Transcript
UJI KLINIK
Rianto SetiabudyPelatihan Metode Penelitian Advance
BalitbangkesJakarta, 26 Mei 2005
Pendahuluan
Apa yang dimaksud dengan Uji Klinik obat?
Setiap penelitian pada subyek manusiayang bersifat eksperimental danterencana untuk menentukan pengobatan yang paling tepat untuk penyakit tertentu
(Pocock, 1983)
Pendahuluan
Mengapa Uji Klinik harus dirancang dengan baik?
UK yang dirancang kurang baik →
Hasilnya sulit/tidak dapat diinterpretasi
Kemacetan di tengah pelaksanaan
Kesimpulan yang menyesatkan
Waktu dan dana terbuang
Pengorbanan subyek menjadi sia2 (masalah etik)
Pendahuan
Keputusan Kepala BPOM No 02002/SK/KBPOM tahun 2001
Deklarasi Helsinki (Basic Principles butir 1)
Publikasi di jurnal internasional
Pendahuluan
Fase-fase Uji Klinik:
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Bahan diskusi (1)
Menyusun kerangka protokol UK
Menetapkan judul
Menyusun latar belakang permasalahan
Menetapkan tujuan penelitian
Menyusun hipotesis
Menentukan desain UK
Menyeleksi subyek
Bahan diskusi (2)
Melakukan randomisasi dan penyamaran
Melakukan intervensi dan mengukur hasil (outcome)
Menerapkan aspek etik
Merancang analisis data
Check list: memeriksa kelengkapan protokol UK
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik (1)
1. Judul
2. Pendahuluan:
Latar belakang
Rumusan masalah
Hipotesis (bila analitik)
Tujuan penelitian
Manfaat
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik (2)
3. Tinjauan pustaka
4. Metodologi:
Desain
Tempat, waktu
Populasi dan sampel
Kriteria inklusi dan eksklusi
Cara kerja
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik (3)
Pengukuran variabel
Analisis statistik
Definisi operasional (bila perlu)
5. Daftar pustaka
Menetapkan judul (1)
Harus menggambarkan isi UK
Disusun dalam kalimat sederhana, jangan terlalu panjang
Jangan menggunakan singkatan, kecuali yang sangat umum, mis: DNA
Contoh: “ Perbandingan efektivitas klinis setirizin versus loratadin untuk urtikaria kronis”
Menetapkan judul (2)
Contoh judul yang kurang baik:
“Depomedroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate subcutaneous injection for reduction of endometriosis related pain in European and Asian women: A phase III randomised parallel group, multinational, multicenter study including substudy assessment of bone mineral density and coagulation and lipid profile”
Menjelaskan latar belakang permasalahan
Harus menggambarkan adanya suatu masalah (perbedaan antara apa yangada dan apa yang seharusnya ada)
Contoh:
DHF adalah infeksi virus yang sering mengakibatkan kematian di Indonesia. Hingga kini belum ada antimikroba yang efektif dan aman untuk infeksi tersebut
Menetapkan tujuan UK (1)
Uraian tentang latar
belakang
GunakanKriteria “FINER”
Research question
Rumuskan dengan tajam
Menetapkan tujuan UK (2)
Apa yang dimaksud dengan research question ?
Research question is the uncertainty about something in the population that the investigator wants to resolve by making measurements on his study subjects
(Cummings, 2001)
Menetapkan tujuan UK (3)
Kriteria “FINER” untuk research question yang baik:
F = Feasible
I = Interesting
N = Novel
E = Ethical
R = Relevant
(Cumming et. al.,1988)
Menetapkan tujuan UK (4)
Tujuan penelitian adalah untuk menjawab research question
Contoh:Research question: apakah NSAID dapat
meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi?
Tujuan penelitian: untuk mengetahui apakah NSAID dapat meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi
Menetapkan tujuan UK (5)
Research question yang sudah terjawab akan menimbulkan berbagai r.q. yang baru lagi.
Contoh:
1. Apakah terfenadin menimbulkan aritmia jantung?
2. Faktor2 apa yang memudahkan timbulnya aritmia jantung pada pemberian terfenadin?
3.Berapa rerata pemanjangan QTc interval yang ditimbulkan oleh terfenadin? …dst.
Menetapkan tujuan UK (6)
Ciri r.q. yang kurang baik:
Tidak feasible:
Terlalu banyak variabel yang mau diukur
Jumlah subyek yang diperlukan sulit terpenuhi
Metode pengukuran di luar kemampuan peneliti
Terlalu mahal atau makan waktu
Menetapkan tujuan UK (7)
Tidak menarik, novel, atau relevan:
Mengulang apa yang sudah diketahui orang
Menarik bagi peneliti tapi tidak bagi orang lain
Tidak menyumbang sesuatu yang berarti untuk kemajuan ilmu, manajemen klinis, atau pengembangan riset yad.
Tip: jangan mulai menulis protokol, sebelum menguji ide penelitian anda dengan kriteria FINER !
Menetapkan tujuan UK (8)
Tujuan:
Umum: menjelaskan tujuan jangka panjang.
Mis: untuk meningkatkan keamanan pengobatan asma
Khusus: menjelaskan tujuan langsung UK.
Mis: untuk mengetahui apakah prednison dosis tinggi jangka pendek dapat menimbulkan tukak lambung/duonenal pada penderita asma akut?
Menyusun hipotesis
Hipotesis ialah jawaban sementara untuk research question, yang akan diuji kebenarannya dalam pelaksanaan UK
Hipotesis riset ≠ hipotesis statistik
Catatan: Penelitian deskriptif tidak mempunyai hipotesis. Bila dipaksakan “kocak”, mis: dengan siprofloksasin suhu tubuh pada penderita demam tifoid akan menjadi normal dalam 4 hari
Desain penelitian klinik (1)
I. Studi observasional:
Case series (laporan kasus)
Case-control (retrospektif)
Cross-sectional (observasi hanya 1 kali)
Cohort (prospektif)
Retrospective cohort studiesCatatan: studi observasional tidak dibahas karena tidak
termasuk UK
Desain penelitian klinik (2)
II. Studi eksperimental (UK):
A. Dengan kontrol
Paralel
Cross-over
Latin- square
Faktorial
Pengacakan pasangan serasi
Randomisasi grup
Desain penelitian klinik (3)
B. Tanpa kontrol:
Time-series
Kontrol diri sendiri (before and after)
III. Meta analisis
Penelitian observasional
Seri kasus
Deskripsi tentang ciri yang menarik dari sekelompok kasus
Tanpa hipotesis, kontrol, rencana
Tidak memberi konklusi
Guna: prekursor untuk studi berikutnya
Contoh: pemberian vasodilator memberi kesan dapat menyelamatkan pasien yang biasanya meninggal pada luka bakar berat
Case-control
Titik tolak: ada atau tidaknya suatu penyakit
Lalu lihat retrospektif: cari faktor resiko
Cases = individu dengan penyakit
Controls = individu tanpa penyakit
Guna: mengetahui ada tidaknya hubungan antara suatu faktor resiko dengan timbulnya suatu penyakit
Analisis data: hitung odds ratio
Case-control
Kasus
Kontrol
Masa lalu
= faktor risiko +
Sekarang
= faktor risiko -
Case-control
Contoh:
Penyakit : Faktor resiko:
Urtikaria kronis makan udang?
Ca paru kebiasaan merokok?
Tukak lambung makan NSAID?
Stroke hipertensi?
Case-control
Keuntungan:
Sangat berguna untuk mengetahui faktor risiko penyakit yang jarang dijumpai atau yang onset-nya lambat
Cepat dan murah
Dapat mengetahui beberapa faktor risiko sekaligus
Case-control
Kerugian:
Dapat terjadi bias waktu subyek ditanya mengenai pajanan terhadap faktor risiko
Hanya dapat digunakan untuk 1 efek/penyakit (pada studi cohort 1 faktor risiko dapat digunakan untuk mengamati berbagai efek)
Tidak dapat menentukan insidens maupun prevalens
Case-control
Leukemia
+ - Total
+ 69 63 132
Vit K, IM
- 38 44 102
Total 107 107 134
Rasio prevalensi = 69/38 : 63/44 = 1.27 (tanda faktor resiko bila CI 95% tidak mencakup angka 1)
Cross-sectional
Titik tolak: Faktor risiko
= prevalence study
Hanya 1 kali pengukuran
Pertanyaan: “ Apa yang sedang terjadi sekarang?”
Cocok untuk penyakit yang kronis dan onsetnya lama, mis HIV, tuberkulosis
Analisis data: hitung rasio prevalens
Cross-sectional
= penyakit +
Faktor resiko +
Faktor resiko -
= penyakit -
Cross-sectional Guna:
Mengetahui prevalens atau rasio prevalens
Mengetahui hubungan antara risiko dan penyakit
Contoh:
Untuk mengetahui prevalens infeksi klamidia pada wanita di Poliklinik STD di RSCM
Untuk mengetahui adanya hubungan antara penggunaan pil KB (faktor risiko) dengan infeksi klamidia (faktor efek)
Cross-sectionalInfeksi klamidia
+ - Total
+ 4 16 20
Pil KB
- 8 72 80
Total 12 88 100
Rasio prevalensi = 4/12 : 8/80 = 2 (tanda faktor risiko bila CI 95% tidak mencakup angka 1)
Cross-sectional
Keuntungan:
Cepat, mudah, murah
Tidak ada drop out
Bisa dijadikan langkah awal studi cohort
Cross-sectional
Kerugian:
Hanya mengukur prevalens, tidak insidens
Tidak dapat mengetahui relative risk (hanya bisa pada studi cohort)
Sulit digunakan untuk meneliti faktor resiko yang jarang dijumpai atau penyakit yang jarang dijumpai
Cohort
Titik tolak: ada tidaknya faktor resiko
Lalu: amati prospektif terjadinya efek pada grup dengan dan grup tanpa faktor resiko sampai batas waktu tertentu
Subyek orang yang tidak sakit dan belum terpajan pada faktor resiko
Parameter: resiko relatif (relative risk)
Cohort
Studi longitudinal
Guna:
Mengetahui hubungan antara faktor risiko dengan timbulnya efek
Mengetahui insidens
Cohort
Faktor risiko
+
Sekarang
penyakit +
Masa yad
Faktor risiko
-
Subyek tanpa penyakit
dan belum terpapar
faktor risiko
penyakit -
Cohort
Keuntungan:
Menentukan insidens dan mengikuti perjalanan penyakit
Desain terbaik untuk menjelaskan hubungan temporal antara resiko dan timbulnya efek
Pilihan terbaik untuk studi kasus yang fatal dan progresif
Dapat menentukan beberapa efek dari 1 faktor resiko
Cohort
Kerugian:
Lama, mahal, rumit, mudah drop out
Tidak efisien untuk efek/penyakit yang jarang terjadi
Dapat menimbulkan masalah etik karena membiarkan subyek terpajan risiko
Penelitian eksperimental
(Uji Klinik)
Desain paralel (1)
Paling banyak digunakan
Bisa untuk penyakit akut atau kronis
Bisa 2 kelompok atau lebih
Perlu kelompok yang seimbang harus dilakukan randomisasi atau dibuat pasangan serasi
Perlu penyamaran (kecuali untuk tindakan bedah)
Desain paralel (2)
Sampel Run-in
Perlakuan uji
Perlakuan kontrol
Randomisasi
= pengukuran
(Bila perlu)
Desain paralel (3)
Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding:
Bias diperkecil karena ada randomisasi dan penyamaran
Hasil yang > konklusif karena faktor perancu dikontrol. Contoh: Berbagai studi observasional secara konsisten membuktikan bahwa beta-karoten menurunkan resiko mendapat kanker, tapi 4 UK membuktikan sebaliknya (Marshal, 1999)
Desain paralel (4)
Terkadang lebih cepat dan murah: untuk penyakit yang berespons cepat terhadap pengobatan. Mis. untuk mengetahui efektivitas obat penurun kolesterol: tidak mungkin memakai desain observasional.
Desain paralel (5)
Kekurangan:
Kompleks, mahal
Terkadang sangat makan waktu
Sering terbentur masalah etis karena memaparkan subyek terhadap risiko dan ketidaknyamanan
Mis: biopsi hati, endoskopi, pungsi sumsum tulang
Desain menyilang (cross-over) (1)
Tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiri
Keuntungan:
Mengurangi variasi antar individu dan memperkecil sample size sampai 50% dari desain paralel
Cocok untuk peyakit kronik dan stabil
Desain menyilang (cross-over) (2)
Kerugian:
Tidak cocok untuk penyakit yang cepat sembuh atau yang sembuh dalam 1 x terapi
Ada carry over effect dan order effect
Kemungkinan drop out lebih besar
Perlu wash out period yang cukup
Tidak dapat dikerjakan pada subyek dengan kepatuhan rendah
Sering sulit mendapat data SDdiff
Desain menyilang (cross-over) (3)
Contoh:
Uji perbandingan efektivitas obat untuk:
asma kronik
reumatoid artritis
hiperkolesterolemia
hipertensi
Uji bioekivalensi obat “copy drugs” dengan obat inovator
Desain menyilang (cross-over) (4)
Sampel Run-in
Washout
Perlaku--
an kontrol
Perlaku-
an uji
= pengukuran variabel
Perlaku-
an uji
Perlaku--
an kontrol
Washout
randomisasi
Desain Latin square (1)
Merupakan desain menyilang dengan kelompok perlakuan > 2
Keuntungan:
Mengurangi jumlah sampel
Kerugian:
Tidak dapat diterapkan pada penyakit yang sembuh cepat atau langsung mati
Membutuhkan subyek yang sangat kooperatif
Butuh waktu lama
Desain Latin Square (2)
Periode
Pasien I II III IV
Grup 1 A B C D
Grup 2 B D A C
Grup 3 C A D B
Grup 4 D C B A
NB: A,B,C,D = jenis obat/perlakuan
Desain faktorial (1)
sampel randomisasi
Obt A + obt B
Obt A + Plasebo obt B
Obt B + Plasebo obt A
Plasebo obt A + Plasebo obt B
Desain faktorial (2)
Keuntungan:
Sangat efisien karena dapat menjawab 2 research questions dalam 1 studi
Contoh: efek aspirin terhadap infark jantung + efek betakaroten terhadap kanker
Kerugian:
Bila ada interaksi antara 2 obat penafsiran hasil menjadi sulit
Pengacakan pasangan serasi (randomization of matched pairs)
Dicari pasangan subyek (atau anggota tubuh) yang serasi dalam berbagai variabel prognostik
Lalu secara acak salah satu dari pasangan subyek dialokasikan untuk mendapat salah satu perlakuan, subyek pasangannya mendapat perlakuan alternatif
Contoh: studi fotokoagulasi vs kontrol pada retinopati diabetik
Desain pengacakan kelompok (group randomization)
Grup2 yang ada diacak untuk menerima salah satu dari 2 perlakuan
Keuntungan:
Cocok untuk mengetahui efek program kesehatan masyarakat pada populasi. Mis: efek kampanye cuci tangan thd. insidens inf. nosokomial pada bagian2 bedah beberapa RS
Kerugian:
Analisis hasil > kompleks
UK tanpa kontrol
Yaitu UK tanpa grup kontrol
Potensial menghasilkan kesimpulan yang sangat menyesatkan
Sering digunakan untuk tujuan promosi saja (bukan tujuan ilmiah)
Contoh: Publikasi UK obat2 psikofarmaka (Foulds, 1958):
Yang tanpa kontrol: keberhasilan 85% (n=52)
Yang dengan kontrol: keberhasilan 25% (n=20)
Desain kontrol diri sendiri (before and after)
Membandingkan suatu parameter sebelum dan sesudah perlakuan pada tiap subyek dalam 1 kelompok
Tidak ada kelompok kontrol
Mudah terjadi bias (efek Hawthorn): subyek mengubah perilakunya karena ikut dalam UK, bukan karena intervensi
Contoh: membandingkan kadar trigliserid sebelum dan sesudah perlakuan uji pada 1 kelompok subyek
UK dengan historical control
Umumnya gagal memberikan hasil yang sahih
Mengandung banyak peluang bias pada pelaksanaan penelitian (mis. kriteria seleksi, kriteria sembuh, beratnya penyakit, kecenderungan mengeluarkan subyek yang tidak responsif, dll)
Secara umum terdapat kecenderungan yang membesar-besarkan kelebihan obat baru
Contoh pernyataan tentang desain Uji Klinik
“Ini adalah suatu UK paralel, buta-ganda, acak, dengan kontrol plasebo.”
“UK ini menggunakan desain menyilang (cross-over), acak, terbuka”
“Ini adalah suatu penelitian deskriptif untuk mengetahui insidens penyakit ….”
Desain yang sering dipakai pada berbagai fase uji klinik
Fase I: terbuka, tanpa kontrol
Fase II: paralel, acak, tersamar
Fase III: paralel, acak, tersamar
Fase IV: studi observasional atau paralel
Menyeleksi subyek
Tetapkan target population:
yaitu populasi yang bersifat umum.
Mis: penderita psoriasis
Tetapkan accessible population:yaitu bagian dari target population yang terjangkau dalam batasan waktu dan tempat.
Mis: penderita psoriasis yang berobat ke poli-klinik Peny. Kulit RSCM mulai bln. Maret 2005.
Menyeleksi subyek
Jenis sampling:
Probability sampling:
Simple random sampling
Systematic sampling
Stratified random sampling
Cluster sampling
Menyeleksi subyek
Non-probability sampling:
Consecutive sampling
Convenience sampling
Judgmental sampling
Menyeleksi subyek
Tetapkan kriteria inklusi dan eksklusi:
kriteria inklusi :
Jangan terlalu longgar maupun ketat
kriteria eksklusi:
Pasien yang memenuhi kriteria inklusi tapi harus dikeluarkan lagi misalnya karena ada kehamilan atau penyulit lain
Menyeleksi subyek
Lakukan pengukuran variabel data dasar yang mencakup:
Data demografis: umur, berat badan, jenis kelamin, dll.
Data klinis
Data laboratorium
Menentukan besar sampel
Penentuan besar sampel yang tepat sangat penting untuk mendapatkan hasil UK yang sahih
Ditentukan oleh nilai , , SD gabungan, , proporsi
Sampel terlalu kecil hasil negatif semu atau positif semu
Sampel terlalu besar terlalu sensitif, memboroskan waktu, dana, pengorbanan subyek
Menentukan besar sampel
Untuk menentukan rerata dalam suatu populasi:
n = (Z .SD/d)2
Z = tingkat kemaknaan
SD = deviasi standar
d = tingkat ketepatan absolut yang diinginkan
Menentukan besar sampel Contoh:
Berapa besar sampel untuk mengetahui rerata umur pasien yang menderita melano karsinoma?
Komentar: Tentukan:
nilai , mis 0.05
SD, mis 3.8 tahun (dari kepustakaan)
Tingkat ketepatan absolut yang diinginkan peneliti, mis. 1 tahun
Hasil perhitungan n= (1.96 x 3.8)/1 2=55.47
Menentukan besar sampel
Untuk mengetahui adakah perbedaan antara rerata dari 2 populasi:
n1 = n2 = 2 {(Z + Z ).SD/ }2
Z = tingkat kemaknaan, Z = power
SD = deviasi standar gabungan kedua kelompok
= selisih minimal rerata yang masih bermakna secara klinik (ditentukan oleh peneliti!)
Menentukan besar sampel
Contoh:
Berapa besar sampel untuk mengetahui adanya perbedaan kecepatan obat A dan B dalam menyembuhkan uretritis oleh C. trachomatis
Komentar: Tentukan:
Z = mis 1.96, Z = mis 0.84
SD = deviasi standar gabungan (dari
kepustakaan), mis: 2 hari
= mis. 1 hari
Melakukan pengacakan (randomization)
Arti alokasi acak
Jenis randomisasi:
Randomisasi sederhana
Randomisasi blok
Randomisasi dalam strata
Melakukan pengacakan (randomization)
Cara melakukan randomisasi sederhana:
Sediakan pasangan amplop (besar dan kecil) sebanyak 2 x N (sample size untuk 2 kelompok) dan beri nomor urut
dengan mata tertutup tentukan angka acak pada tabel random dengan pensil
urut ke kanan angka2 random yang muncul
Melakukan penyamaran
Ketersamaran
Jenis ketersamaran dalam UK: terbuka (open trial), ketersamaran tunggal, ketersamaran ganda
Tehnik double dummy: diperlukan bila obat uji dan obat kelola
berbeda cara pemberiannya. Mis: obat uji diberi per oral dan obat kontrol dengan infus.
Melakukan penyamaran
Setiap subyek setiap saat akan mendapat:
obat uji + dummy obat kontrol atau
dummy obat uji + obat kontrol
Penggunaan kontrol plasebo: bilamana dapat digunakan?
mengapa perlu kontrol plasebo?
bilamana tidak boleh digunakan?
Melakukan intervensi
Pilot study
Analisis interim
Kendali mutu: Prosedur klinis
Prosedur laboratorium
Manajeman data
Penanganan dropout
Mengukur efek (outcome) (1)
Tentukan variabel-variabel yang akan diukur
Dari berbagai variabel itu, tentukan satu yang paling utama dan gunakan ini untuk menentukan besar sampel
Sedapat mungkin pilihlah true outcome (akan diuraikan kemudian), bila terlalu sulit baru dipilih surrogate outcome
Tentukan skala pengukuran variabel: nominal, ordinal, atau numerik
Mengukur efek (outcome) (2)
Surrogate versus clinical outcome:
Apa itu surrogate outcome dan true outcome? Mana yang lebih baik?
Mengapa surrogate outcomedigunakan?
Bagaimana ciri surrogate outcome yang baik?
Mengukur efek (outcome) (3)
Contoh surrogate outcome (marker) yang baik:
Perbaikan gambaran foto thorax untuk penyembuhan KP
Penurunan viral load untuk survival pada HIV
Peningkatan bone density untuk menurunnya resiko fraktur
Penurunan tekanan darah untuk penurunan mortalitas akibat hipertensi
Mengukur efek (outcome) (4)
Contoh surrogate outcome yang kurang baik:
Peningkatan motilitas sperma untuk peningkatan fertilitas
Penurunan prevalensi aritmia untuk mortalitas pasca infark jantung (CAST study)
Penurunan SGOT untuk survival hepatitis B
Perbaikan aliran darah otak pada dementia senilis
Merancang analisis data (1)
Pilihan uji statistik tergantung dari:
Skala pengukuran: nominal, ordinal, numerik
Distribusi sampel: normal atau tidak
Besar sampel
Jumlah kelompok
Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas karena telah diuraikan sebelumnya
Per protocol atau intention-to-treat analysis ? (1)
Analisis per protocol :
Hanya mengikutsertakan subyek yang dapat dievaluasi (mis makan obat > 80% dari yang direncanakan) dan memenuhi ketentuan protokol lainnya
Kelebihan: didapat hasil yang “bersih” dari penyimpangan protokol
Kelemahan: subyek yang drop out karena efek samping atau ketidakmanjuran obat tidak ikut dianalisis
Per protocol atau intention-to-treat analysis ? (2)
Analisis intention-to-treat : Mengikutsertakan semua subyek yang sudah
dirandomisasi dalam analisis
Kelebihan: Mencegah hasil bias karena drop outakibat efek samping atau ketidakmanjuran obat
Kelemahan: subyek yang belum mendapat obat yang cukup ikut dianalisis
ITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT lebih penting
Mengetahui aspek regulasi di Indonesia
UK pra-pemasaran: Standar CUKB
Sifat aplikasi ke Badan POM
UK pasca-pemasaran: Standar CUKB
Sifat notifikasi ke Badan POM
UK untuk tujuan pendidikan: Standar Deklarasi Helsinki
Menerapkan aspek etik (1)
Pedoman: Deklarasi Helsinki
Informasi untuk calon subyek
Minimalkan resiko, inconveniences, dan gangguan pada privacy subyek
Tidak boleh dilakukan apapun pada subyek sebelum ethical approval diperoleh
UK tanpa ethical approval dapat dihentikan
Menerapkan aspek etik (2)
Conflict of interest: sebagai dokter atau peneliti?
Hati-hati:Vulnerable subjects
Marketing trial : etiskah?
Memberi uang kepada pasien: etiskah?
top related