TUMOR IMUNOLOGI

Dosen ImunologiFakultas Farmasi

Universitas PancasilaJakarta

TUMOR IMUNOLOGI

TUMOR

Sel yg bereplikasi terus menerus,

gagal menjadi sel yg spesifik/khasdan menjadi imortal

Malignan adalah tumor yg tumbuh tdk

terkendali dan menyebar (metastasis) yg disebut juga kanker

Benigna adalah tumor yg tidak dapat bermetastasis

Karsinoma, timbul dari jaringan epitel seperi kelenjar, payudara, dan lapisan epitel urogenital, digesti, saluran nafas (89,3 % dari semua kanker)

Sarkoma, timbul dari jaringan padat seperti otot, tulang, kartilago yg timbul pada saat embryonal (19% dr kasus kanker)

Leukemia, terjadi dalam sumsum tulang yg memproduksi leukosit berlebihan (3,4%)

Limpoma,myeloma, penyakit dr nodus limpatikus dan limpa, karena memproduksi limfosit yg berlebihan (5,4%)

JENIS KANKER

Faktor genetik, mutasi, translokasi, amplifikasi

Faktor lingkungan, sinar UV, bahan kimia, infeksi viral

ETIOLOGI KANKER

Konversi dari pro onkogen (berpotensi untuk sel transformasi) menjadi onkogen (sel transformasi)

Malfungsi dari gen supresing tumor

PERTUMBUHAN SEL

Gen faktor perumbuhanPro onkogen

Gen faktor supresingonkogen

KontrolPertumbuhan sel

Selnormal

BASIK MOLEKULER KANKER

Pertumbuhan selTdk terkontrol

Konversi pro-onkogen ke onkogen•- amplification c-erbB2 in breast cancer- point mutation of c-ras in kidney and bladder cancers• chromosome translocation of c-myc in Burkitt’s lymphoma

Altered tumor-suppressor genes:• P53 mutation in prostate cancer: failure in cell cycle arrest or apoptosis of prostate tumors• Rb mutation: fail to prevent mitosis

- Kerusakan atau mutasi DNA- Melanonma: metastasis, reaksi

imunogenik yg tinggi, reaksi penolakan yg spontan

- Non melamoma kanker- Karsinoma sel basal:: jarang menyebar- Karsinoma sel squamosa: dapat

menyebar

SINAR UV PENYEBAB KANKER

Pembentukan radikal bebas, pengambilan elektron oksidan dari DNA, sehingga menyebabkan kanker (zat antioksidan: Vit AdanC)

BAHAN KIMIA PENYEBAB KANKER

Virus DNA: Papiloma virus (SV-40), Hepatitis B dan C, Epstein bar virus (EBV)Virus RNA: Retrovirus - Human T –limphotropic virus (HTLV-I dan HTLV-II), penyebab T-cell leukemia.

Virus tersebut sangat imunogenik karena bersifat antigenik

INFEKSI VIRUS PENYEBAB KANKER

- @Secara regresi spontan: melanoma, limpoma- @Regresi setelah pengambilan tumor:

pulmonary metastatis dari renal karsinoma- @Tumor infiltasi yang dilakukan oleh limfosit

dan makrofag: melanoma dan kanker payudara- @Proliferasi limfosit dalam nodus limfatikus- @Tingginya resiko terbentuknya kanker

setelah terjadinya penyakit imunosupresan, imunodefisiensi, (AIDS, neonatus), aging,

dsb

KEJADIAN IMUNITAS TUMOR

CANCER IMMUNOSURVEiLANCE (CI)- @Limfosit adalah sel utama yang

mengenali terjadinya transformasi sel - @CI adalah proses terpenting dari

hospes untuk memproteksi terhadap kanker dengan jalan menghambat karsinogenesis dengan menjaga proses homoeostasis dari sel secara normal

- @Imunosurveilence adalah proses yg utama dalam mengatur proses komponen imunoediting

INISIASI TERBENTUKNYA KANKER IMUNOLOGIK

- Adalah suatu proses dimana seseorng terproteksi terhadap terjadinya pertumbuhan dan perkembangan dari tumor imunogensitas melalui sistem imun

- Proses ini ada tiga fase utama yaitu- @ Eliminasi (4 fase)- @ Equilibrium, dan- @ Escape

IMMUNOEDITING

Fase 1: @ Inisiasi respon imun sebagai anti tumor@ Sel dari sistem imun innate mengenali stroma jaringan yg akan berkembang dan mengalami perubahan sertta merusak jaringan secara lokal@ Di ikuti dengan terjadinya gejala inflamasi yg berguna untuk merekrut sistem imun innate (mis sel NK, sel T, makrofaag dan sel dendrit) menuju lokasi tumor@ Infiltrasi limposit seperti sel NK, sel T-killer menstimulir memproduksi IFN-gama

ELIMINASI

Fase 2:@ IFN-gama yg baru diproduksi meng-indus terjadinya kematian sel tumor (dalam jumlah yg terbatas) dan mempromosi produksi khemokin CXCL10, CXCL9 and CXCL11.@ Khemokin berperan sangat penting untuk kematian sel tunor dengan jalan memblok formasi aliran darah baru yg menuju tumor@ Terjadi serpihan sel tumor (sel debris) sebagai akibat dari kematian sel tersebut dan dimakan oleh sel dendrit dan dibuang menuju nodus limfatikus

Fase 3@ Sel NK dan makrofag saling mengaktivkan satu dengan lainnya yg kemudian memproduksi IFN-gama dan IL-12@ Produk tersebut menambah kekuatan untuk membunuh sel tunor lebih banyak melalui proses apoptosis dan produksi reaktiv oksigen dan nitrogen sebagai media didalam nodus limfatikus@ Sel dendrit tumor spesifik memicu sel Th-1 untuk meng aktive- kan CD-8+ Tc

Fase 4Fase terakhir dari eliminasi tumor: Tumor spesifik dari sel Th (CD-4+) dan sel Tc (CD-8+) berada pada lokasi tumor, kemudian sel Tc menghancurkan antigen yg berhubungan dengan sel tumor yang tersisa pada lokasi tersebut

* Varian sel tumor yg masih dapat bertahan hidup dari proses eliminasi, masuk kedlam fase equilibrium• Pada fase ini limfosit berusaha menyeleksi sel tumor, tetapi ada sel

yg mengalami mutasi dan tidak dikenalinya• Sel tumar tersebut kemudian keluar dan melarikan diri sehingga

fase ini disebut fase escape• Kemudian sel tumor mutan tersebut tumbuh dan berkembang tidak

terkontrol dan menjadi sel malignan

• Untuk mempelajari proses imunoediting tersebut dilakukan dengan hewan coba mencit, karena pada manusia tdk memungkinkan

• Jaringan tumor yg diinfiltrasi oleh limfosit adalah merupakan reflesi bagaimana respon imun terhadam jaringan tumor

Fase equilibrium dan escape

ANTIGENIK TUMOR

Cervical cancerviral transforming gene product

HPV (E7)TSA(Tumor Specific Antigen)

Melanomamelanin polymerization

gp100

Breast, ovary, GI, lung, prostate

BreastColorectal cancer

receptor tyrosine kinase

lubs of epithelia cell adhesion

HER-2/neuERBB3ERBB4MUC-1CEA

TAA(Tumor Associated Antigen)

Melanomamelanin synthesisTyrosinaseTDA(Tumor Differentiation Antigen)

MelanomaBreast & Glioma

normal testicular protein

MAGE1 MAGE3

CTA(Cancer Testis Antigen)

cancersfunctionantigen

PEMBUNUHAN SEL TUMOR

Non-specific: NK cells, gd T cells (NKG2D), macrophages, NK

T cells

Antigen-specific: Antibody (ADCC, opsinization); T cells (cytokines, Fas- L, perforin/granzyme)

NON-SPECIFIC TUMOR KILLING

NKTTumor

MIC

A, B

NK T cells

IFN-gPerforin/granzyme BFas-L/Fas

apoptosis

NKG

2D

ANTIGEN-SPECIFIC TUMOR KILLING:B CELLS (OPSINIZATION & ADCC)

sIg

Tumor

ComplementMacrophage/opsinization

FcRFabFcNK cells & ADCC

Tumor

ANTIGEN-SPECIFIC TUMOR KILLING:B CELLS (BLOCKING)

IL-2RIL-2

Anti-IL-2R Ab

T cell leukemia

ANTIGEN-SPECIFIC TUMOR KILLING:T CELLS

MHC

Ipe

ptid

eApoptosis

T cell receptor (TCR)

CD8 Tumor

IFN-gGranzyme B