Universitätsherzzentrum Thüringen Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Antiphospholipid-Syndrom und Herzklappenchirurgie The antiphospholipid syndrome and heart valve surgery. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, Volume 33, Issue 2, Pages 168-181, February 2008, Authors: Hagen Gorki; Vitali Malinovski; Rex DL Stanbridge K. Lazouski 26.11.2008
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Universitätsherzzentrum Thüringen
Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Antiphospholipid-Syndrom
und Herzklappenchirurgie
The antiphospholipid syndrome and heart valve surgery.European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, Volume 33, Issue 2,Pages 168-181, February 2008, Authors: Hagen Gorki; Vitali Malinovski; Rex DL Stanbridge
K. Lazouski26.11.2008
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Phospholipide
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Definition
Antiphospholipid-Syndrom (Hughes-Syndrom)-eine komplexe autoimmune Erkrankung, bestehend aus Kombination von klinischen und immunologischen Kriterien.
Labor (zweimalig positive Tests , im Abstand von mindestens 6 Wochen):1.Lupus Antikoagulant (LA) in Plasma2. Anti-Cardiolipin-Antikörpern ( IgG, IgM) in Serum oder Plasma3.Anti-beta2Glykoprotein1-Antikörpern ( IgG, IgM) in Serum oder Plasma
Andere klinische Symptome: Livedo reticularis, Krampfanfälle, Herzklappenerkrankungen, chronisch progrediente Organversagen
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Geschichte
1902 Wassermann´sche ReaktionAntiphospolipid – Antikörper gegen Phospholipid-Strukturen vonTreponema pallidum.
1941 Cardiolipin (CL) Das spezifische Ziel für Antikörper bei Syphilis oder SLEVDRL – Veneral Disease Research Laboratory Test.
1985 Dr. Graham R.V. Hughes„Antiphospholipid Syndrom“ = SLE + antiCL-Antikörper + klinischeSyndrome .
1990Antikörper gegen PL- abhängige Proteine und nicht gegenPL selbst verantwortlich für die klinischen Symptome bei APLS.
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Epidemiologie, Klassifikation
Ca. 2 – 5% der Bevölkerung sind APLA – positiv, oft mit niedrigen Antikörperspiegeln von fragwürdiger Relevanz
< 1% symptomatisch
w : m = 3:1
Klassifikation: 1. Primares APLS: ohne Grunderkrankung
2. Sekundäres APLS: mit Grunderkrankung (Malignome, AIDS, SLE, rheumatoid Arthritis)
3. „Katastrophales APLS“: Befall von > 3 Organsystemen
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Ätiologie
Endgültig nicht bekannt
Direkte Antikörper gegen Antiphospholipide (Bakterien, Vieren etc.) spielen keine Rolle
Hepatitis Viren, CMV, Varicella-Zoster-Virus, Neisseria, Treponema, Mycoplasma Pneumonie, Streptococcus pyogenus – die prominenteste Trigger für pathologischen APLS-Antikörper
Antigene Mimicrie : auffällige Änlichkeiten zwischen Aminosäuresequenzen der Infektagentenproteinen und Zielproteinen des Humankörpers
„Cross Reactivity“ führt zum Autoimmunantwort
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Pathophysiologie
Vielfalt von Phospholipiden und Zielproteine ist Ursache für Variabilitätder klinischen Symptome und serologischen Tests
Zielproteine – phospholipidabhängige Proteine:
Beta-2-Glycoprotein-1 (b2GPI), Apolipoprotein H M = 50 kDa, Plasmakonzentation 150 – 300mg/ml, 326 AminosäurenFunktion: Lipidmetabolism, Apoptose, Antikoagulation, LDL-Oxidation
(Atherosklerose-Protektion)
Prothrombin (PT), Gerinnungsfaktor II M = 72 kDa, Plasmakonzentration 100mg/ml, 579 AminosäurenFunktion: Gerinnung: PT+VitK + Ca2+ = Thrombin
Annexin V -PlasmaproteinM = 35 kDa, 320 Aminosäuren. Funktion: Antikoagulation, ApoptoseCa. 50% Frauen mit WSA anti-Annexin V-Antikörper positiv
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Pathophysiologie
Das Rätsel: Hypokoagulation in vitro – Hyperkoagulation in vivo?
Die Klinik: Erhöhtes Thromboserisiko trotz erhöhtem PTT – Wert
Thrombosemechanismen:
1. Aktivierung der Gerinnungskette (direkt durch Thrombinaktivierung)
2. Hemmung der Antikoagulation (Inhibieren von Plasmin/Plasminogen, Inhibieren von Protein C und Protein S)
3. Aktivierung von Endothelzellen (Stimulation von Adhäsionsmolekülen und gleichzeitig Inhibieren von Prostazyklin)
4. Aktivierung von Monozyten und Thrombozyten (Thromboxane A2-Induktion)
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Mechanismen der
KlappenverletzungInfektagent (Vieren, Bakterien)
Bildung von Antiphospholipid -AK
Exposition von Membranphospholipiden
Mech. Stress, Jet -Effekt,Turbulenzen
Klappenendokardmikroläsion
Bindung von Prothrombin oder anderen Zielproteine
Mikrothrombose
Fibrose
Strukturänderung
Funktionsverlust
InsuffizienzStenose
+
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Labortests
Lupus Antikoagulant (LA) (Feinstein und Rappaport, 1972)
LA-Gruppe von verschiedenen Phospholid-Inhibitoren (oft auch ohne SLE). Häufig assoziiert mit thrombotischen Komplikationen
Test: aPTT, diluted Russell`s Viper Venom Test (dRVVT), taipan venom test, kaolin clotting time, tissue thromboplastin inhibition test etc.
Anti-ß2GPI-ELISA-Test seit 2006 annerkant als single-Test, genügend für APLS-BestätigungCave! Alle Tests sind relativ hochspezifisch für Antikörper und relativ wenig sensitiv für APLS
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Literaturübersicht
Zu wenig Fälle beschrieben
Keine Studien mit grösser Patientenzahl
Hauptsächlich „Single-Case-Reports“
Die größte Serien mit ca. 10 Patienten publiziert (Berkun et al.)
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie
„Relevance and clinical significance of antiphospholipid antibodies in heart valve disease“
(Bouillanne et al, Am. Heart J.,1996)
89 aufeinanderfolgenden Patienten zur Herzklappen OP(Ausgeschlossen: Infektion, SLE, aPL-induzierende Medikamente)
21% aPL-positiv (Kontrollgruppe 9%). Davon 8% formal APLS-Patienten
Komplikationsrate gleich wie bei aPL-negativen Patienten
Aber: Ciocca et al, Am. Heart J., 1995. Mortalitätsrate 63% (12 von 19 Patienten bei Patienten mit APLS nach Herz-OP)
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Praktische Aspekte
APLS ist selten, Klappenbeteiligung ist häufig (30-40%, bis 60% bei SLE). W:M=3:1 (bei SLE 27:1), Altersgruppe 25-50 J.
Patienten mit WSA und Thrombozytopenie sind selten. Grundsätzlich, thromboembolische Komplikationen als klinischer Aspekt des APLS
Primär APLS: AK:MK=1:1Sekundär APLS: AK:MK=1:3
AK: 40% biologische Prothese auch in jüngerem AlterMK: 50% Rekonstruktion (15% bei sekundärem APLS)
Mortalität: 7%, bzw. 12% bei follow-up von <3 JahrenMorbidität: nur 42% Komplikotionslos, 20% der Komplikationen sind klappenabhängig
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Konsequenzen für die Praxis I
APLS-Patienten präoperativ erkennen:1. Junge Patienten (<55J) mit Thrombose/Embolie in der Anamnese2. Unklare Schwangerschaftsprobleme bei Frauen3. Andere Symptome: NI, Livedo reticularis, Thrombozytopenie, SLE,
Bei APLS-Verdacht HKU ist obligat (auch bei jungeren Patienten):
1. Darstellung von Koronarienendäste (Verschluss bei Mikroembolien möglich)
2. EF-Beurteilung (wiederholte Ischämie,Herzinsuffizienz bei Klappenvitien, direkte Myokardschädigung bei SLE)
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Perioperative
GerinnungsmanagementBlutzellendestruktion durch HLM führt zum Konzentrationanstieg von Phospholipiden und GerinnungsaktivierungKein Gerinnungstest ist zuverlässig
Praktische Empfehlungen:1. ACT-Antwort auf verschiedene Heparin-Dosen in vitro testen
ACT oder doppelte obere ACT-Normgrenze)3. Andere Antikoagulantien (Bivalirudin)4. Andere Gerinnungtests, z.B. Xa-Faktor (Zeitaufwendig,
intraoperativ nicht möglich)5. ½ Protamin oder gar kein Protamin geben. Protamin
stuffenweise geben oder als Perfusor mit 50 mg/h. 6. Cave! Suffiziente und sichere Blutstillung
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Prothesenwahl
Lebenslange Antikoagulation in der Regel nötigThromboembolische Komplikationen auch bei INR 3-4 häufigBioprothese (zu wenig Daten für LZ-Ergebnisse), ev. frühere Re-OperationMKR-Methode der Wahl ( auch bei geringgradiger Stenose) Bei MK-Thrombose,wenn mäglich, eine klappenerhaltende OP zu bevorzügenKonservative Therapie (Glukokortikoide+Antikoagulanzen+Herzinsuffizienztherapie) bei schwerer MKI mit MK-Segelverdickung Nesher at al. 1997 (4 Patienten)In jedem Fall eine individuelle Entscheidung
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Postoperative Management
sind möglich ( Überlebensvorteil ist nicht bewiesen)7. Immunotherapie: Neutralisierung der pathologischen aPL-
Antikörper durch immunospezifische Peptide (experimetell)
Cave! Auch bei Einzelorganversagen bei gleichzeitigem Verdacht auf APLS Behandlung wie bei cAPLS
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Postoperative Antikoagulation
Abhändig von Anamnese und KlappentypGenerell Vit K-Antagonisten lebenslang, INR 2,5-3,5Andere Risikofaktoren für Thrombose behandeln oder ggf. ausschließen (Arterielle Hypertonie, DM, Hyperlipidämie, Rauchen)Bei thrombotischen Ereignissen postoperativ eventuell INR erhöhen, zusätzlich Thrombozytenaggregationshemmer geben
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Zusammenfassung
APLS-eine komplexe autoimmune Erkrankung oft assoziiert mit SLEWichtige klinische Kriterien: Thrombose, WSA, spezifische aPL-AntikörperDie aPL-Antikörper richten sich gegen PL-abhängige Proteine (ß2GPI, Prothrombin) in PlasmaDirekte aPL-Antikörper spielen bei APLS keine RolleKlinisch Thrombose trotz prolongierten Gerinnungtests (aPTT)Labordiagnostik mittels ELISA mit unterschiedlicher Spezifität „Antiphospholipid“, „Antikardiolipin“, „Lupus antikoagulant“ sind
falshe Begriffe, nur von historischer BedeutungDie richtige Pathogenese bis heute nicht bekanntHerzklappeneingriffe bei APLS-Patienten sind selten und gekennzeichnet dürch eine hohe Mortalität und Morbidität
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Fazit
a) Mehr spezifischen Tests für exakte Diagnostik des APLS sind nötig
b) Thrombophilie-Screening für alle Herzpatienten <55 J. mit akutem Myokardinfarkt, unklarer Herzinsuffizienz oder früherem Stent/Bypassgraftverschluss sollte durch eine APLS-Diagnostik ergänzt werden
c) Wir brauchen mehr zuverlassigen, schnelleren und weniger komplizierten Gerinnungstests
d) Pathophysiologie: weitere Forschung ist nötig. Hoffnung auf eine kausale Therapie
e) Mächtige Gerinnungsaktivierung bei cAPLS in vivo – möglicher Schlüssel zur effektiven Therapie bei Blutungen
f) Das internationale Register für Klappen-Patienten mit APLS ist nötig. Nur damit könnten die Langzeitergebnisse für diese komplizierte Patientengruppe verbessert werden
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Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie Vielen Dank für die