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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

FASE I, BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO

CICLO ACADÉMICO 2,012

SÍNTESIS DE

C O L E S T E R O L Dr. Mynor A. Leiva Enríquez

Los lípidos que

provienen de los

alimentos son

conducidos por los

QUILOMICRONES.

Los ACIDOS

GRASOS formados

en el hígado son

luego esterificados

para formar

TRIGLICÉRIDOS

junto con el

COLESTEROL son

conducidos a los

tejidos en las

VLDL

3

colesterol

proteína

proteína de un solo lado de la capa

capa

proteína que se extiende a través de la

capa

proteína con un marcador

de carbohidrato

interior de la célula

doble capa lipídica

exterior de la célula

Conceptos importantes

Procedencia:

Dieta (aunque el colesterol plasmático varía

poco al agregarle el de la dieta)

Síntesis Endógena: todas las células

sintetizan colesterol

Degradación: En los mamíferos, no existe

maquinaria de degradación.

Eliminación: En forma de Sales biliares o

Colesterol libre, eliminado con las heces.

Síntesis de

mevalonato

2 Acetil-CoA

TIOLASA

Acetoacetil-CoA + CoA—S

Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O

HMG-CoA SINTASA

HMG-CoA

HMG-CoA + 2NADPH + 2H+

HMG-CoA REDUCTASA

Mevalonato + 2NADP + CoA--SH

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Síntesis de

mevalonato

2 Acetil-CoA

TIOLASA

Acetoacetil-CoA + CoA—S

Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O

HMG-CoA SINTASA

HMG-CoA

HMG-CoA + 2NADPH + 2H+

HMG-CoA REDUCTASA

Mevalonato + 2NADP + CoA--SH

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

El mevalonato y el

colesterol formado,

inhiben a la HMG-CoA

Reductasa en el hígado,

mediante activación de un

FACTOR

TRANSCRIPTOR DE UNA

PROTEÍNA FIJADORA

DE ELEMENTOS

REGULADORES DE

ESTEROL que provoca la

represión de la

transcripción de la HMG-

CoA REDUCTASA.

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Síntesis de

Unidades

Isoprenoides

Mevalonato + ATP

MEVALONATO-5-Fosfotransferasa

Mevalonato 5-Fosfato + ADP

Mevalonato 5-Fosfato + ATP

FOSFOMEVALONATO CINASA

Mevalonato 5-Di-fosfato + ADP

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

5-Pirofosfomevalonato + ATP

PIROFOSFOMEVALONATO DESCARBOXILASA

Iso-pentenil pirofosfato

+ ADP + CO2 + Pi

UNIDAD ISOPRENOIDE.

Síntesis de

Unidades

Isoprenoides

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Síntesis de

Escualeno

El escualeno se forma por la condensación de seis unidades isopreno:

Iso-pentenil pirofosfato

Isopentenil pirofosfato ISOMERASA

dimetilalil-pirofosfato

Dimetilalil-pirofosfato + Isopentenil pirofosfato

PRENIL TRANSFERASA

Geranil pirofosfato + P P i

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Síntesis de

Escualeno

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.

Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

En el momento de obtener el FARNESIL pirofosfato,

podemos encontrar las siguientes

vías alternas (ajenas a la síntesis de Colesterol):

PRENILO TRANSFERASA

Dolicol

TRANS-PRENILO TRANSFERASA

Hemo

Cadena lateral de la Ubiquinona

Proteínas preniladas.

Geranil pirofosfato + Isopentenil pirofosfato

PRENIL TRANSFERASA

Farnesil pirofosfato + P P i

2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+

ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++

Escualeno +

2 P P i + NADP+

Síntesis de

Escualeno

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Geranil pirofosfato + Isopentenil pirofosfato

PRENIL TRANSFERASA

Farnesil pirofosfato + P P i

2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+

ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++

Escualeno + 2 P P i + NADP+

Síntesis de

Escualeno

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

Síntesis de Lanosterol

El escualeno lineal se cierra para formar el esqueleto

esteroideo por la acción en primer lugar de la Escualeno

Epoxidasa

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Síntesis de

Lanosterol

1ª Fase de la acción de la

Oxidoescualeno Ciclasa:

El 2,3-Oxidoescualeno

se cicla para formar el

catión protoesterol.

La apertura del epóxido

deja un centro deficiente

de electrones que en su

migración cierran los

anillos.

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Síntesis de

Lanosterol

2ª Fase de la acción de la

Oxidoescualeno Ciclasa:

Una serie de migraciones

de grupos metilos e

hídridos, seguidas por la

eliminación de un protón

del C9 para formar un

doble enlace, forma el

Lanosterol neutro.

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Conversión de Lanosterol en Colesterol

Es un proceso de 19 pasos, que involucra una oxidación

y la pérdida de tres grupos metilo. Para este proceso las

enzimas necesitan estar enclavadas en la membrana del

retículo endoplasmático.

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Resumen de la conversión de

Escualeno a Colesterol

Lanosterol + NADPH O2

14des-metil-lanosterol

+ O2 NADP NAD

14des-metil-lanosterol

Cimosterol

Cimosterol

ISOMERASA

∆7-24 -colestadienol

+ NADP O2

Entre las reacciones finales no incluidas…

∆7-24 -colestadienol + NADP + O2

Desmosterol

(24-Dehidrocolesterol)

Desmosterol + NADPH

∆24 –REDUCTASA

Colesterol

Las últimas reacciones finales no incluidas…

Las últimas reacciones finales no incluidas…

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes,

Dominiczak Editorial Elsevier

Estructura final del COLESTEROL…

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

Principales

derivados

Regulación

Insulina (en la abundancia)

+ proteinfosfatasa

reductasa cinasa inactiva.

HMG-CoA-Reductasa Activa

aumento síntesis de colesterol aumento de oxiesteroles

menos síntesis de enzima reductasa

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed.

Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Glucagón (en la escasez)

Aumenta AMP’c

Aumenta inhibidor-1-P activo

Disminuye proteinfosfatasa

--aumenta reductasa cinasa a

--se inhibe (por fosforilación)

HMG-CoA-reductasa --disminuye síntesis de colesterol

Regulación

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.

Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

Regulación de la Transcripción

Una familia de factores transcripcionales, llamados SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) regulan la síntesis de colesterol.

SREBP-2

regula la síntesis de colesterol

responde a los niveles celulares de esteroles

Activa la transcripción de los genes de la enzima HMG-CoA Reductasa y del Receptor de LDL

SREBP-1c regula la síntesis de ácidos grasos.

Inducción de HMG-CoA sintasa, HMG-CoA reductasa y del receptor de LDL, requiere la unión de SREBP-1 a la región promotora de los genes que codifican estas proteínas.

Niveles bajos de colesterol permiten la liberación de SREBP-1 del ER, por activación de una proteasa, activando la transcripción.

Niveles altos de colesterol mantienen inactiva dicha proteasa, reprimiendo la expresión genética de las enzimas mencionadas y del receptor de LDL.

Regulación de la Transcripción

ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.

Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.

Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…

Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.

Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

Hasta la próxima semana

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