Patologia del Tratto Gastro- Intestinale I · 2020. 4. 3. · •Ca. gastrico di tipo intestinale •Ca. gastrico di tipo diffuso Classificazione WHO •Neoplasia intraepiteliale
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Prof. Pier Paolo Piccaluga
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seràgnoli”
Genomica e Medicina Personalizzata
Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale
051-2144043 - pierpaolo.piccaluga@unibo.it
Alma Mater Studiorum - Università degli Studi di Bologna
Scuola di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in
TECNICHE DI LABORATORIO BIOMEDICO
ISTOPATOLOGIA SPECIALE
Patologia del Tratto Gastro-
Intestinale I
mailto:pierpaolo.piccaluga@unibo.it
Patologia dello stomaco
• Gastrite acuta
• Gastrite cronica
• Malattia ulcerativa peptica
• Tumori
– Benigni
– Maligni
• Carcinoma
• Linfoma
Gastrite
• Infiammazione della mucosa gastrica
• Diagnosi istologica
• G. acuta
• G. cronica
Gastrite acuta
• Processo infiamatorio acuto della mucosa gastrica
• Causa frequente di emorragia digestiva
– Ematemesi, melena
• Abuso di alcool
• Terapia con FANS (aspirina)
Ezio-patogenesi
Fattori associati
• FANS
• Alcool
• Tabagismo
• Chemioterapia
• Stress (traumi, ustioni, chirurgia)
• Ischemia (shock)
• Infezioni
Patogenesi
• Aumento secrezione acida
• Retrodiffusione H+
• ↓ produzione bicarbonato
• ↓ flusso ematico
• Distruzione barriera muco
• Danno diretto all’epitelio
Morfologia
• Forme lievi
– Edema e congestione lamina propria
– Epitelio intatto
– Neutrofili entro lo spazio epiteliale: segno di infiammazione (“attività”)
• Forme severe
– Erosione (superficiale; entro mucosa)
– Emorragia (punteggiature scure)
– Infiltrato infiammatorio (PMNn) abbondante
– Essudato fibrino-purulento
– → gastrite acuta erosiva-emorragica
Clinica
• Asintomatica
• Sintomi aspecifici
– Dispepsia
– Nausea/vomito
– Dolore epigastrico
– Sanguinamento: è una delle cause più frequenti di ematemesi
Infezione da Helicobacter Pilory
• Prevalenza fino al 50% nella
popolazione generale
• Stretto nesso causale con:
– Gastrite cronica (>90%)
– Ulcera peptica (1-10%)
– Carcinoma gastrico (0.1-3%)
– Linfoma MALT gastrico (
Patogenesi
• Meccanismi patogenetici
– Flagelli → motilità nel muco
– Ureasi → produzione NH3 e CO2 →
tampone
– Adesine
– Tossine (CagA, VacA)
• Stimolazione citochine
pro-infiammatorie
• Danno diretto a epitelio
Patogenesi II
• Pattern istologico della gastrite HP-associata
• Cambiamenti nell’omeostasi gastrica (ormoni-
secrezione acida)
• Presenza di metaplasia gastrica in duodeno
• Diretta interazione tra HP e mucosa ed
immunopatogenesi
• Ceppo di HP
• Fattori genetici
Gastrite cronica
• Processo infiammatorio cronico della mucosa gastrica che conduce ad atrofia della mucosa e metaplasia intestinale
• Elevata prevalenza
(fino al 50%)
• Solitamente no erosioni
• Possibile displasia →
carcinoma
mailto:pierpaolo.piccaluga@unibo.it
Eziologia
• Infezione cronica da Helicobacter pylori
• Autoimmunità
• Tossici (alcool, fumo)
• Chirurgia gastrica
• Radiazioni
• Patologie della motilità/occlusioni
• Altro (GVHD, uremia ecc)
Gastrite cronica da H. pylori
Due quadri principali:
1. Gastrite antrale
– Iperproduzione acido
– Rischio ulcera peptica
2. Pangastrite con atrofia (gastrite atrofica
multifocale)
– Ridotta acidità (IL-1b)
– Metaplasia intestinale
– Rischio adenocarcinoma
Gastrite cronica antrale
• ↑ acidità (basale e dopo
stimolazione)
– ↑ pH antrale (ureasi)
– ↓ somatostatina (cell. D)
– ↑ gastrinemia (cell. G)
Gastrite atrofica multifocale
• →↓ acidità
– Flogosi e compromissione
della mucosa acido-
secernente (corpo)
Gastrite cronica autoimmune
• 10% casi
• Associazione con altre malattie autoimmuni (tiroide,
diabete, ecc)
• Ab anti cellule parietali (H+/K+-ATPasi, FI, recettore
gastrina)
• Atrofia mucosa
– Metaplasia intestinale → rischio adenocarcinoma
• ↓ produzione acido
– Iperincrezione gastrina → rischio tumori neuroendocrini
• ↓ produzione FI → anemia perniciosa
Morfologia
• Aspetti simili, indip. dalla
causa
• GC autoimmune
– Corpo-fondo (→ cell. parietali)
• GC da HP
– Antro
– Antro-corpo-fondo
(pangastrite)
Morfologia II• Mucosa arrossata
• Trama grossolana
• Inspessimento pliche (x infiltrato
infiammatorio)
• Assottigliamento (x atrofia)
• Linfociti, plasmacellule → lamina
propria
• PMNn nello spessore dell’epitelio
→ segno di attività
• MALT
Morfologia III
• Alterazioni rigenerative
– Proliferazione in risposta al danno
– Nuclei ipercromici, > rapporto N/C
• Metaplasia
– Intestinale: cellule cilindriche assorbenti e caliciformi
– Talora strutture simil-villi
• Atrofia
– Depauperamento strutture ghiandolari
– Dilatazione cistica ghiandole residue
– Iperplasia cellule enterocromaffino-simili (↑ gastrina)
• Displasia
– Alterazioni citologiche (forma, dimensioni, orientamento)
– Atipia nuclei
– → Precancerosi
Metaplasia intestinale
Gastrite atrofica/Atrofia gastrica
• Stadio finale
• Mucosa atrofica
– Mucosa sottile
– Vene sottomucosa evidenti
• Flogosi: linfociti, plasmacellule ed eosinofili
• Metaplasia intestinale
Clinica
• Paucisintomatica
– Dispepsia, nausea, ecc
• Diagnosi istologica
• Test per identificare HP
– Non invasivi (feci, sierologia, breath test
ureasi)
– Su biopsia (istologia, microbiologia, PCR)
• Terapia: 2 antibiotici + inibitori pompa
protonica
Ulcera peptica
• Ulcera: soluzione di continuo della mucosa del tubo
digerente che, attraversando la muscolaris mucosae, si
approfonda fino alla sottomucosa ed oltre
• Erosione: soluzione di continuo della mucosa con
muscolaris mucosae integra
• Ulcera peptica: lesione cronica che può interessare
qualsiasi tratto del tubo digerente esposto all’azione
aggressiva dei succhi acidi/peptici
Epidemiologia
• Relativamente comune
– Rischio 4-10% (M-F) nella vita
• Duodeno
• Stomaco
• Giunzione GE (MRGE, Barrett)
• Gastro-digiunostomia
• Duodeno + stomaco + digiuno (Sd. Zollinger-Ellison)
Ezio-Patogenesi
• Squilibrio tra difese ed agenti lesivi
– ↑ Acidità
– ↓Flusso ematico
– ↓ Capacità
riparativa epitelio
• Helicobacter Pylori– ~100% UP
duodenale
– 70% UP gastrica
• FANS
Malattie associate con ulcera peptica
• S. di Zollinger-Ellison
• Malattia di Cushing
• Mastocitosi sistemica
• Policitemia vera
• Iperparatiroidismo
• Fibrosi cistica
• Cirrosi epatica
HP e ulcera peptica
• Danno diretto (ureasi)
• Danno immunomediato →
IL1, IL6, IL8, TNF →
PMNn, Ly B e T
• Tossine (CagA, VacA)
• ↑ Acidità (g. antrale)
FANS e ulcera peptica
• Ridotta sintesi prostaglandine
• Ridotta difesa
• Rischio se:
– HP+
– Pregressa storia ulcera peptica
• Ruolo PMNn in modelli sperimentali (adesione endotelio → microtrombi → ischemia mucosa)
– No cellule infiammatorie in UP da FANS se HP-
Morfologia - macro
• ~ 74% duodeno
– A pochi cm dal piloro
• ~ 24% stomaco
– Piccola curva
• 2% altra localizzazione
• 0,6->4 cm
• Tonda/ovale
• “A stampo”
• Bordo inspessito: ca. ulcerato
• Fondo detrso
– Vasi trombizzati
• Cicatrizzazione: raggrinzimento
• Gastrite circostante
1. Materiale fibrinoide,
detriti
2. Infiltrato infiammatorio
(PMNn)
3. Tessuto di granulazione
(ly, PC, macrofagi)
4. Fibrosi
Morfologia - micro
Clinica
• Dolore– Pirosi
– D. crampiforme
– D. cupo
– 1-3 dopo pasti, alleviato dal cibo (o da alcali): UD
– Dopo pasto/esacerbato da cibo: UG
• Nausea, gonfiore, dispepsia
• Segni/sintomi delle complicanze
• TX: – HP+: PPI + 2 AB
– HP-: PPI
Complicanze
• Sanguinamento
– 15-20%
– 25% dei decessi
• Perforazione
– 5%
• Stenosi cicatriziale
– 2%
Ulcera gastrica acuta• Ulcere da stress
– Erosioni → gastrite acuta erosiva
– Ulcere
• Traumi gravi• Interventi chirurgici• Shock• Ustioni • Sepsi• Ch./traumi cranici → ↑pressione
endocranica
• Stimolazione nuclei del vago (pressione endocranica): ↑ acidità
• Acidosi sistemica• Ipossia (shock/stress acuto)
• Multiple• Localizzazione varia• No gastrite cronica• No cicatrizzazione
Neoplasie gastriche maligne
• Carcinomi (90-95%)
• Linfomi (4%)
• Carcinoidi (3%)
• Tumori mesenchimali (2%)
– GIST
– Leiomiosarcomi
– Schwannomi
Carcinoma gastrico
Epidemiologia
• Seconda causa di morte
per cancro nel mondo
• Incidenza varia (Alta:
Giappone-Corea; bassa:
paesi occidentali)
• Incidenza in diminuzione
• Età 48-55 anni
Classificazione
Classificazione di Laurèn
• Ca. gastrico di tipo intestinale
• Ca. gastrico di tipo diffuso
Classificazione WHO
• Neoplasia intraepiteliale
• Adenocarcinoma
– Ac. Papillare
– Ac. Tubulare
– Ac. Mucinoso
– Ca. a cellule ad anello con castone
– Ca. indifferenziato
– Ca. adenosquamoso
• Ca. a piccole cellule
• Tumore carcinoide
Ezio-patogenesi - Fattori di rischio
Intestinal-Type Adenocarcinoma
Chronic gastritis with intestinal metaplasia
Infection with Helicobacter pylori
Nitrites derived from nitrates (found in food and drinking water, and used as preservatives
in prepared meats, may undergo nitrosation to form nitrosamines and nitrosamides)
Diets containing foods that may generate nitrites (smoked foods, pickled vegetables and
excessive salt intake)
Decreased intake of fresh vegetables and fruits (antioxidants present in these foods may
inhibit nitrosation)
Partial gastrectomy
Pernicious anemia
Diffuse Carcinoma
Risk factors undefined, except for a rare inherited mutation of E-cadherin
Infection with H. pylori and chronic gastritis often absent
Ezio-patogenesi II
Modello patogenetico (ca.
tipo intestinale)
• Infiammazione cronica
(HP, AI)
• Ipo-acloridria
• Metaplasia
• Displasia
• Carcinoma
Genetica molecolare
• E-caderina
• TGFBR2
• BAX
• IGFR2
• TP53
• APC
• P16
• ERB-B2
Metaplasia intestinale Displasia
Sede di insorgenza
• 50-60% Piloro-Antro
• 25% Cardias
• Piccola curva: 40%
• Grande curva 10-15%
1. Profondità invasione
• Ca. precoce
• Ca. avanzato
2. Aspetto macroscopico
3. Sottotipo istologico
Early gastric cancer (EGC)
• 10-15%
• Limitato alla mucosa/sottomucosa/
linfonodi (≠ ca. in situ)
• Sopravvivenza a 5 anni: 85-95% vs.
20-35% della forma “avanzata”
• Piccola curva
• Nel 10% multifocali
• Possibile interessamento di aree
ampie
Linite plastica
• Stomaco ridotto di volume
• Pareti
✓ Inspessite
✓ Rigide
✓ Infiltrate a tutto spessore
Morfologia - Micro
Classificazione di Laurèn
Tipo intestinale Tipo diffuso (signet ring cells)
Carcinoma mucinoso
Diffusione
• Locale– Parete gastrica (fino a sierosa)
– Duodeno
– Pancreas
– Retroperitoneo
– Esofago (forme cardiali)
• Linfatica (>70%)– LN regionali
– LN sovraclaveare (segno di Virchow)
• Ematica– Noduli sottocutanei addominali (noduli di Suor Mary Joseph)
– Fegato
– Polmone
– Ovaio (tumore di Krukenberg)
Clinica
• Asintomatico
• Anoressia
• Calo ponderale
• Sarcofobia
• Dispepsia
• Segni/sintomi di anemia
• Chirurgia +/- CHT
Overall survival a 5 aa
• I stadio 85%
• II stadio 65%
• III stadio 25-30%
• IV stadio
Linfoma della zona marginale
extranodale
(LZME)
Centro
germinativo
Mantello
Zona
marginale
Corpuscoli del
Malpighi e placche del
Peyer
MALT = Mucosa-Associated Lymphoid Tissue
MALT congenito MALT
acquisito
Stomaco
Tiroide: Hashimoto
Gh. salivari: S. di Sjoegren
CuteMALT acquisito
MALT congenitoPlacche del Peyer
dell’intestino
Polmone: LIP
Mucosa
Muscolaris mucosae
Sottomucosa
Muscolare propria
Sierosa
Linfonodo regionale
Dotto toracico
Ag Altre sedi
MALTAc
Sistema di ricircolo basato su rapporto fra homing receptor 4b7 e
molecola di adesione MAdCAM-1
B-linfocito
98
%
2%
La forma più interessante di linfoma extranodale di
derivazione dalla zona marginale è quella gastrica, la quale
mostra delle chiare correlazioni istogenetiche con l’infezione
da Helicobacter Pylori.
Essa rappresenta un modello, in quanto altri patogeni
sembrano coinvolti a livello cutaneo (Borrelia Burgdoferi),
oculare (Chlamydia psittaci), polmonare (Chlamydia
pneumoniae, Chlamydia trachomatis) ed intestinale
(Campylobacter jejuni).
LZM gastrico e Helicobacter Pylori
LZM gastrico e HP
• L’infezione induce la formazione del MALT acquisito, che è
responsabile anche di fenomeni autoimmuni.
• Concomita in oltre il 95% dei casi di linfoma.
• Spesso è sostenuta dal ceppo CagA+, che è più virulento,
determinando secrezione di IL-8 da parte degli epiteli → attivazione
neutrofili & ↑ probabilità di danno genomico nei linfociti B.
MALT acquisito gastrico ed infezione da HP
Evidenze epidemiologiche
15-20%
dei
linfomi
Aree con
infezione
da HP
endemica
Evidenze sperimentali
Le cellule linfomatose crescono spesso in
coltura in presenza dello Helicobacter pylori e
dei T-linfociti (sistema CD40 - CD40
ligando/CD153):
DIPENDENZA DAL MICROAMBIENTE!
• Persistenza nella sede di esordio per lungo tempo.
• Disseminazione (tardiva) a:
linfoghiandole loco-regionali
corpuscoli del Malpighi
midollo osseo (5-10%)
• Regressione nel 50% dei Pazienti con l’antibiotico- terapia utilizzata per
l’eradicazione dello HP.
LZM gastrico: Clinica
LZM gastrico: Morfologia
• Citologia:
Forme a piccole cellule:
centrocito-simili,
monocitoidi,
immunocito-simili,
con marcata differenziazione plasmacellulare.
Quota blastica: < 10% - clusters - 20% >
Unica forma per la quale usare la dizione linfoma MALT.
Cc-simile Monocitoide Ic-simile
PlasmacellulareIPSID: Immuno-Proliferative
Small Intestine Disease o linfoma
mediterraneo = LZM a marcata
differenziazione plasmacellulare
con sintesi della sola catena
leggera alfa; possibile evoluzione
a LGCBD, IB.
Architettura:
• crescita:
– peri-follicolare,
– diffusa,
• colonizzazione dei follicoli,
• multi-focalità,
• lesioni linfo-epiteliali.
Profondità infiltrato:
• mucosa/sottomucosa = regr.+
• muscolare propria = regr.-
• eco-endoscopia.
Morfologia
Valutazione regressione:
Istologia (più attendibile di
PCR);
Tempo richiesto: 2-14 mesi.
LZM gastrico: Fenotipo
• Marcatori B+
• IgM+ (s/c) monotipiche
• BCL2+/-debole
• IRTA-1+parziale
Contenuto piuttosto elevato di linfociti T (CD4+)
• CD10-/BCL6-
• CD5-/ciclina D1-
• IgD-
• CD23-
CD79a kappa lambda
CD3 CD4 IRTA1
1) riarrangiamento clonale dei geni che codificano per
le Ig;
2) frequenti mutazioni somatiche dei geni IgVH,
raramente “ongoing” (stadi iniziali).
LZM gastrico: Genotipo
LZM gastrico e traslocazioni
t(11;14) assente
t(14;18)(q32; q21) – BCL2/IGH assente
t(14;18)(q32; q21) – MLT1/IGH ricorrente
t(1;14) ricorrente
t(11;18) ricorrente
+3 ricorrente
t(1;14)(p22;q32)
• Causa sovra-espressione del gene BCL-10, che si
complessa con CARD11 e MALT1. Il complesso –
tramite IKK stimolato da CD40 – attiva il sistema NF-
kappaB, con protezione dall’apoptosi e spinta
proliferativa.
• Fattore importante in termini di linfomagenesi.
• Aberrazione piuttosto infrequente.
BCL10
BCR
NFB
Nucleus
MALT1
IKK
IKK IKKb
CARD10
BCL10
CD40
BCL10
Linfoma MALT con t(11;18)+(-)
Linfoma MALT t(1;14)- t(11;18)-
Linfoma MALT con t(1;14)+
Centro germinativo
BCL10BCL10
BCL10
t(11;18)(q21;q21)
• Causa espressione del trascritto chimerico API2/MALT1 e della
proteina BCL10 (a livello nucleare).
• Protegge dall’apoptosi (bloccando il sistema CD40/CD40L).
• Presente in oltre il 35% dei linfomi gastrici.
• Si associa alle forme HP-indipendenti e HP-negative, che non
regrediscono, ma neppure si trasformano, anche se tendono ad
infiltrare profondamente ed a diffondere.
• I casi che portano la t(11;18) non hanno ulteriori aberrazioni.
BCL10
BCR
NFB
Nucleus
MALT1
IKK
IKK IKKb
CARD10
BCL10
CD40
(API2-MALT1)
BCL10
Linfoma MALT con t(11;18)+(-)
Linfoma MALT t(1;14)- t(11;18)-
Linfoma MALT con t(1;14)+
Centro germinativo
BCL10BCL10
BCL10
t(14;18)(q32;q21)
• La traslocazione differisce da quella osservata nel LF:
infatti, coinvolge I geni che codificano per la regione
variabile delle catene pesanti delle Ig ed il gene MALT1.
• Sembra anch’essa causare protezione nei confronti
dell’apoptosi e resistenza all’antibiotico-terapia.
• Presente in una P% ancora indefinita di linfomi gastrici.
BCL10
BCR
NFB
(IgH-MALT1)
Nucleus
IKK
IKK IKKb
CARD10
BCL10
CD40
MALT1
IgVH
MALT lymphoma development: a multi-step process
Isaacson & Du, NatRevCancer 2004
MZL - Oncogenesis
Apoptosis inhibition
NF-kappa Bactivation
Lymphomagenesis
Chronic inflammation(HP, autoimmune disease)
API2
BCL10API2/MALT1
Genomic aberrations
TP53
Tumor suppressor
MALT1
+ BCL10/IgH
t(11;18)
t(14;18)
t(3;14)
+3/ +18
None
Frequency of genetic aberrations in 255
MALT lymphomas
t(1;14)
13.5%
10.8%
1.6%
9.9%
22.6%
41.6%
Streubel et al., Leukemia 2004, 2005
Cases with MALT1 translocations: high expression of MALT1 and RARA
Cases with plasmacytic differentiation: high expression of FKBP11
Cases with high expression of RGS13: trisomy 3
GRAZIE
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