Tolerancia 2009. Tolerancia La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un proceso complejo que involucra el mantenimiento de la tolerancia.
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Tolerancia
2009
Tolerancia
La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un proceso complejo que involucra el
mantenimiento de la tolerancia a lo propio manteniendo la capacidad de montar una respuesta
robusta contra microorganismos invasores.
Consecuencias del encuentro entre los linfocitosespecíficos y el antígeno :
Antígeno inmunogénico
Antígeno tolerogénico
Antígeno no inmunogénico
Proliferación y diferenciación
Anergia (No genera respuesta)
Apoptosis
Muerte celular
No hay
respuesta
Activación
Tolerancia
Ignorancia
Se genera una
respuesta
Falta de respuesta
Sistema inmune adaptativo : linfocitos
Receptores para antígeno se distribuyen clonalmente
Reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad)
Mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T específicas para componentes propios
Tolerancia Inmunológica
Ausencia de respuesta inmune
Es específica y de larga duración
En condiciones fisiológicas, un individuo normal tolera componentes propios a lo largo de toda su vida
Tolerancia CentralTolerancia Periférica
Tolerancia central
precursor linfoide
clones linfocitos inmaduros
Maduración de clones no específicos para los autoantígenos presentes en los órganos linfoides primarios
Autoantígenos presentes enel órgano linfoide primario
ELIMINACION de los linfocitosespecíficos a autoantígenos
TOLERANCIA CENTRAL
Organos linfoides primarios
Linfocitos maduros
autoantígenos en tejidos periféricos
antígeno extraño
- Eliminación- Anergia
TOLERANCIA PERIFÉRICA
Respuesta inmunecontra antígenos extraños
Los principales mecanismos de tolerancia :
1. Apoptosis: la muerte celular por deleción clonal.
2. Anergia clonal: la inactivación funcional sin muerte celular.
3. Supresión de la activación y de las funciones efectoras por los linfocitos reguladores/supresores.
4. *Ignorancia clonal: autoantígenos ignorados, los linfocitos autorreactivos permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan contra los autoantigenos en forma detectable.
Pasos en la selección y maduración de los linfocitos T
Tolerancia central para células T
Maduración en el timo, células T inmaduras que reconocen antígenos propios con gran afinidad son eliminadas
Factores principales que determinarán si unautoantígeno inducirá o no la selección negativa :
-Tolerancia central: concentración del antígeno en el timo afinidad de la interacción: antígeno avidez alta
- Tolerancia periférica: reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente por la CPA o estimulación suficiente el antígeno.
Mecanismo de eliminación: Apoptosis
Tolerancia periférica en las células T
La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia de las células T a antígenos específicos de tejidos queno están presentes en el timo.
Mecanismos de tolerancia periférica:
1) Ignorancia de las células T por los autoantígenos
2) Anergia la inactivación funcional
4) Supresión por linfocitos T reguladores/supresores
3) Apoptosis muerte celular inducida por la activación
Ignorancia de las células T por los autoantígenos
1. Los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente accesibles a las células del sistema inmune.
2. La cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido para disparar una respuesta de las células T.
T
La inactivación funcional o anergia
a) es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente
TCR MHC-pep
CD28
Las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico presentado por una CPA que no tenga coestimulación, las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno.
ANERGIA
B7
T
T
Si recibe las dos señales
2b) Señales a través de receptores alternativos.
(-)CTLA-4 B7
ANERGIA
•CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales que inhiben la activación de la célula T, puede tener un papel en la terminación de las respuestas de las células T en la autotolerancia.
T
Apoptosis inducida por la activación
a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptóticas.
b) En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º señales.
Se proponen 2 mecanismos:
Los Ag propios no estimulan la producción
de proteínas anti-apoptóticas
Apoptosis
b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL que se une al receptor en la misma cél. o en una vecina
Fas
FasL
T
Activación de cascada de
enzimas citosólicas
Apoptosis
4) Células T reguladoras y tolerancia periférica
La reactividad células T podría ser controlada indirectamente por una subpoblación diferente de células T con funciones reguladoras.
Se originan:
1.- TIMO: Naturalmente en el timo a partir de células T inmaduras. Expresan FoxP3 (factor de transcripción)
2.- ORGANOS PERIFERICOS: a partir de células T maduras vírgenes o efectoras,seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permanecen negativas.
Producirían citoquinas
TGF-, IL-10, IL-4 cantidad mayor
IL-2 baja cantidad
*TGF-. inhibidor de la proliferación de linfocitos
Características de las célulasT reguladoras
Fenotipo: CD4+CD25+
CTLA-4
CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4
GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor
GITR
FoxP3
secretanTGF-
IL-10
IL-4
Baja cantidad de: IL-2
TGF-
Funciones anti-inflamatorias
Receptores de homing
Para tejido linfoide 2º
Para tejido no linfoide
Células blanco de las T reguladoras
• TH CD4+
• T citotóxicas CD8+
• NKT restringidas a CD1d
• Monocitos, macrófagos
• Cél. B vírgenes y de memoria
• Cél. dendríticas
Suprimen la activación, proliferación y función por contacto célula-célula
La Célula Treg debe migrar
Mecanismos de supresión por citoquinas de linfocitosT reguladores
Reconocimiento
IL-12
Proliferación ydiferenciación
Células Thefectoras (Th1)
Funcionesefectoras de lascélulas T
IFN-
macrófagoactivadoAPC Célula T
IL-10Inhibe las funcionesde las APC:-secreción de IL-12-expresión de B7
TGF-Inhibe laproliferaciónde las células T
IL-4Inhibe lasaccionesdel IFN-
IL-10 y TGF-Inhiben laactivación de los macrófagos
Coestimulación deficiente no se activa
Inhibe secreción mediadores pro-
inflamatoriosInhibe proliferación
y diferenciación
Tolerancia central para células B
Maduración en médula Ósea, linfocito B inmaduro que reconoce antígenos propios con gran afinidad es eliminado, por selección negativa.
Factores principales que determinarán si unautoantígeno inducirá o no la selección negativa :
-Concentración del antígeno -Naturaleza del antígeno “multivalente”con avidez alta-Afinidad de la interacción por el antígeno
Mecanismo de eliminación: Apoptosis
Tolerancia central de células BReconocimiento antigeno multivalente de
avidez alta
Tolerancia
Central
(selección negativa)
1.- Eliminados por Apoptosis
2.- Modificada su especificidad
Tolerancia periférica de células BReconociniento de ag sin ayuda LT
Dos hipótesis:
A) Los Ag T independiente activan los linfocitos B sin colaboración T solo cuando esos Ag dirigen señales fuertes en la cel B, pero quedan funcionalmente no reactivos.
B) Las cél. B parcialmente activadas pueden abandonar los folículos linfoides y son subsecuentemente excluidas de estos.
“Mueren por no recibir estímulos para sobrevivir”.
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