Syndrome de Lynch: Progrès récents et perspectives nouvelles Benoit Panzini MD FRCP(C) Service de gastroentérologie CHUM 4 octobre 2019 1 REPRODUCTION INTERDITE
Syndrome de Lynch: Progrès récents et perspectives
nouvellesBenoit Panzini MD FRCP(C)
Service de gastroentérologieCHUM
4 octobre 2019
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Conflits d’intérêts
• Aucun
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Plan de la présentation
• Description du syndrome de Lynch
• Épidémiologie: nouvelles notions
• Diagnostic: Dépistage universel
• Prise en charge préventive: surveillance colorectale
• Prévention et surveillance gynécologique
• Pharmaco-prévention
• Un vaccin pour la prévention du cancer?
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Lynch vs autres syndromes
Yurgelun MB JCO 20174
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Syndrome de Lynch
• Syndrome de prédisposition héréditaire à transmission autosomique dominante
• Risque de CCR élevé et précoce ( âge moyen 45-60)
• Risque élevé de cancers extracoliques: Endomètre, ovaires, urothéliaux, gastriques, grêle, hépatobilaires, glioblastome (Turcot), tumeurs sébacées (Muir-Torre)
• Dû à mutation de gène de réparation de mésappariement des bases de l’ADN (mismatch repair: MMR) MLH1, MSH2, EPCAM, MSH6, PMS2
• Aucun phénotype préclinique
• Phénotype tumoral: Instabilité microsatellite (MSI), absence des protéines MMR/ immunohistochimie
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Mutations MMRPrévalence populationnelle
Win AK Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017 6
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Mutations MMRPénétrance pour le cancer colo-rectal
Moeller P Gut 2018 7
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Syndrome de Lynch: épidémiologie
• 1 porteur sur 279: la plus fréquente prédisposition génétique au cancer à forte pénétrance
• Cause de 3% des cancers colo-rectaux et endométriaux
• Pénétrance de 19 à 61% à 75 ans selon le gène
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Syndrome de LynchApproche diagnostique
• Dépistage universel
• Critères cliniques (Amsterdam)
• Critères cliniques et biologiques (Bethesda)
• Modèles probabilistiques
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Patterns d’IHC dans le Cancer Colo-Rectal
Vilar E Nat Imunol 201010
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IHC des protéines MMR
Geiersbach Arch Pathol Lab Med 2011 11
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Syndrome de Lynch: identification basée sur IHC
Bellcross CA et al, Genet Med 201212
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Identification du syndrome de LynchRecommandations NICE
NICE 201714
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Figure 1
Gastroenterology 2015 149, 777-782DOI: (10.1053/j.gastro.2015.07.036) 15
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Cancer de l’endomètre et MSI
Ryan NAJ Genetics in medicine 201916
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Cancer de l’endomètre avec MSI: mutations germinales
Ryan NAJ Genetics in medicine 201917
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Stratégie universelle colon vs endomètre
Adar T Cancer 2018 18
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Syndrome de LynchRésumé de l’approche diagnostique
• Dépistage universel: pour tous les nouveaux diagnostics de cancer colorectal
• Idem pour les nouveaux cancers de l’endomètre
• Conseil génétique selon le phénotype tumoral
• Continuer l’identification selon les critères cliniques
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Cancer colorectal Surveillance endoscopique
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Three molecular pathways model colorectal carcinogenesis in Lynch syndrome
International Journal of Cancer, Volume: 143, Issue: 1, Pages: 139-150, First published: 09 February 2018, DOI: (10.1002/ijc.31300)
Voies de carcinogénèse dans le syndrome de Lynch
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Lynch et lésion non-polypoides
Rondagh EJA et al, Endoscopy 201322
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Chromoendoscopie
Insérez votre présentation
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Chromoendoscopie
Insérez votre présentation
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Intervalle des coloscopies dans le syndrome de Lynch
Engel C Gastroenterology 2018 25
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Surveillance coliqueRecommandations American College
of Gastroenterology (ACG)
Syngal S American J Gastro 201526
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Syndrome de LynchRésumé de la surveillance colique
• Combinaison de carcinogénèse accélérée et lésions précancéreuses subtiles
• Choix logique de la coloscopie avec image améliorée (chromoendoscopie ou autres aides optiques)
• Intervalle court entre les examens: pas de données probantes
• Guidé par le phénotype colique?
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Cancers gynécologiquesprévention et surveillance
• Endomètre
• Ovaire
• Sein
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Mutations MMRPénétrance pour les cancers
gynécologiques
Moeller P Gut 2018 29
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Cancer de l’endomètre
• Cancer sentinelle dans la moitié des cas
• Age précoce, très faible mortalité
• IMC inférieur aux cas sporadiques
• Facteurs protecteurs: ménarche tardif, multiparité, utilisation de contraceptifs
• Pas de données probantes en surveillance
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Cancer de l’ovaire
Mutations germinales
Carter NJ Gynecologic Oncology 201831
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Surveillance gynécologiqueRecommandations ACG
Syngal S American J Gastro 201532
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A study of over 35,000 women with breast cancer tested with a 25‐gene panel of hereditary cancer genes
Cancer, Volume: 123, Issue: 10, Pages: 1721-1730, First published: 13 January 2017
Cancer du sein: pas un cancer sentinelle
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Syndrome de Lynch
risque de cancer du sein
Win AK Breast cancer research 201334
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Surveillance extracoliqueRecommandations ACG
Syngal S American J Gastro 201535
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Syndrome de Lynch: pharmacoprévention
Recommandation ACG
Syngal S American J Gastro 201536
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Etude CAPP2
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Etude CAPP2
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Un vaccin pour la prévention du cancer dans le syndrome de Lynch?
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Tumeurs MSI, Néopeptides et immunité tumorale
Maby P Oncoimmunol 2016 40
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Tumeurs MSIImmunothérapie anti PD1
Le DT NEJM 201541
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Tumeurs MSI: évasion immune
Ozcam N Oncoimmunol 201842
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Réponse immunologique aux néopeptides MSI
Majumder S Scientific reports 2018 43
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Frameshift neoantigen vaccination prevent Lynch syndrome mouse model
intestinal cancer• Régions microsatellites codantes identifiées ds un
modèle de souris de syndrome de Lynch
• Identification de frameshift neopeptidesimmunogènes
• Immunisation de souris Lynch avec ces peptides
• Démonstration de : réponse immunitaire cellulaire anti néopeptides, réduction de tumorigénicité intestinale et prolongation de la survie
Gelincik O AACR annual meeting 201944
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