator alergic este amplificat de alţi mediatori (mastocit, alte celule inflamatorii)
Histamina
• mastocite, bazofile, neuroni• roluri
• transmisia neuronală• reacţia alergică
• faza imediată• faza tardivă
• modularea imunităţii•efect proinflamator•efect antiinflamator
Receptori histaminici
• H1, H2, H3, H4
• molecule transmembranare
• co-există în echilibru formele inactive cu formele active
Efect agonist
Receptorii H1
• distribuţie: neuroni, muşchi neted, epiteliu, endoteliu, PMN, celule dendritice, LT, LB, hepatocite…
• efecte: prurit, durere, vasodilataţie, permeabilitate vasculară, tahicardie, bronhoconstricţie, scade conducerea AV
• alergie: eliberare mediatori, exprimare molecule de adeziune, stimulare APC, induce Th1, induce imunitatea celulară, creşte IFN-
• SNC: ciclul somn-veghe, alimentaţia, termoreglarea, comportament agresiv, memorie, învăţare
Receptorii H2
• distribuţie: mucoasă gastrică, muşchi neted, inimă, epiteliu, endoteliu, PMN, celule dendritice, LT, LB, hepatocite…
• efecte: secreţia gastrică, permeabilitate vasculară, tahicardie, bronhodilataţie, producţie mucus, inotrop
• alergie: chemotaxie eozinofil şi neutrofil, supresia Th2, induce imunitatea umorală, creşte IL-10
• SNC: rol neuroendocrin
Receptorii H3
• distribuţie: neuroni• efecte: previn bronhoconstricţia exagerată,
prurit• alergie: controlul neurogenic al inflamaţiei
(contacte neuron-mastocit), proinflamator, activează APC
• SNC: • heteroreceptor (scade eliberarea de HIS, DOPA, SER,
NOR, ACH)• autoreceptor pre-sinaptic (inhibă sinteza şi
eliberarea de HIS în neuronii histaminergici din SNC)
Receptorii H4
• distribuţie: măduva osoasă hematogenă• efecte: diferenţierea mieloblastelor şi
promielocitelor• alergie: creşte chemotaxia eozinofilelor, creşte IL-16• SNC: necunoscut
Cascada alergică
exudat vasodilataţie
Măduva osoasă molecule deadeziune (ICAM-1)
IL-4IL-13
IL-5 eotaxină RANTES
RANTESEozinofil Endoteliu
Bazofil
Limfocite T Macrofage faza tardivă
+
CNS/nervi perifericiHistaminăLTCPGDTriptaza
faza precocepruritTegument
edempiele / mucoase
edem cronic
Mastocit
infiltrat celulareozinofile: MBP,ECPbazofile: citokine, chemokine
adaptat după Agrawal, Invest Drugs, 2001
Eozinofilul
• celulă cheie în reacţia alergică• eliberează mediatori care iniţiază
procesul inflamator• substanţe toxice (distrug ţesuturi) • enzime (distrug paraziţi)
• implicat în fiziopatologia• astmului• dermatitei atopice• urticariei
Mastocitul• rol central în reacţia alergică
• faza precoce• faza tardivă
• receptori membranari pentru IgE (FcRI) • degranulare la fixarea alergenului de
IgE• histamină• heparină, leucotriene • IL-3, IL-4, IL-5 …
Limfocitul T
• roluri• orchestrează interacţiunile dintre celulele
imune• atacă direct celule modificate (viral, tumoral)
• subtipuri: T-helper, T-supresor, T-citotoxic, T-memorie• TH1 - stimulează imunitatea mediată celular
- inhibă sinteza de IgE• TH2 - formare şi secreţie IgE - formare şi
secreţie citokine inflamatorii
Urticaria - clinic
• erupţie diseminată cu tendinţă la generalizare• macule, papule, plăci, placarde eritematoase• leziuni edematoase, roz-palide, contur circinat• tendinţă la albire centrală sau cu halou alb• prurit intens • o leziune individuală persistă maxim 24 ore • manifestări sistemice: cefalee, ameţeli, artralgii,
greaţă, dureri abdominale, diaree, tahicardie
Urticarie
Urt
icar
ie
Urticarie
Clasificare evolutivă
urticarie acută = evoluţie < 6 săptămâniurticaria cronică = evoluţie > 6 săptămâni
50%
40%
9%1%
idiopatică ICARSmedicamente alimente
35%
5%
25% 4%4%
27%
fizică vasculiticăautoimună nealergicăinfecţii idiopatică
Clasificare clinică
• urticaria comună• urticaria fizică• urticaria vasculitică• urticaria de contact• angioedemul• sindroame urticariene distincte
Urticaria comună acută• urticaria acută alergică
• cauze frecvente: înţepături de insecte, medicamente (peniciline), crustacee, peşte, lapte, nuci, alune, condimente…
• frecventă la atopici• urticaria acută ne-alergică (intoleranţa)
• severitatea leziunilor proporţională cu cantitatea de antigen
• cauze frecvente: medicamente (AINS, morfină, codeină), substanţe de contrast, anestezice locale, alimente (brânză, peşte, carne, roşii, ananas), VHB, VEB
Urticaria comună cronică• cauze frecvente
• medicamente (penicilina, AINS, implanturi / proteze dentare)• alimente (tartrazina, coloranţi din grupul azo)• conservanţi (benzoat, aspartat)• infecţii (Helicobacter pylori, Candida albicans, paraziţi)• afecţiuni sistemice (colagenoze, afecţiuni tiroidiene)• factori psihici
• urticaria cronică idiopatică• diagnostic de exludere • componentă autoimună
• autoAc anti receptori IgE• autoAc anti IgE
Urticarii fizice
• sunt produse de stimuli de natură fizică • exemple:
• dermografismul • urticaria la presiune • urticaria produsă de vibraţii • urticaria la căldură • urticaira colinergică (asociată cu transpiraţia)• urticaria la frig • urticaria solară • urticaria acuagenică
Urticaria vasculitică
• leziuni urticariene• leziunile individuale persistă peste 24 ore • manifestări
• cutanate: leziuni purpurice, dureroase, hiperpigmentare reziduală
• sistemice: artralgii, febră, dureri abdominale, nefrită, obstrucţie nazală
• HP: reacţie inflamatorie perivenulară • mecanism de hipersensibilitate de tip III • cauze frecvente
• lupusul eritematos sistemic • infecţii (VH B, VH C, V E-B, Borrelia burgdorferi)
Urticaria de contact
• formă rară de urticarie. • localizare: mâini, peri-bucal • cauze
• produse animale (salivă, scuame, păr/lână/mătase)• alimente (fructe de mare, legume, nuci, alune, ouă)• plante (urzici, cactuşi)• produse industriale (lac de unghii, fixativ păr,
lanolina, penicilina, cauciuc)
Angioedemul
• formă severă de urticarie ce afectează ţesutul subcutanat
• mecanism de Hsb tip I dar nu numai...• angioedem ereditar (transmis AD)
determinat de deficitul de inhibitor de C1 esterază
• localizare: faţă (buze, pleoape), genital, laringian
• simptomatologia este minimă• uneori debut tardiv: 3 săptămâni pentru
inhibitori ai enzimei de conversie
Angioedemul
primul atac atacul al 2-lea aspect normal
Angioedem post înţepătură de insectă
Urticaria - tratament
40%40%fărăfărăDR.DR.
39% anti-H139% anti-H1
23%23%antiH1antiH1
cTcT
populaţia generală 20% alergici
OTC
20% suferă 60%merg
laDR.
38% alte
combinaţii
Angioedem postalimentar
Reacţii anafilactice - tratament
• O2 terapie, adrenalină• corticoterapie iv, im• anti H1• dermatocorticoizi• corticoterapie po
Urticaria acută - tratament
• îndepărtarea agentului etiologic • de elecţie: anti H1 nesedative • cazuri severe de urticarie:
corticoterapia în cure de scurtă durată
• urticaria de debut recent (<24 ore) se internează
Urticaria cronică - tratament
• anamneză amănunţită ( = cheia succesului) • prima linie terapeutică: anti H1 ne-sedative• AERIUS este singurul care a dovedit acţiune
eficientă în reducerea pruritului şi leziunilor urticariene
• corticoterapia este indicată numai în cazurile de urticarie cronică acutizată, severă.
• terapii alternative: colchicină, plasmafereză, dapsonă, ciclosporină, androgeni sintetici,
terapie cu ultraviolete etc.
Urticaria cronică- evaluarea tratamentului -
• modele animale de urticarie cronică
• acţiune la nivel mastocitar în urticaria cronică
• efecte anti-alergice în urticaria cronică
• efecte anti-inflamatorii în urticaria cronică
• testul cutanat la histamină
Testul cutanat la histamină
Avantaje• rapid
• ieftin
• reproductibil• medicaţia anti-H1
inhibă testul cutanat
Dezavantaje• mimează răspunsul
alergic
• ignoră alţi mediatori
• eficacitatea locală a medicamentului testat este diferită de acţiunea antialergică a medicamentului
Testul cutanat la histamină în UCI
• UCI nu reprezintă un răspuns la un alergen• UCI nu este o afecţiune alergică
• UCI nu poate fi indusă experimental de histamină
• histamina nu este singurul mediator din UCI
Antihistaminicele anti-H1
Antihistaminice anti-H1clasa farmacologică clasa funcţională
GI GIIetilendiamine pirilamina
etanolamine clemastinaalkilamine clorfeniramina -fenotiazine prometazina -piperazine hidroxizin cetirizinapiperidine ciproheptadina loratadina
ketotifen desloratadinafexofenadina
altele doxepin
Agonist - Agonist invers
anti H1 generaţia I (clasice)
• clorfeniramina, ciproheptadina, hidroxizina• efect anti-H1 puternic• străbat bariera hemato-encefalică: sedare,
activitate anticolinergică (cresc apetitul), ameţeală, tinitus, diplopie, necoordonearea mişcărilor, efect antiemetic, disurie, impotenţă
• debut de acţiune este la 1-2 ore de la administrare• efectul se menţine 4-6 ore • citocromul P 450• reacţii adverse amplificate de alcool, diazepam…
anti H1 generaţia II (moderne)
• efect anti-H1 fără sedare • exemple: loratadina, desloratadina,
cetirizina, fexofenadina• reacţii adverse: alungirea intervalului
electrocardiografic Q-T (tulburări de ritm severe (torsada vârfurilor)
• citocromul P 450• interacţionează cu alte medicamente
(eritromicina, ketoconazolul, ranitidina, sucul de grepfruit sau portocale)
Generaţia III
• va fi produsă folosind tehnici moleculare
• caracteristici• volum de distribuţie scăzut• fără reacţii adverse (ex. sedare)• fără interacţiuni medicamentoase• fără cardiotoxicitate
Farmacodinamică
• absorbţie intestinală (glicoproteina P, transportatori organici-anionici, ...)
• metabolizare hepatică (sistemul CYP450 şi izoenzimele sale 3A4, 2D6...)
• metaboliţi activi• biodisponibilitate
• bariera hemato-encefalică: P-gp• excreţie
• renală: cetirizina 100%, desloratadina 40% • digestivă: fexofenadina 100%, desloratadina 40%
Farmacocinetică
G I Tmax T1/2 Tdebut adm x-drug clorfeniramin 2,8 27,9 3,24 4 mg tid dahidroxizin 2,1 20 2,24 25 mg tid daG IIcetirizina 1 6,5 1,24 10 mg dafexofenadina 2,6 14,4 2,24 120-180 mg daloratadina 1,5 24 2,24 10 mg improbabildesloratadina 1-3 27 2,24 5 mg improbabil
Tdebut - pentru efect anti-urticarian
Criterii pentru evaluare/comparare antiH1
• siguranţă• sedare• interacţiuni medicamentoase / alimentare
• eficacitate • clinică• influenţă asupra calităţii vieţii
• parametri nesemnificativi
anti-H1: criteriile ARIA / EAACI
• farmacologie• acţiune anti H1 potentă şi selectivă• activitate antialergică• fără interacţiune cu alimentele, P4503A
• eficacitate• eficacitate în tratamentul rinitei ( obstrucţia nazală)• ameliorarea manifestărilor oculare• ameliorarea astmului
• reacţii adverse• fără sedare, efecte anti-colinergice, efecte cardiace• neinterzise în sarcină sau alăptare
• farmacodinamie• debut rapid al acţiunii, acţiune îndelungată• fără tahifilaxie