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REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA MARISOL POCINO GISTAU; MSc, PhSc Cátedra de Inmunología Escuela de Medicina “José María Vargas”; UCV 2019
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REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE · o que ataque “lo propio” (Tolerancia). Se describirá en que consisten y como se llevan a cabo estos mecanismos. Continuamente estamos expuestos

Jan 03, 2020

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Page 1: REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE · o que ataque “lo propio” (Tolerancia). Se describirá en que consisten y como se llevan a cabo estos mecanismos. Continuamente estamos expuestos

REGULACIÓN DE LA

RESPUESTA INMUNITARIA

MARISOL POCINO GISTAU; MSc, PhSc Cátedra de Inmunología

Escuela de Medicina “José María Vargas”;

UCV

2019

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¿De que trata la presente clase?

Los diferentes mecanismos que regulan la respuesta

inmunitaria, impidiendo que esta se manifieste de

una manera descontrolada/ exacerbada (Regulación)

o que ataque “lo propio” (Tolerancia).

Se describirá en que consisten y como se llevan a

cabo estos mecanismos.

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Continuamente estamos expuestos a

infinidad de estímulos antigénicos

provenientes:

Del Medio Ambiente

Del interior del cuerpo

De estos estímulos:

Todos los agentes externos y

Ciertos componentes propios

Son eficientes inductores de la respuesta

inmunitaria

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Que componentes propios???

Aquellos que por diversas razones son capaces de activar una respuesta inmunitaria

Estos incluyen:

Elementos Solubles: Proteínas, lípidos, ácidos nucleicos

Células: Como células seniles e incluso células normales

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Ante esta diversidad de agentes, el Sistema Inmunitario se encuentra constantemente retado

y su actividad sostenida representa un riesgo potencial para el individuo.

La respuesta inmune generada puede

progresar hacia :

Hipersensibilidad

Autoinmunidad

Por ello, la respuesta debe estar finamente

regulada

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Qué es lo ideal???

• Que una respuesta inmunitaria se dé con rapidez

para eliminar el microorganismo.

• Con las mínimas lesiones colaterales.

• Y que una vez eliminado el antígeno el sistema

vuelva a su estado de reposo.

En su forma más básica, una respuesta inmunitaria eficaz es el

resultado de la relación mutua entre el antígeno y una red de

células inmunitarias competentes.

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La calidad y la magnitud de la respuesta

inmunitaria viene determinada por muchos

factores que incluyen:

• La forma, dosis y vía de administración del antígeno

• La célula presentadora de antígeno (CPA)

• La carga genética del sujeto

• Cualquier antecedente de exposición anterior al antígeno específico

• Cualquier infección concurrente que el sujeto pueda tener

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TOLERANCIA

-

INMUNIDAD

-

REGULACIÓN/SUPRESIÓN

++

Las células del sistema inmunitario

según las señales que reciben van

a escoger diferentes opciones de

cómo responder

[Ag]

Avidez

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La tolerancia inmunológica es la imposibilidad controlada para responder a los constituyentes propios, pese a la capacidad para hacerlo.

Igualmente, puede existir tolerancia contra agentes extraños a nuestro organismo.

Tolerancia

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Debido a lo importante que es tener un sistema inmunitario “controlado”, o sea:

-que no ataque a lo propio -que no tenga respuestas exacerbadas.

Evolutivamente hemos desarrollado diferentes mecanismos que van a regular la respuesta

inmunitaria en las diversas etapas de la misma.

Estos mecanismos pueden actuar:

-en momentos diferentes

-o de manera alternativa

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Mecanismos encargados la regulación

interna del sistema inmunitario

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Regulación por antígeno

- Naturaleza

- Dosis

- Vía de administración

Regulación por anticuerpos

IgG suprime

IgM potencia

Regulación idiotípica

Regulación por la CPA: Regulación por células dendríticas

Regulación por linfocitos

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TAREA

• Estudiar por su cuenta en los libros de texto :

- La regulación por antígeno

- La regulación por anticuerpos

- La regulación idiotípica

- La red de interacciones idiotipo/anti-idiotipo

- La regulación por la CPA

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Regulación mediada por Células Dendríticas (DC)

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Células Dendríticas

Realizan función de captura de

Antígeno en un sitio y presentan

el antígeno en otro sitio

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• Son células con morfología caracterizada por

proyecciones citoplasmáticas, largas y finas,

similares a las de las dendritas del cerebro.

Células Dendríticas: Gráfico y foto de Microscopía

Electrónica

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Células Dendríticas (DC)

Células con capacidad fagocítica que realizan

funciones de reconocimiento y efectoras esenciales en la inmunidad innata. Tienen una gran plasticidad, con amplia variedad de morfologías y funciones.

Origen: Médula Ósea

Distribución: Se encuentran en bajo porcentaje en sangre, en epitelio de manera constitutiva y en la mayoría de los tejidos del cuerpo donde residen de manera transitoria.

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Funciones de las DC

- Por su ubicación y morfología pueden detectar patógenos

invasores.

- Procesan y presentan antígenos a los linfocitos T CD4 y

CD8.

- Activan a los linfocitos T y dirigen su función y

diferenciación posterior.

- Establecen el nexo entre la inmunidad innata y la

adaptativa.

Subpoblaciones de DC

Diferentes subpoblaciones con orígenes comunes

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Las principales Subpoblaciones de DC son:

Las células dendríticas mieloides (DCm) o clásicas y las

plasmacitoides (DCp).

DCm En piel, mucosa y parénquima orgánico, al activarse

por agentes patógenos adquieren movilidad y migran a los

órganos linfáticos donde presentan antígenos microbianos a

los linfocitos T. Actúan en las respuestas inmunitarias innatas

y adaptativas. Establecen un vínculo entre estas dos ramas de

la respuesta.

DCp reconocen ácidos nucléicos de virus. Producen IFN Tipo

I con potentes actividades antivirales

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También, las DC se agrupan según su grado de

madurez en:

DC maduras (activadas) que funcionan como

células presentadoras de antígeno (CPA), para los

linfocitos T vírgenes y son importantes para el inicio

de las respuestas inmunitarias adaptativas contra

antígenos proteicos.

DC inmaduras (en reposo) son importantes en la

inducción de tolerancia frente antígenos propios.

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Marcador DC Mieloide DC Plasmacitoide

Inmadura Madura Inmadura Madura

a.- Marcadores de

subpoblación

CD 1c + ++ - -

CD123 (receptor de IL-3) - - + ++

b.- Moléculas Importantes

en su función

Coestimuladora:CD80

(B7.1); CD86 (B.2)

+ +++ + +++

Presentación de Ag a T

CD8: MHC clase I

+ +++ + +++

Presentación de Ag a T

CD4: MHC clase II

+ +++ + +++

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Células dendríticas tolerogénicas

PAMPS, inflamación

estrés celular

induce

diferenciación de

DC en

activadores

potentes de

células CD4+ y

CD8+.

Por el contrario, DC

en reposo

inducen y

mantienen la

TOLERANCIA

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Regulación mediada por linfocitos T

Es uno de los principales mecanismos responsables de:

- Mantener la TOLERANCIA específica para antígenos

- Mantener la homeóstasis de células T

Controla:

La RI a autoantígenos previniendo enfermedades autoinmunes

Pero además controla:

* La magnitud y la duración de la respuesta inmunitaria activada por cualquier tipo de antígeno

* Las respuestas contra moléculas extrañas que son introducidas en el hospedador deliberadamente (ej: Transplantes)

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Regulación mediada por linfocitos T

Muerte celular por Activación

Tolerancia

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Mecanismos de regulación por linfocitos

Muerte por

Activación

CTLA-4

FasL

Tolerancia

Central

Periférica

Deleción

Clonal

Supresión

Anergia

… entre

otros

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Muerte Celular por

Activación

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Los linfocitos se activan cuando:

• el antígeno se une a sus

receptores específicos para

el antígeno.

• y se produce la

coestimulación adecuada

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La respuesta inmunitaria, tiene varias fases, una de las

cuales es la inhibición de la misma

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Una vez que el linfocito T se activa comienza a

expresar receptores de superficie que no se

encuentran en la membrana de un linfocito T

virgen o naive (no son constitutivos).

La expresión de algunos de estos receptores

conduce a la muerte de los linfocitos activados,

específicos para el antígeno.

Los receptores más conocidos por mediar este

mecanismo de regulación son:

- CTLA-4 (CD152)

- FasL (CD178)

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IL-2

No

IL-2

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Regulación por Fas-FasL (CD95-CD178)

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Como su nombre lo indica,

FasL (Fas Ligando) une a

Fas (este último es su

receptor).

En esta interacción muere la

célula que expresa Fas

Fas tiene una cola intra-

citoplasmática que señala

muerte (FADD)

(Fas Associated Death Domain)

Al unirse el Fas a FasL,

FADD se activa y la célula

muere

FADD

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La interacción Fas/FasL activa una cadena de

reacciones enzimáticas llevada a cabo por las

Caspasas

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Definición:

Estado de falta de respuesta inmune que es específico para un antígeno en particular.

Es inducida por exposición previa a ese antígeno

Solo las células con receptores específicos para el antígeno pueden ser tolerizadas (linfocitos) (TCR ó Ig)

Aspecto màs importante de la tolerancia: Tolerancia a antígenos propios

Células con receptores que reconozcan lo propio deben ser eliminados sea:

Físicamente o funcionalmente

Tolerancia

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La Tolerancia Es ESPECÍFICA para el antígeno que la induce

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Inducción de Respuesta

Inhibición de Respuesta

Ag Inmunogénico

Ag Tolerogénico

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La Tolerancia puede ser:

Central

Periférica

Dependiendo de si esta actúa a nivel de

órganos linfoides primarios o si actúa en

la periferia

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Mecanismos de Tolerancia

Tolerancia Central:

• Deleción Clonal: Eliminación Física

Tolerancia Periférica:

• Supresión/Regulación: Inhibición de la actividad de

una célula inmunocompetente a través de interacciones

con otras células.

• Anergia Clonal: Regulación negativa de mecanismos

implicados con la respuesta inmune

• Entre otros……

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TOLERANCIA

CENTRAL

La

Deleción

Clonal

es el

mecanismo

encargado del

fenómeno de:

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Selección Positiva y Negativa en Timo

La Deleción Clonal determina que los linfocitos maduros

que salen de timo y van a los órganos linfoides

secundarios no reconozcan “lo propio”

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A pesar de la deleción clonal algunos linfocitos que salen

del timo tienen la posibilidad de ser autorreactivos

Debido a esto en la periferia se necesitan mecanismos que mantengan bajo control a esos

linfocitos autorreactivos

Regulación/Supresión mediada por linfocitos T

Anergia

Ignorancia Inmunológica

Desviación Inmunológica

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Regulación/Supresión

mediada por linfocitos T

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Supresión

Ellas van a inhibir la activación y la expansión de linfocitos auto-reactivos.

Pueden limitar la magnitud de la respuesta inmunitaria contra antígenos extraños

Estas células se conocen como

Células Reguladoras

En la generación de una respuesta inmunitaria, además de células

efectoras y células memoria se van a activar ciertas células T con

actividad reguladora

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• Beneficios:

- Homeostasis de Células T

- Previene enfermedades autoinmunes

- Previene Alergias

- Previene Hipersensibilidades

• Efectos Dañinos:

- Inhibe Inmunidad Tumoral

- Inhibe Inmunidad a Infecciones

¿Que consecuencias

tiene la existencia de

células supresoras/ reguladoras?

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Linfocitos T cooperadores

estimulan la respuesta

Linfocitos T reguladores

inhiben la respuesta

LTh

LTReg

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En principio las células implicadas en este

mecanismo fueron:

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Posteriormente se caracterizaron otras células a las

que se conocen como “células T reguladoras”

Las diferentes

subpoblaciones descritas

como células reguladoras

se caracterizan por la

expresión simultánea en su

superficie celular de los

marcadores CD4 y CD25.

Se conocen como

CD4+CD25+

Algunas de estas

subpoblaciones expresan

el factor de transcripciónn

FOXP3

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Marcadores de superficie asociados con las

células reguladoras CD4+CD25+

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Cómo desactivan las células T reguladoras a células T tradicionales

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CTLA-4 es central en el control de las APC por las

células Treg

CTLA-4 expresado por las Treg envía

señales a las APC por CD80/CD86 y

determina modulación de la expresión

de estas moléculas.

Estas señales activan la indoleamina

2-3 dioxigenasa (IDO) que genera el

mediador inmunosupresor Kynurenina.

También pueden generar factores de

transcripción que suprimen la expresión

de genes que codifican para la

producción de IL-6

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Inducción de Tolerancia de Células T por

Células Dendríticas

• Las DC son esenciales para tolerancia central como para

tolerancia periférica.

• La tolerancia central en timo ocurre por la presentación de

autoantígenos a las células T en desarrollo por las DC del timo

donde las células con fuerte autoreactividad sufren deleción

clonal.

• Adicionalmente, las células Treg naturales se seleccionan

positivamente por las DC del timo.

• El escape hacia la periferia de células potencialmente

autoreactivas determinan la necesidad de mecanismos que las

contengan en la periferia. Anergia, deleción, interacción con Treg

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Tolerancia periférica mediada por DC

• Las DC inmaduras fallan en estimular eficientemente a los

linfocitos T por los bajos niveles de expresión de MHC y de

moléculas coestimuladoras, lo cual resulta en anergia.

• Por otro lado, la presentación de niveles subóptimos de antígeno

y la expresión de FAS por las DC inmaduras conduce a la

inhibición de la proliferación y la deleción de células T.

• Además las DC son capaces de inducir Treg para preservar la

tolerancia a autoantígenos y a algunos antígenos extraños.

• Las DC promueven a las células Tr1 productoras de IL-10 que

potencia la tolerancia periférica

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Posibles Aplicaciones

• Considerando el papel central de las DC en la inducción y

activación de células T efectoras y de células Treg, las DC

se pudieran usar para suprimir o para redireccionar la

respuesta inmune en una manera específica para el

antígeno.

• Investigaciones recientes han mostrado resultados

prometedores sobre el papel de las DC como tratamiento

celular de enfermedades autoinmunes y en la prevención

del rechazo de trasplantes.

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Al final de la clase se incluye

un material que amplía las

características de las

diferentes células reguladoras

CD4+CD25+

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Al presente se han descrito diferentes células reguladoras

17 IL-17

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Anergia

Estado celular en el cual el linfocito está vivo pero falla en funcionalidad

Tolerancia periférica a “lo propio”

Timo

Periferia

Tejidos

propios

Anergia

La célula

puede

volverse no

respondedora

tras un

señalamiento

incompleto a

través de su TCR

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La falta de una de

esas dos señales

deja al linfocito T

“anergico”

(no funcional)

El linfocito T para activarse necesita

dos señales

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Ignorancia inmunológica

La ignorancia a autoantígenos es una forma pasiva de

tolerancia. Ocurre si:

• Células autorreactivas son incapaces de penetrar una barrera

fisiológica que sirve para secuestrar células que expresen el

autoantígeno (Privilegio Inmunológico)

• Células autorreactivas no pueden ser activadas aún

después de haber cruzado estas barreras porque:

* El autoantígeno está en concentraciones muy bajas

para ser detectado o presente en tejidos que expresan pocas

o ninguna molécula de MHC.

* Ausencia de un número suficiente de células T para

dar una respuesta inmune efectiva.

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Desviación Inmunológica

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Un solo precursor del linfocito Th es capaz de

diferenciarse en diversos fenotipos efectores de los

cuales los mejor caracterizados son los Th1 y Th2

Los factores que van a influir en la diferenciación de

los linfocitos T son:

• El sitio de presentación del antígeno

• Moléculas coestimuladoras implicadas en las interacciones celulares

• Densidad del péptido antigénico y la afinidad de la unión

• Las CPA implicadas y las citoquinas que producen

• El perfil de citoquinas presente en el momento de la activación

• Los receptores expresados por el linfocito T

• La carga genética del sujeto

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El equilibrio de citoquinas controla la

diferenciación del linfocito T a célula efectora

La regulación de la RI llevada a cabo por

linfocitos Th1 o por Th2 se conoce como

Desviación Inmunológica o Balance

Th1/Th2

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Balance de citoquinas Th1/Th2

Regulación entre subpoblaciones de células Th

Respuesta Balanceada

Domina Th2 Domina Th1

IL-12

IL-4 IL-12

IL-4

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Funciones efectoras de

células Th1 o Th2

Muerte de bacterias

intracelulares Producción de Anticuerpos

Th1: Inflamatorias Th2: Anti-Inflamatorias

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Al presente se han caracterizado otras

subpoblaciones de linfocitos Th efectores

Diferentes señales

influyen en el

cambio hacia una

de estas

subpoblaciones.

Ellas interactúan

regulándose

mutuamente

mediante las

citoquinas que

producen.

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Existe un nivel adicional de

regulación de la respuesta

inmunitaria

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Después de un reto antigénico hay

aumento en la tasa de descarga de algunas

neuronas hipotalámicas

Las Citoquinas afectan la actividad neuronal

hipotalámica con cambios en la secreción de

hormonas del hipotálamo.

IL1, IL-2, IL-6 y TNF activan el eje HPA*

La respuesta inmunitaria va a tener

consecuencias a nivel del SNC

*Eje HPA: Hipotálamo-Hipófisis-Glándulas Suprarrenales (Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Glands)

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Regulación por Glucocorticoides

La generación de una

respuesta inmunitaria

mediante un reto antigénico

eleva los niveles de

Glucocorticoides

que van a inhibir la

respuesta

inmunitaria

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Glucocorticoides

Son los agentes inmunosupresores por

excelencia.

Potentes anti-inflamatorios

Suprimen:

Función de linfocitos principalmente de Células T

Actividad cooperadora y citotóxica

Acción variable sobre células B

Actividad de células NK

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Los

glucocorticoides

inhiben la

respuesta inmune

por

retroalimentación

Activación del eje HPA

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Regulación Neuroendocrina

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¿¿Por donde estudiar??

• Roitt

• Abbas

• Kuby

• Libro Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica

Tema Regulación http://editorial.utalca.cl/docs/ebook/inmunologia.pdf

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¿Qué deben saber después de estudiar el tema?

• Diferenciar los mecanismos de tolerancia central

y periférica.

• Poder diferenciar los mecanismos de muerte por

activación de los de tolerancia.

• Poder diferenciar cada mecanismo tratado en el

tema, en cuanto a células, receptores de

superficie y factores solubles implicados.

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NORMATIVA DE LOS EXÁMENES DE

INMUNOLOGÍA

Las normas a seguir durante todos los exámenes relacionados con

la asignatura Inmunología, serán las siguientes:

Todos los estudiantes deberán dejar cualquier dispositivo electrónico

totalmente apagado en sus bolsos, los cuales se ubicarán en el

escenario de los auditorios. Esto incluye: teléfonos celulares, Tablets,

IPhone, IPad, mini computadoras, mp3, mp4, grabadoras, etc. Bajo

ninguna circunstancia se permite la posesión de cualquiera de estos

objetos con la persona durante la realización del examen.

Los bolsos de comida, morrales, koalas, estuches grandes, libros,

apuntes, etc. también se ubicarán en el escenario de los auditorios.

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Cada estudiante debe tener todos los artículos de escritorio necesarios

para la realización del examen (sacapuntas, minas, lápices, borradores,

etc.). No se permite compartir estos artículos.

Es necesario que los estudiantes se presenten al examen quince (15)

minutos antes de la hora fijada para el comienzo del mismo, de manera

que cuando se comience a pasar la lista todos estén preparados y no se

atrase la entrada al auditorio.

Los estudiantes que no se encuentren cuando se llamen al pasar la

lista, no podrán ingresar al auditorio a presentar el examen.

Una vez que un estudiante ingresa al auditorio y es ubicado en un

asiento, no se permitirá su salida hasta que termine el examen y lo

entregue.

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Cuando comience el examen, se permitirá que durante quince (15)

minutos, los estudiantes lean cuidadosamente las preguntas del mismo, sin

realizar aclaratorias. Terminado este lapso, se permitirá treinta (30) minutos

de preguntas y aclaratorias desde los respectivos asientos. Posterior a esto

se cerrará el ciclo de aclaratorias.

Los estudiantes deben permanecer sentados durante todo el examen. Si

necesitan hojas adicionales, las solicitarán desde sus asientos y organiza-

damente.

Bajo ninguna circunstancia está permitida la comunicación entre estu-

diantes a lo largo del examen.

Al momento de entregar el examen, los alumnos no deben acumularse

alrededor del escritorio ni deben establecer conversación entre ellos.

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El incumplimiento de alguna de estas normas puede

poner en riesgo desde la nota del examen, hasta el

examen mismo, por ello solicitamos la atención que

puedan prestar a las mismas.

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Gracias !!

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Material de apoyo para el

tema

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Características de las diferentes

células reguladoras

CD4+CD25+

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Las Células Reguladoras (Tr) son heterogéneas:

En Fenotipo, en Función y en su Generación

Se han descrito:

Tr antígeno-inespecíficas:

* CD4+CD25+, reguladoras naturales, derivadas del timo

* Células CD8+CD25+

* Células T gamma-delta

* Células T NK1.1

* Células T CD4-CD8-

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Tr antígeno-específicas:

*CD4+CD25+CD45RO+, con restricción para

MHC II

* CD4+CD25+ productoras de IL-10 (Tr1)

* Células CD8+CD28- , con restricción para

MHC I

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Células CD4+CD25+

- Representan el 5-10% del “pool” de células T periféricas

- Tienen potente capacidad supresora

- El efecto regulador es por contacto cel-cel.

- Existe contradicción en si actúan por IL-10 o por TGF

Expresan la molécula CTLA-4

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Células Tr1:

-Producen: IL-10 ; IL-5 con o sin TGF

poca o ninguna IL-2, IL-4 o IFN

La expresión de diferentes marcadores de superficie sugiere que son un subtipo de células CD4+ diferentes a Th1 o Th2.

Estudios funcionales indican propiedades inmunosupresoras.

Previenen el desarrollo de enfermedades autoinmunes mediadas por Th1

Expresan CD4 y CD25

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Células Th3

- Producen: TGF

- Actúan en la tolerancia oral (ej: MBP)

- Favorecen producción de IgA

- Inhiben células Th1

- Factores para su diferenciación:

IL-4 y TGF

Expresan CD4 y CD25

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Mecanismos de acción de las células Tr:

Tr naturales:

* Actúan de manera antígeno inespecífica mediante contacto célula T-célulaT.

* Ellas son anérgicas, pero requieren estimulación de su TCR para suprimir la activación de otras células T.

Tr antígeno-específicas: * Actúan directamente sobre las CPA.

* Disminuyen expresión de coestimuladores (CD80,CD86).

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Características de las células T reguladoras

mejor conocidas

Célula Citocina Predominante

Supresión sobre

Th3

TGF-β

Th1,Th2

Tr1

TGF-β; IL-10

Th1 (Th2?)

CD4+CD25+FOXP3+

IL-10

Th1

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¿¿Por qué se necesita una RI

estrictamente regulada??

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¿Qué importancia tiene que nuestra respuesta inmunitaria

esté estrictamente regulada? • La pérdida de tolerancia conduce a la autoinmunidad y origina enfermedades autoinmunes.

• Las enfermedades autoinmunes pueden afectar a células específicas (enfermedades específicas de órgano) o ser difusas (inespecíficas de órgano).

• Diversos procesos patológicos pueden provocar pérdida de la tolerancia y dar lugar a la autoinmunidad.

• Antes de que se produzca la enfermedad deben perderse algunos de los mecanismos de control o todos ellos.

• Los cuatro puntos de control en el desarrollo de enfermedades autoinmunes son:

1.- Pérdida de la tolerancia central

2.- Fracaso de la regulación

periférica

3.- Presentación de autoantígenos

(o molécula mimética)

4.- Coestimulación

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Pérdida de la Tolerancia Central La eliminación incompleta de linfocitos T autorreactivos de alta afinidad en el timo

produce enfermedades autoinmunes.

Demostrado por la enfermedad autoinmunitaria poliglandular o síndrome de poliendocrinopatía autoinmunitaria, candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED).

Enfermedad rara causada por defectos en un gen llamado Regulador Autoinmunitario (AIRE; del inglés autoimmune regulator) que codifica una proteína nuclear que regula la expresión en timo de numerosos genes para autoantígenos periféricos (Por ej. El gen de la insulina que es un autoantígeno importante en la diabetes tipo I).

En estado de salud, AIRE favorece la expresión de genes de autoantíagenos en el timo y permite la deleción de cualquier linfocito T autorreactivo. En pacientes con AIRE defectuoso esto no ocurre y resulta en una tolerancia incompleta a multitud de autoantígenos y una enfermedad autoinmune multiorgánica específica.

Los defectos en este gen son muy raros en la mayoría de las poblaciones pero ilustra el hecho que cualquier evento que altera la tolerancia central puede favorecer la aparición de una enfermedad autoinmune.

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Fracaso de la regulación periférica

Células Reguladoras:

“Un menor número de policías (Cel Treg) es equivalente a más criminales

(linfocitos Th autorreactivos)”.

Una de las poblaciones de cél Treg más importante, la CD4+CD25+, requiere la expresión de FOXP3 (factor de transcripción) para sus acciones reguladoras.

Este factor suprime la activación de los genes necesarios para la función de los linfocitos T efectores (es un represor de la transcripción en estos últimos).

En humanos se ha descrito el síndrome ligado al cromosoma X (IPEX), caracterizado por disregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía, en la que el gen FOXP3 está defectuoso.

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Control insuficiente de la coestimulación de los

linfocitos

Polimorfismo del gen que codifica CTLA-4 Durante la activación de las células T las funciones de los coestimuladores

B7 (CD80/CD86) son mantenidas bajo control por las moléculas CTLA-4,

que compite con CD28 por B7.

Ratones en que el gen CTLA-4 está inactivado desarrollan una activación y

proliferación incontrolada de linfocitos T, con esplenomegalia y masivo aumento

de los ganglios linfáticos con infiltración multi-orgánica de linfocitos fatal,

sugerente de una autoinmunidad sistémica.

En humanos formas alternativas del gen CTLA-4 se asocian con un aumento en

la susceptibilidad a la enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto y

diabetes tipo I.