Phospholipide - herzchirurgie.uniklinikum-jena.de fileUniversitätsherzzentrum Thüringen Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Antiphospholipid-Syndrom und Herzklappenchirurgie The

Universitätsherzzentrum Thüringen

Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Antiphospholipid-Syndrom

und Herzklappenchirurgie

The antiphospholipid syndrome and heart valve surgery.European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, Volume 33, Issue 2,Pages 168-181, February 2008, Authors: Hagen Gorki; Vitali Malinovski; Rex DL Stanbridge

K. Lazouski26.11.2008

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Phospholipide

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Definition

Antiphospholipid-Syndrom (Hughes-Syndrom)-eine komplexe autoimmune Erkrankung, bestehend aus Kombination von klinischen und immunologischen Kriterien.

Antiphosholipid-Syndrom (APLS)= 1 klinisches Kriterium+1 imunologischesKriterium.

Klinik: 1.Venöse und/oder arterielle Thrombose/Embolie2.Thrombozytopenie3. Wiederholter Spontanabort (WSA)

Labor (zweimalig positive Tests , im Abstand von mindestens 6 Wochen):1.Lupus Antikoagulant (LA) in Plasma2. Anti-Cardiolipin-Antikörpern ( IgG, IgM) in Serum oder Plasma3.Anti-beta2Glykoprotein1-Antikörpern ( IgG, IgM) in Serum oder Plasma

Andere klinische Symptome: Livedo reticularis, Krampfanfälle, Herzklappenerkrankungen, chronisch progrediente Organversagen

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Geschichte

1902 Wassermann´sche ReaktionAntiphospolipid – Antikörper gegen Phospholipid-Strukturen vonTreponema pallidum.

1941 Cardiolipin (CL) Das spezifische Ziel für Antikörper bei Syphilis oder SLEVDRL – Veneral Disease Research Laboratory Test.

1985 Dr. Graham R.V. Hughes„Antiphospholipid Syndrom“ = SLE + antiCL-Antikörper + klinischeSyndrome .

1990Antikörper gegen PL- abhängige Proteine und nicht gegenPL selbst verantwortlich für die klinischen Symptome bei APLS.

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Epidemiologie, Klassifikation

Ca. 2 – 5% der Bevölkerung sind APLA – positiv, oft mit niedrigen Antikörperspiegeln von fragwürdiger Relevanz

< 1% symptomatisch

w : m = 3:1

Klassifikation: 1. Primares APLS: ohne Grunderkrankung

2. Sekundäres APLS: mit Grunderkrankung (Malignome, AIDS, SLE, rheumatoid Arthritis)

3. „Katastrophales APLS“: Befall von > 3 Organsystemen

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Ätiologie

Endgültig nicht bekannt

Direkte Antikörper gegen Antiphospholipide (Bakterien, Vieren etc.) spielen keine Rolle

Hepatitis Viren, CMV, Varicella-Zoster-Virus, Neisseria, Treponema, Mycoplasma Pneumonie, Streptococcus pyogenus – die prominenteste Trigger für pathologischen APLS-Antikörper

Antigene Mimicrie : auffällige Änlichkeiten zwischen Aminosäuresequenzen der Infektagentenproteinen und Zielproteinen des Humankörpers

„Cross Reactivity“ führt zum Autoimmunantwort

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Pathophysiologie

Vielfalt von Phospholipiden und Zielproteine ist Ursache für Variabilitätder klinischen Symptome und serologischen Tests

Zielproteine – phospholipidabhängige Proteine:

Beta-2-Glycoprotein-1 (b2GPI), Apolipoprotein H M = 50 kDa, Plasmakonzentation 150 – 300mg/ml, 326 AminosäurenFunktion: Lipidmetabolism, Apoptose, Antikoagulation, LDL-Oxidation

(Atherosklerose-Protektion)

Prothrombin (PT), Gerinnungsfaktor II M = 72 kDa, Plasmakonzentration 100mg/ml, 579 AminosäurenFunktion: Gerinnung: PT+VitK + Ca2+ = Thrombin

Annexin V -PlasmaproteinM = 35 kDa, 320 Aminosäuren. Funktion: Antikoagulation, ApoptoseCa. 50% Frauen mit WSA anti-Annexin V-Antikörper positiv

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Pathophysiologie

Das Rätsel: Hypokoagulation in vitro – Hyperkoagulation in vivo?

Die Klinik: Erhöhtes Thromboserisiko trotz erhöhtem PTT – Wert

Thrombosemechanismen:

1. Aktivierung der Gerinnungskette (direkt durch Thrombinaktivierung)

2. Hemmung der Antikoagulation (Inhibieren von Plasmin/Plasminogen, Inhibieren von Protein C und Protein S)

3. Aktivierung von Endothelzellen (Stimulation von Adhäsionsmolekülen und gleichzeitig Inhibieren von Prostazyklin)

4. Aktivierung von Monozyten und Thrombozyten (Thromboxane A2-Induktion)

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Mechanismen der

KlappenverletzungInfektagent (Vieren, Bakterien)

Bildung von Antiphospholipid -AK

Exposition von Membranphospholipiden

Mech. Stress, Jet -Effekt,Turbulenzen

Klappenendokardmikroläsion

Bindung von Prothrombin oder anderen Zielproteine

Mikrothrombose

Fibrose

Strukturänderung

Funktionsverlust

InsuffizienzStenose

+

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Labortests

Lupus Antikoagulant (LA) (Feinstein und Rappaport, 1972)

LA-Gruppe von verschiedenen Phospholid-Inhibitoren (oft auch ohne SLE). Häufig assoziiert mit thrombotischen Komplikationen

Test: aPTT, diluted Russell`s Viper Venom Test (dRVVT), taipan venom test, kaolin clotting time, tissue thromboplastin inhibition test etc.

Anti-Cardiolipin, Anti-ß2GPI, Anti-Thrombin-AntikörperTest: ELISA (Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay)

Anti-ß2GPI-ELISA-Test seit 2006 annerkant als single-Test, genügend für APLS-BestätigungCave! Alle Tests sind relativ hochspezifisch für Antikörper und relativ wenig sensitiv für APLS

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Literaturübersicht

Zu wenig Fälle beschrieben

Keine Studien mit grösser Patientenzahl

Hauptsächlich „Single-Case-Reports“

Die größte Serien mit ca. 10 Patienten publiziert (Berkun et al.)

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie

„Relevance and clinical significance of antiphospholipid antibodies in heart valve disease“

(Bouillanne et al, Am. Heart J.,1996)

89 aufeinanderfolgenden Patienten zur Herzklappen OP(Ausgeschlossen: Infektion, SLE, aPL-induzierende Medikamente)

21% aPL-positiv (Kontrollgruppe 9%). Davon 8% formal APLS-Patienten

Komplikationsrate gleich wie bei aPL-negativen Patienten

Aber: Ciocca et al, Am. Heart J., 1995. Mortalitätsrate 63% (12 von 19 Patienten bei Patienten mit APLS nach Herz-OP)

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Praktische Aspekte

APLS ist selten, Klappenbeteiligung ist häufig (30-40%, bis 60% bei SLE). W:M=3:1 (bei SLE 27:1), Altersgruppe 25-50 J.

Patienten mit WSA und Thrombozytopenie sind selten. Grundsätzlich, thromboembolische Komplikationen als klinischer Aspekt des APLS

Primär APLS: AK:MK=1:1Sekundär APLS: AK:MK=1:3

AK: 40% biologische Prothese auch in jüngerem AlterMK: 50% Rekonstruktion (15% bei sekundärem APLS)

Mortalität: 7%, bzw. 12% bei follow-up von <3 JahrenMorbidität: nur 42% Komplikotionslos, 20% der Komplikationen sind klappenabhängig

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Konsequenzen für die Praxis I

APLS-Patienten präoperativ erkennen:1. Junge Patienten (<55J) mit Thrombose/Embolie in der Anamnese2. Unklare Schwangerschaftsprobleme bei Frauen3. Andere Symptome: NI, Livedo reticularis, Thrombozytopenie, SLE,

neurologische/psychiatrische Symptome4. Spontan erhöhte aPTT

Wichtig!Test für Anti-Phospholipid-Antikörper nach 12 Wochen wiederholen, wenn möglich präoperativ

Andere Ursachen der Hypokoagulation ausschließen

Negativer Antikörper-Test – kein APLS-Ausschluß(kompletter Antikörper-Test nur im Experimentlabor möglich)

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Konsequenzen für die Praxis II

„Antiphospholipid – antibody associated valve desease“ (APLS Consensus Committee 2006) :

Klappeninsuffizienz (min II° für MK) und/oder Klappenstenose(AK und/oder MK) + aPL-Antikörper- Nachweis.

Eine echokardiographische DD ist schwierig

Bei APLS-Verdacht HKU ist obligat (auch bei jungeren Patienten):

1. Darstellung von Koronarienendäste (Verschluss bei Mikroembolien möglich)

2. EF-Beurteilung (wiederholte Ischämie,Herzinsuffizienz bei Klappenvitien, direkte Myokardschädigung bei SLE)

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Perioperative

GerinnungsmanagementBlutzellendestruktion durch HLM führt zum Konzentrationanstieg von Phospholipiden und GerinnungsaktivierungKein Gerinnungstest ist zuverlässig

Praktische Empfehlungen:1. ACT-Antwort auf verschiedene Heparin-Dosen in vitro testen

(präoperativ), Heparinkonzentration >3 U/ml2. Normale Heparin Dosis+Extraheparin (Ziel: doppelte Ausgang-

ACT oder doppelte obere ACT-Normgrenze)3. Andere Antikoagulantien (Bivalirudin)4. Andere Gerinnungtests, z.B. Xa-Faktor (Zeitaufwendig,

intraoperativ nicht möglich)5. ½ Protamin oder gar kein Protamin geben. Protamin

stuffenweise geben oder als Perfusor mit 50 mg/h. 6. Cave! Suffiziente und sichere Blutstillung

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Prothesenwahl

Lebenslange Antikoagulation in der Regel nötigThromboembolische Komplikationen auch bei INR 3-4 häufigBioprothese (zu wenig Daten für LZ-Ergebnisse), ev. frühere Re-OperationMKR-Methode der Wahl ( auch bei geringgradiger Stenose) Bei MK-Thrombose,wenn mäglich, eine klappenerhaltende OP zu bevorzügenKonservative Therapie (Glukokortikoide+Antikoagulanzen+Herzinsuffizienztherapie) bei schwerer MKI mit MK-Segelverdickung Nesher at al. 1997 (4 Patienten)In jedem Fall eine individuelle Entscheidung

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Postoperative Management

1. Vorsichtige, suffiziente Antikoagulation2. Akutes Organversagen immer möglich3. Catastrophic APLS (cAPLS) -multiple thrombotische

Gefäßokklusionen mit akutem MultiorganversagenUrsache: blitzartige Gerinnungssteigerung durch eine überflüssige

aPL-Aktivierung, Mortalität 50%

DD: HIT, Verbrauchskoagulopathie, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), SLE-Vaskulitis, thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)

Cave! Richtige Diagnose ist wichtig ( andere Therapie als bei HIT oder TTP) Entscheidend: Anamnese + aPL-Nachweis

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie cAPLS-Behandlung

1. Antikoagulation ( Heparin, Falithrom)2. Glukokortikoide3. Plasmapherese4. Gammaglobuline i.v.5. Symptomatische Therapie bei Organversagen6. Zytostatika, Fibrinolytika, Prostazyklin, Splenektomie, Dialyse

sind möglich ( Überlebensvorteil ist nicht bewiesen)7. Immunotherapie: Neutralisierung der pathologischen aPL-

Antikörper durch immunospezifische Peptide (experimetell)

Cave! Auch bei Einzelorganversagen bei gleichzeitigem Verdacht auf APLS Behandlung wie bei cAPLS

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Postoperative Antikoagulation

Abhändig von Anamnese und KlappentypGenerell Vit K-Antagonisten lebenslang, INR 2,5-3,5Andere Risikofaktoren für Thrombose behandeln oder ggf. ausschließen (Arterielle Hypertonie, DM, Hyperlipidämie, Rauchen)Bei thrombotischen Ereignissen postoperativ eventuell INR erhöhen, zusätzlich Thrombozytenaggregationshemmer geben

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Zusammenfassung

APLS-eine komplexe autoimmune Erkrankung oft assoziiert mit SLEWichtige klinische Kriterien: Thrombose, WSA, spezifische aPL-AntikörperDie aPL-Antikörper richten sich gegen PL-abhängige Proteine (ß2GPI, Prothrombin) in PlasmaDirekte aPL-Antikörper spielen bei APLS keine RolleKlinisch Thrombose trotz prolongierten Gerinnungtests (aPTT)Labordiagnostik mittels ELISA mit unterschiedlicher Spezifität „Antiphospholipid“, „Antikardiolipin“, „Lupus antikoagulant“ sind

falshe Begriffe, nur von historischer BedeutungDie richtige Pathogenese bis heute nicht bekanntHerzklappeneingriffe bei APLS-Patienten sind selten und gekennzeichnet dürch eine hohe Mortalität und Morbidität

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Fazit

a) Mehr spezifischen Tests für exakte Diagnostik des APLS sind nötig

b) Thrombophilie-Screening für alle Herzpatienten <55 J. mit akutem Myokardinfarkt, unklarer Herzinsuffizienz oder früherem Stent/Bypassgraftverschluss sollte durch eine APLS-Diagnostik ergänzt werden

c) Wir brauchen mehr zuverlassigen, schnelleren und weniger komplizierten Gerinnungstests

d) Pathophysiologie: weitere Forschung ist nötig. Hoffnung auf eine kausale Therapie

e) Mächtige Gerinnungsaktivierung bei cAPLS in vivo – möglicher Schlüssel zur effektiven Therapie bei Blutungen

f) Das internationale Register für Klappen-Patienten mit APLS ist nötig. Nur damit könnten die Langzeitergebnisse für diese komplizierte Patientengruppe verbessert werden

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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Vielen Dank für die

Aufmerksamkeit !