Progrès récents et perspectives Syndrome de Lynch ...

Syndrome de Lynch: Progrès récents et perspectives

nouvellesBenoit Panzini MD FRCP(C)

Service de gastroentérologieCHUM

4 octobre 2019

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REPRODUCTION INTERDITE

Conflits d’intérêts

• Aucun

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REPRODUCTION INTERDITE

Plan de la présentation

• Description du syndrome de Lynch

• Épidémiologie: nouvelles notions

• Diagnostic: Dépistage universel

• Prise en charge préventive: surveillance colorectale

• Prévention et surveillance gynécologique

• Pharmaco-prévention

• Un vaccin pour la prévention du cancer?

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Lynch vs autres syndromes

Yurgelun MB JCO 20174

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Syndrome de Lynch

• Syndrome de prédisposition héréditaire à transmission autosomique dominante

• Risque de CCR élevé et précoce ( âge moyen 45-60)

• Risque élevé de cancers extracoliques: Endomètre, ovaires, urothéliaux, gastriques, grêle, hépatobilaires, glioblastome (Turcot), tumeurs sébacées (Muir-Torre)

• Dû à mutation de gène de réparation de mésappariement des bases de l’ADN (mismatch repair: MMR) MLH1, MSH2, EPCAM, MSH6, PMS2

• Aucun phénotype préclinique

• Phénotype tumoral: Instabilité microsatellite (MSI), absence des protéines MMR/ immunohistochimie

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Mutations MMRPrévalence populationnelle

Win AK Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017 6

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Mutations MMRPénétrance pour le cancer colo-rectal

Moeller P Gut 2018 7

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Syndrome de Lynch: épidémiologie

• 1 porteur sur 279: la plus fréquente prédisposition génétique au cancer à forte pénétrance

• Cause de 3% des cancers colo-rectaux et endométriaux

• Pénétrance de 19 à 61% à 75 ans selon le gène

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Syndrome de LynchApproche diagnostique

• Dépistage universel

• Critères cliniques (Amsterdam)

• Critères cliniques et biologiques (Bethesda)

• Modèles probabilistiques

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Patterns d’IHC dans le Cancer Colo-Rectal

Vilar E Nat Imunol 201010

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IHC des protéines MMR

Geiersbach Arch Pathol Lab Med 2011 11

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Syndrome de Lynch: identification basée sur IHC

Bellcross CA et al, Genet Med 201212

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Identification du syndrome de LynchRecommandations NICE

NICE 201714

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Figure 1

Gastroenterology 2015 149, 777-782DOI: (10.1053/j.gastro.2015.07.036) 15

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Cancer de l’endomètre et MSI

Ryan NAJ Genetics in medicine 201916

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Cancer de l’endomètre avec MSI: mutations germinales

Ryan NAJ Genetics in medicine 201917

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Stratégie universelle colon vs endomètre

Adar T Cancer 2018 18

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Syndrome de LynchRésumé de l’approche diagnostique

• Dépistage universel: pour tous les nouveaux diagnostics de cancer colorectal

• Idem pour les nouveaux cancers de l’endomètre

• Conseil génétique selon le phénotype tumoral

• Continuer l’identification selon les critères cliniques

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Cancer colorectal Surveillance endoscopique

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REPRODUCTION INTERDITE

Three molecular pathways model colorectal carcinogenesis in Lynch syndrome

International Journal of Cancer, Volume: 143, Issue: 1, Pages: 139-150, First published: 09 February 2018, DOI: (10.1002/ijc.31300)

Voies de carcinogénèse dans le syndrome de Lynch

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Lynch et lésion non-polypoides

Rondagh EJA et al, Endoscopy 201322

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Chromoendoscopie

Insérez votre présentation

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Chromoendoscopie

Insérez votre présentation

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Intervalle des coloscopies dans le syndrome de Lynch

Engel C Gastroenterology 2018 25

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Surveillance coliqueRecommandations American College

of Gastroenterology (ACG)

Syngal S American J Gastro 201526

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Syndrome de LynchRésumé de la surveillance colique

• Combinaison de carcinogénèse accélérée et lésions précancéreuses subtiles

• Choix logique de la coloscopie avec image améliorée (chromoendoscopie ou autres aides optiques)

• Intervalle court entre les examens: pas de données probantes

• Guidé par le phénotype colique?

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Cancers gynécologiquesprévention et surveillance

• Endomètre

• Ovaire

• Sein

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Mutations MMRPénétrance pour les cancers

gynécologiques

Moeller P Gut 2018 29

REPRODUCTION INTERDITE

Cancer de l’endomètre

• Cancer sentinelle dans la moitié des cas

• Age précoce, très faible mortalité

• IMC inférieur aux cas sporadiques

• Facteurs protecteurs: ménarche tardif, multiparité, utilisation de contraceptifs

• Pas de données probantes en surveillance

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REPRODUCTION INTERDITE

Cancer de l’ovaire

Mutations germinales

Carter NJ Gynecologic Oncology 201831

REPRODUCTION INTERDITE

Surveillance gynécologiqueRecommandations ACG

Syngal S American J Gastro 201532

REPRODUCTION INTERDITE

A study of over 35,000 women with breast cancer tested with a 25‐gene panel of hereditary cancer genes

Cancer, Volume: 123, Issue: 10, Pages: 1721-1730, First published: 13 January 2017

Cancer du sein: pas un cancer sentinelle

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REPRODUCTION INTERDITE

Syndrome de Lynch

risque de cancer du sein

Win AK Breast cancer research 201334

REPRODUCTION INTERDITE

Surveillance extracoliqueRecommandations ACG

Syngal S American J Gastro 201535

REPRODUCTION INTERDITE

Syndrome de Lynch: pharmacoprévention

Recommandation ACG

Syngal S American J Gastro 201536

REPRODUCTION INTERDITE

Etude CAPP2

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REPRODUCTION INTERDITE

Etude CAPP2

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REPRODUCTION INTERDITE

Un vaccin pour la prévention du cancer dans le syndrome de Lynch?

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REPRODUCTION INTERDITE

Tumeurs MSI, Néopeptides et immunité tumorale

Maby P Oncoimmunol 2016 40

REPRODUCTION INTERDITE

Tumeurs MSIImmunothérapie anti PD1

Le DT NEJM 201541

REPRODUCTION INTERDITE

Tumeurs MSI: évasion immune

Ozcam N Oncoimmunol 201842

REPRODUCTION INTERDITE

Réponse immunologique aux néopeptides MSI

Majumder S Scientific reports 2018 43

REPRODUCTION INTERDITE

Frameshift neoantigen vaccination prevent Lynch syndrome mouse model

intestinal cancer• Régions microsatellites codantes identifiées ds un

modèle de souris de syndrome de Lynch

• Identification de frameshift neopeptidesimmunogènes

• Immunisation de souris Lynch avec ces peptides

• Démonstration de : réponse immunitaire cellulaire anti néopeptides, réduction de tumorigénicité intestinale et prolongation de la survie

Gelincik O AACR annual meeting 201944

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