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8/9/2019 Seminario MTB
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Tutor della Didattica
Dott. Giuseppe Gelsomino Dott.ssa Rosa Guarcello
g.gelsomino81@libero.it rosaguarcello@virgilio.it
SeminarioSeminario
MycobacteriumMycobacterium tuberculosistuberculosis::
Aspetti epidemiologici eAspetti epidemiologici e
Strategie di difesaStrategie di difesa
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PALERMO
Facoltà di Farmacia
Palermo: 05/05/2010
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PALERMO
Facoltà di Farmacia
Palermo: 05/05/2010
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Il M. tuberculosis è un bacillo a forma di bastoncello causa della Tubercolosi.
Appartente al genere Mycobacterium, ordine Actinomicetacae, classe
Schizomycetae, lMtb è un piccolo batterio aerobio (dimensioni: 1,5-3,5 nm per
200-400 nm) che in vivo si replica allinterno dei macrofagi.
MycobacteriumMycobacterium tuberculosistuberculosis
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MycobacteriumMycobacterium tuberculosistuberculosis
Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel
mycobacterium tubercolulosis complex, allinterno del quale
il più importante è MM.. tuberculosistuberculosis hominishominis (MTB)(MTB)
Si tratta di un patogeno intracellulare, a trasmissionetrasmissioneinterumanainterumana
La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce ai
micobatteri alcune particolari caratteristiche:
± lento tempo di moltiplicazione
± alcol acido resistenza
± la maggior parte dei comuni antibiotici è inefficace
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Immobili
Bacilli aerobi stretti
Diametro di 0,2,0,6 x 1-10 micron
Bacilli acido-alcol resistenti
Tempo di generazione di 12-24 ore
Colonie dopo 40 gg
Parete cellulare ricca di lipidi
Presenza di acidi micolici contenenti 60-90 atomi di carbonio
Elevata concentrazione di G:C ( 61-71%) nel loro DNA.
CaratteristicheCaratteristiche
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Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003.
Popolazione (100.000) < 25 25-49 50-99
100-299 >300 non stimato
Le ragioni di una attenzione globale
Prevalenza dellinfezione: 2 miliardi
Nuovi casi per anno: 8 milioni
Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV)
Morti evitabili: ~ 30%
EpidemiologiaEpidemiologia
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Proprietà che conferiscono i lipidi:
a) Acido resistenzab) Lenta crescita
c) Resistenza ai detergenti
d) Resistenza ai comuni disinfettanti.
e) Antigenicità
Fisiologia e struttura- Lipidi (acidi micolici e arabinogalattani):
60% del peso secco della parete
cellulare, 30% del peso secco del corpo
batterico.
- Fattore cordale: particolare derivato
degli acidi micoloci- Cere di tipo A, B, C e D
- Proteine 15% della parete cellulare
Parete battericaParete batterica
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S.T. Cole, Nature 1998, 393.
Nel 1998 è stato completato il sequenziamento
dellintero genoma del M. tuberculosis.
Recenti studi di analisi genomica comparativa hanno consentito lidentificazione di
proteine specifiche dellMtb, codificate da regioni geniche che sono selettivamente
espresse nel genoma dellMtb, ma assenti in quello di M. bovis BCG e dei MOTT.
ESAT-6 (early secretory antigen target-6)
RD1 (region of differentiation-1)
CFP
-10 (culture filtrate protein-10)
Mappa genicaMappa genica
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HSCs
CMPsCLPs
SviluppoSviluppo deldel sistemasistema ematicoematico
Uno stesso progenitore pluripotente è in grado di dare origine sia alla
discendenza mieloide che linfoide.
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K aufmann, S H E Ann Rheum Dis, 2004
CD1
Interazione simbiotica
dellMtb
PatogenesiPatogenesi
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Dallesposizione alla malattia
Esposizione acaso contagioso
Infezione: MTB prolifera nellospazio extracellulare e vengonoreclutate cellule infiammatorie
TB attiva e sintomatica:TB attiva e sintomatica:I soggetti possono trasmettere
la malattia ad altri
*
Rischio moltomaggiore negli
immunodepressi
(nel 95% dei casi lecellule T controllanol¶infezione, cherimane subclinica)
Infezione latente:Infezione latente: MTBcontrollato dal sistemaimmunitario per tutto il
resto della vita
Non infezione:i macrofagi alveolari
(m) uccidono MTB
Riattivazione(5% di rischiodurante il resto
della vita) *
(il 5% va incontro amalattia attiva entro1-2 anni) *
Fondamentale è il
rapporto tra attività
battericida dei m e
virulenza dei bacilli
Fondamentale è
limmunità
cellulo-mediata
PatogenesiPatogenesi
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Risposta immunitaria:Risposta immunitaria: presentazione dellantigenepresentazione dellantigene
APCs:tutte lecellule nucleate
Cellule T responsive:
Cellule T CD8+
Antigeni:Proteine citosoliche
(sintetizzate nella cellula)
APCs:Cell dendritiche,fagociti mononucleati,
linfociti B; celluleendoteliali
Cellule T responsive:
Cellule T CD4+
Antigeni:Proteine
endosomiali/lisosomiali(internalizzate dall¶ambiente
extracellulare)
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Presentazione dellantigenePresentazione dellantigene
Boes et al., 2004
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Processamento dellantigeneProcessamento dellantigene
Y ewdell et al., 2003; Purcell et al. 2007
CD4+
T cell
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Interazioni Linfociti TInterazioni Linfociti T--APCsAPCs
Purcell et al. 2007
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Pathway di esocitosi granulo-
dipendente. (perforina/ Granzyme A e
Granzyme B).
CitotossicitàFas/Fas ligando-mediata.
Attività microbicida diretta.
(granulisina),
Potenziamento delle attività citocide
dei macrofagi
Reclutamento dei monociti e la
formazione del granuloma
Ruolo dei linfociti TRuolo dei linfociti T
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Interferenza
acidificazione
fagosoma
Strategie di sopravvivenzaStrategie di sopravvivenza
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Infezione tubercolare latenteInfezione tubercolare latente
Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici,
batteriologici o radiologici di malattia manifesta. Tipicamente
si tratta di individui con intradermoreazione tubercolinica
positiva ed un Rx torace normale, che possono essere contattidi un precedente caso di tubercolosi.
Tubercolosi attivaTubercolosi attiva
Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico,batteriologico e/o radiologico.
± Polmonare
Malattia primaria
Malattia postprimaria
± Extrapolmonare
World Health Organization
PatogenesiPatogenesi
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Lo sviluppo della risposta cellulo-mediata riesce a contenere linfezione attraverso
lattivazione di un caratteristico processo infiammatorio di tipo granulomatoso che
si manifesta istologicamente mediante la delimitazione dei batteri da parte di
cellule epiteliodi e cellule giganti multinucleate derivanti dalla fusione di piu
macrofagi.
TuberculousTuberculous GranulomaGranuloma
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IL tubercolo è un denso infiltrato di:
Cellule giganti polinucleate (cellule di
Langhans)
Cellule epitelioidi (macrofagi stipati a
raggiera)
Strato di fibroblasti che producono grosse
quantita di collagene
I tubercoli vanno poi incontro a fibrosi o calcificazione. Nella zona centrale, il
granuloma tubercolare, si instaura una necrosi di tipo caseosa.
Tale lesione polmonare, associata al medesimo danno a livello dei linfonodi
mediastinici, prende il nome di complesso primario.
TuberculousTuberculous GranulomaGranuloma
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Le lesioni tubercolari che
vanno incontro a fibrosi e
calcificazione, allindagine
radiologico costituiscono il
cosiddetto complesso di Ghon
Complesso primarioComplesso primario
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InfectionInfection -- ImmunityImmunity
Nel complesso primario (tubercolosi primaria) possono persistere dei micobatteri
che rimangono vitali per lunghi periodi, anche decenni, in una sorta di letargo
metabolico. Il persistente contenimento dellinfezione richiede una continua
sorveglianza immunologica ad opera di macrofagi attivati e specifici linfociti CD4 e
CD8 della memoria
PathogenesisPathogenesis of of TBTB
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Yang Z. et al. Clin Infect Dis 2004
Sedi interessate
linfonodi
pleura
tratto genitourinario
ossaarticolazioni
meningi
peritoneo
Oggi la TB extrapolmonare è di più frequente riscontro, a causadella disseminazione ematogena nei soggetti infettati da HIV
Tubercolosi extrapolmonareTubercolosi extrapolmonare
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Punti critici per il controllo della TB
TB attiva e sintomaticaTB attiva e sintomaticaI soggetti possono trasmettere
la malattia ad altri. Senza trattamento, la
letalità è del 50%
Trattamento
preventivo
Esposizionea caso
contagioso
InfezioneMTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono
reclutate cellule infiammatorie
Infezione latenteInfezione latente MTB
controllato dal sistema
immunitario per tutto il resto
della vita
Non infezionei macrofagi alveolari (m)
uccidono MTB
Riattivazione
(5% di rischio durante il resto
della vita)
Strategie per il controlloStrategie per il controllo
Soggetto sano
Vaccinazione
antitubercolare
Trattamento
terapeutico
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V
accinazione con BCG BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis
La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita neipaesi ad alta prevalenza di TB
Bassa efficaciaBassa efficacia:: 0-80%
Protezione dei bambini da forme severe (meningiti emiliari)
Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e linfoadenite
Determina positività al TST, che diminuisce col passaredegli anni
PrevenzionePrevenzione
Brewer T.F. Clin Infect Dis 2000
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Tubercolosi multiresistente
Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che
non sono sensibili (almeno) allisoniazide ed alla rifampicina
La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestionee la prognosi
Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto
immunocompetente è evento del tutto infrequente (1%)
La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in
soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MDR secondariaMDR secondaria
± incongruità terapeutica
± mancata compliance del paziente
Trattamento della malattiaTrattamento della malattia
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003
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La TB è ancora oggi una delle principali cause di mortecause di morte nel mondo
La diagnosi eziologica di TBdiagnosi eziologica di TB si basa sullidentificazione dellagentepatogeno in campioni biologici (generalmente espettorato).Peraltro un terzo dei casi rimangono microbiologicamente negativi
La terapia della malattia attivaterapia della malattia attiva prevede schemi terapeuticistandardizzati a più farmaci, per aumentare le probabilità disuccesso e limitare linsorgenza di forme resistenti
Linfezione tubercolare latenteinfezione tubercolare latente finora poteva essere dimostratasolo con il test cutaneo alla tubercolina, scarsamente sensibile e
specifico. Test in vitro di recente introduzione possono superare ilimiti del test cutaneo
Per contenere la diffusione della tubercolosi èfondamentale identificare i soggetti candidati altrattamento dell¶infezione latentetrattamento dell¶infezione latente, soprattutto tra coloroche hanno rischio maggiore di sviluppare la malattia attiva
ConclusioniConclusioni
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1: Kaufmann SH. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages.
Ann Rheum Dis. 2002 Nov;61 Suppl 2:ii54-8. Review.P
ubMedP
MI
D: 12379623;P
ubMedCentral PMCID: PMC1766701.
2: Raja A. Immunology of tuberculosis. Indian J Med Res. 2004 Oct;120(4):213-32. Review.
PubMed PMID: 15520479.
3: Caccamo N, Guggino G, Meraviglia S, Gelsomino G, Di Carlo P, Titone L, Bocchino M,Galati D, Matarese A, Nouta J, Klein MR, Salerno A, Sanduzzi A, Dieli F, Ottenhoff TH.
Analysis of Mycobacterium tuberculosis-specific CD8 T-cells in patients with active
tuberculosis and in individuals with latent infection. PLoS One. 2009;4(5):e5528. Epub
2009 May 13. PubMed PMID: 19436760; PubMed Central PMCID: PMC2678250.
4: Cooper AM. Cell-mediated immune responses in tuberculosis. Annu Rev Immunol.
2009;27:393-422. Review. PubMed PMID: 19302046.
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