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NOM DU MÉDICAMENT
COLART 20mg / 120mg, comprimé
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 20mg d’Artéméther et 120mg de Luméfantrine sous la forme d’une
combinaison à dose fixe. Il s'agit d'une combinaison thérapeutique à base d'Artémisinine (ACT).
Excipients
Croscarmellose sodique, hypromellose, polysorbate 80, lactose anhydre, dioxyde de silicium colloïdal,
talc purifié, stéarate de magnésium.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé rond de couleur jaune avec un trait de sécabilité d'un côté et « CL » gravé sur l'autre côté.
DONNEES CLINIQUES
Indications
Pour le traitement des :
• infections aiguës non compliquées causées par le Plasmodium falciparum chez les
adultes, enfants et nourrissons de 5 kg et plus.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des
antipaludiques.
Posologie et administration
Pour augmenter leur absorption, les comprimés devraient être pris avec de la nourriture ou une boisson
lactée. Si les patients ne tolèrent pas la nourriture, l’artéméther/luméfantrine devrait être administré,
mais l’exposition systémique peut être réduite. Il faudrait inciter les patients à se remettre à manger
normalement dès qu'ils sont en mesure de supporter la nourriture. En cas de vomissements survenant
dans l’heure qui suit l'administration du médicament, il faut reprendre la même dose de médicament.
Pour l’administration aux petits enfants et nourrissons les comprimés peuvent être écrasés.
Voie d'administration
Voie orale
Adultes et enfants
Un total de 6 doses est recommandé, réparties comme suit : la première dose est prise au moment du
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diagnostic initial, la deuxième dose huit heures après puis une dose deux fois par jour (matin et soir)
pendant les deux jours suivants (voir Tableau 1 ci-dessous).
Tableau 1 : Posologie pour les enfants et les nourrissons de 5 kg et plus:
Poids
corporel (kg)
Jour 1 Jour 2 Jour 3
0 heures 8 heures Matin Soir Matin Soir
5 - 14 1 comprimé 1 comprimé 1 comprimé 1 comprimé 1 comprimé 1 comprimé
15 -24 2 comprimés 2 comprimés 2 comprimés 2 comprimés 2 comprimés 2 comprimés
25 - 34 3 comprimés 3 comprimés 3 comprimés 3 comprimés 3 comprimés 3 comprimés
35 et plus 4 comprimés 4 comprimés 4 comprimés 4 comprimés 4 comprimés 4 comprimés
Personnes âgées
Il n'existe pas de données suggérant que la posologie chez les patients de plus de 65 ans doit être
différente de celle des jeunes adultes.
Atteintes rénale et hépatique
La prudence est recommandée lors de l'administration des comprimés d'artéméther/luméfantrine chez
des patients ayant des problèmes rénaux ou hépatiques sévères. Chez ces patients, l'ECG et la Kaliémie
doivent être surveillés. (Voir section Mises en garde et précautions)
Nouvelles infestations
Des données concernant un nombre restreint de patients indiquent que de nouvelles infestations
peuvent être traitées avec une deuxième cure d'artéméther/luméfantrine. En l'absence de données de
l'étude de carcinogénicité et en raison du manque d'expérience clinique, plus de deux cures
d'artéméther/luméfantrine ne peuvent être recommandées.
Contre-indications
L'artéméther/luméfantrine est contre-indiqué chez :
• les patients présentant une hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des
excipients,
• les patients souffrant de paludisme grave selon la définition de l'OMS*,
• les patients prenant un quelconque médicament métabolisé par des enzymes du cytochrome
CYP2D6 (par exemple métoprolol, imipramine, amitriptyline, clomipramine),
• les patients ayant des antécédents familiaux de mort subite ou un allongement congénital de
l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme, ou tout autre état clinique connu pour allonger
l'intervalle QTc,
• les patients prenant des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QTc
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(proarythmiques).
Ces médicaments comprennent :
antiarythmiques de classes IA et III
neuroleptiques, antidépresseurs
certains antibiotiques, notamment certains médicaments des classes suivantes :
macrolides, fluoroquinolones, antifongiques, imidazolés et triazolés
certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole)
cisapride
flécaïnide
• les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou une bradycardie
cliniquement significative ou une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une
réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche,
• les patients atteints de troubles de l'équilibre électrolytique, par ex. hypokaliémie ou
hypomagnésémie,
• les patients prenant des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4 comme la
rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum).
* L’OMS définit le paludisme grave comme la présence d'une ou plusieurs des caractéristiques
cliniques ou de laboratoire suivantes :
Manifestations cliniques : Prostration ; troubles de la conscience ou coma profond ; incapacité à se
nourrir ; respiration profonde, détresse respiratoire (acidose respiratoire) ; convulsions multiples ;
collapsus ou choc circulatoire ; œdème pulmonaire (radiologique) ; saignement anormal ; ictère
clinique ; hémoglobinurie.
Examens de laboratoire : Anémie normocytaire sévère ; hémoglobinurie ; hypoglycémie ; acidose
métabolique ; insuffisance rénale ; hyperlactasémie ; hyperparasitémie)
Mises en garde et précautions
Grossesse
L’artéméther/luméfantrine ne doit pas être administré pendant le premier trimestre de la grossesse dans
des situations où d’autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir section Grossesse
et allaitement).
Paludisme grave
L'artéméther/luméfantrine n'a pas été évalué pour le traitement du paludisme grave, y compris dans sa
forme cérébrale ou d'autres manifestations graves telles que l'œdème pulmonaire ou l’atteinte rénale.
Autres antipaludiques
Compte tenu des données disponibles limitées sur la sécurité et l'efficacité, l’artéméther/luméfantrine
ne doit pas être administré simultanément avec un quelconque autre antipaludique (voir la rubrique
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Interactions) à moins qu'il n'y ait aucune alternative thérapeutique.
Si l'état d'un patient se dégrade alors qu'il est sous artéméther/luméfantrine, un traitement antipaludique
de relais devrait être initié sans tarder. Dans ce cas, la surveillance de l'ECG est conseillée et des
mesures doivent être prises pour corriger les perturbations éventuelles de l'équilibre électrolytique.
Chez les patients préalablement traités par l’halofantrine, l’artéméther/luméfantrine ne devrait être
administré que dans un délai d’au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine.
La longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine doit être prise en compte lorsqu'on administre la
quinine à des patients préalablement traités par artéméther/luméfantrine.
Si la quinine est administrée après l'artéméther/luméfantrine, une surveillance étroite de l'ECG est
conseillée (voir la section Interactions).
Si l'artéméther/luméfantrine est administré après de la méfloquine, une surveillance étroite des apports
nutritionnels est conseillée (voir la section Interactions).
Plasmodium vivax, malariae et ovale
Artéméther/luméfantrine n'est pas indiqué, et n'a pas été évalué dans le traitement du paludisme à P.
vivax, P. malariae ou P. ovale, bien que certains patients inclus dans les études cliniques souffraient
d’une infestation concomitante par P. falciparum et P. vivax. L’artéméther/luméfantrine est actif contre
les phases sanguines du cycle de développement de Plasmodium vivax, mais n'est pas actif contre les
hypnozoïtes.
Prophylaxie
Artéméther/luméfantrine n'est pas indiqué et n'a pas été évalué pour la prophylaxie.
Porphyrie
La base de données médicamenteuses pour la porphyrie aiguë compilée par le Centre Norvégien de
porphyrie (NAPOS) et le Centre de porphyrie de Suède, classe la combinaison artéméther/luméfantrine
comme probablement porphyrogénique ; elle doit être prescrite uniquement pour des raisons
impérieuses et des précautions devraient être prises en compte pour tous les patients.
Les ARV
L'artéméther/luméfantrine doit être utilisé avec prudence chez les patients sous ARV puisque les
concentrations réduites d'artéméther, de DHA et / ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution
de l'efficacité antipaludique de l'artéméther/luméfantrine (voir la section Interactions).
Allongement de l’intervalle QT
Comme d'autres antipaludiques (par exemple l’halofantrine, la quinine et la quinidine)
l'artéméther/luméfantrine a le potentiel d’entraîner un allongement de l’intervalle QT.
Chez les adultes et adolescents inclus dans les essais cliniques, 8 patients (0,8%) recevant
l’artéméther/luméfantrine ont connu un intervalle QTcB>500 msec et 3 patients (0,4%) un intervalle
QTcF> 500 msec. L’allongement de l’intervalle QTcF> 30 msec a été observé chez 36% des patients.
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Chez les nourrissons et enfants inclus dans des essais cliniques, 3 patients (0,2%) ont connu un
intervalle QTcB> 500 msec. Aucun patient n’a eu d’intervalle QTcF>500 msec. La prolongation des
intervalles QTcF> 30 msec a été observée chez 34% des enfants pesant 5-10 kg, 31% des enfants
pesant 10-15 kg, 24% des enfants pesant 15-25 kg et 32% des enfants pesant 25-35 kg.
Médicaments interagissant avec CYP3A4
La prudence est recommandée lors de la combinaison artéméther/luméfantrine avec des médicaments
présentant les modèles variables d’inhibition, d’induction ou de compétition du CYP3A4 comme les
effets thérapeutiques de certains médicaments pourraient être modifiés (voir la section Interactions).
Les médicaments qui ont un effet mixte inhibition / induction du CYP3A4, en particulier les
médicaments anti-rétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs de la
transcriptase inverse non nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités
avec l'artéméther/luméfantrine.
Contraception hormonale
La prudence est recommandée lors de l'association artéméther/luméfantrine avec des contraceptifs
hormonaux. L'artéméther/luméfantrine peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par
conséquent, les patients utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques oraux, patchs
transdermiques, ou autres doivent être invités à utiliser une méthode non hormonale supplémentaire de
contraception alternative pendant environ un mois (voir section Grossesse et allaitement).
Aversion pour la nourriture
Les patients ne s’alimentant pas durant le traitement devraient être étroitement surveillés car le risque
de recrudescence peut être accru.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez ce groupe de patients. Il n'y a pas d'excrétion rénale
significative de la luméfantrine, de l’artéméther et du dihydroartémisinine dans les études menées chez
des volontaires sains et l'expérience clinique est limitée. Aucun ajustement de la dose pour l'utilisation
de l'artéméther/luméfantrine chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'est recommandé. La
prudence est recommandée lors de l'administration d'artéméther/luméfantrine chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère. Chez ces patients, la surveillance de l'ECG et de la kaliémie est conseillée.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez ce groupe de patients. Un ajustement posologique n'est
pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. La prudence est
recommandée lors de l'administration d'artéméther/luméfantrine chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique sévère. Chez ces patients, la surveillance de l'ECG et du de la kaliémie est conseillée.
Personnes âgées
Il n'y a pas d'informations suggérant que la posologie chez les patients de plus de 65 ans devrait être
différente de celle des adultes plus jeunes.
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Nouvelles infestations
Des données concernant un nombre restreint de patients indiquent que de nouvelles infestations
peuvent être traitées avec une deuxième cure de la combinaison d'artéméther/luméfantrine. En
l'absence de données de l'étude de carcinogénicité et en raison du manque d'expérience clinique, plus
de deux cures d'artéméther/luméfantrine ne peuvent être recommandées.
Lactose
Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au
galactose, un déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas
prendre ce médicament.
Interactions
Contre-indications d'utilisation concomitante
Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
L'artéméther/luméfantrine est contre-indiqué en association avec des médicaments (pouvant causer
l'allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointe) tels que: antiarythmiques de classe IA et III,
les neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains antibiotiques des
classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, imidazolés, antifongiques triazolés, certains
antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), cisapride, flécaïnide (voir la section Mises en
garde et précautions).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6
La luméfantrine s’est avérée inhiber le CYP2D6 in vitro. Cette observation pourrait être d'une
importance clinique particulière pour les composés présentant un indice thérapeutique bas.
L'administration concomitante d'artéméther/luméfantrine et de médicaments métabolisés par cet iso
enzyme est contre-indiquée (par exemple métoprolol, neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques
tels que l'imipramine, l'amitriptyline, la clomipramine) (voir la section Mises en garde et précautions,
Pharmacocinétique).
Inducteurs puissants du CYP3A4 comme la rifampicine
L'administration orale de rifampicine (600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A4, avec des
comprimés d'artéméther/luméfantrine (selon un schéma thérapeutique de 6 prises pendant 3 jours) chez
six adultes ayant une co-infection par le VIH-1 et la tuberculose sans paludisme a permis une
diminution significative de l'exposition à l'artéméther (89 %), au DHA (85%) et à la luméfantrine
(68%) par rapport aux valeurs d'exposition à l'artéméther/luméfantrine isolément. L'administration
concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 comme la rifampicine, la carbamazépine, la
phénytoïne, le millepertuis est contre-indiquée avec l'artéméther/luméfantrine (voir la section Mises en
garde et précautions).
Les inducteurs ne devraient pas être administrés pendant au moins un mois après l'arrêt de
l'administration d'artéméther / luméfantrine, à moins que le médecin ne le juge indispensable.
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Associations non recommandées
Autres médicaments antipaludiques
Les données sur la sécurité et l'efficacité sont limitées, l'artéméther/luméfantrine ne devrait donc pas
être administré en association avec d'autres antipaludiques à moins qu'il n'y ait pas d'autre option de
traitement (voir la section Mises en garde et précautions).
Si l'artéméther/luméfantrine est donné à la suite d’un traitement à la méfloquine ou à la quinine, une
surveillance étroite de l’alimentation (pour la méfloquine) ou de l'ECG (pour la quinine) est conseillée.
La longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine doit être prise en compte lors de l'administration
de quinine chez les patients précédemment traités par l’artéméther / luméfantrine. Chez les patients
préalablement traités par l’halofantrine, les comprimés d'artéméther/luméfantrine doivent être
administrés au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine. (Voir section Mises en garde et
précautions).
Méfloquine
Une étude sur les interactions médicamenteuses avec l'artéméther/luméfantrine chez l'homme
impliquait l’administration de 6 doses de traitement sur une durée de 60 heures chez des volontaires
sains, et qui a commencé 12 heures après la fin d’un traitement de 3 doses de méfloquine ou d’un
placébo. Les concentrations plasmatiques de la méfloquine à partir du moment de l’addition de la
combinaison artéméther/luméfantrine n’ont pas été affectées par rapport à un groupe qui a reçu la
méfloquine suivi d’un placébo. Le pré-traitement par la méfloquine n’a eu aucun effet sur les
concentrations plasmatiques de l’artéméther ou le ratio artéméther/dihydroartémisine, mais une
réduction significative des taux plasmatiques de luméfantrine qui peut-être attribuable à la diminution
d’absorption qui est elle-même secondaire à une diminution de la production de bile induite par la
méfloquine. Les patients doivent être encouragés à manger lors de la prise médicamenteuse pour
compenser cette diminution de la biodisponibilité.
Quinine
Une étude sur les interactions médicamenteuses chez des volontaires sains de sexe masculin a montré
que les concentrations plasmatiques de luméfantrine et de quinine ne sont pas affectées lorsque la
quinine a été administrée par voie intraveineuse (10 mg/kg de poids corporel pendant 2 heures) de
façon séquentielle 2 heures après la dernière (sixième) dose d'artéméther/luméfantrine (de manière à
produire simultanément des pics plasmatiques de luméfantrine et de quinine). Les concentrations
plasmatiques de l'artéméther et de dihydroartémisinine (DHA) se sont avérées plus faibles. Dans cette
étude, l'administration de l'artéméther/luméfantrine à 14 sujets n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc.
La perfusion de quinine seule chez 14 autres sujets a provoqué un allongement transitoire de
l'intervalle QTc, compatible avec sa cardiotoxicité connue. Cet effet était légèrement mais
significativement plus important lorsque la quinine a été perfusée après l'artéméther/luméfantrine chez
14 sujets supplémentaires. Il semblerait donc que le risque inhérent d'allongement du QTc associé à la
quinine par voie intraveineuse soit augmenté par administration préalable de l'artéméther /
luméfantrine.
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Associations nécessitant des précautions
Interactions affectant l'utilisation de l'artéméther / luméfantrine
Interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux principalement métabolisés par l'enzyme du cytochrome
CYP3A4, mais n'inhibent pas cette enzyme aux concentrations thérapeutiques.
Kétoconazole
L'administration orale concomitante de kétoconazole et d'artéméther/luméfantrine a conduit à une
augmentation modeste (≤ 2 fois) de l'exposition à l'artéméther, au DHA et à la luméfantrine chez des
sujets adultes sains. Cette augmentation de l'exposition à la combinaison antipaludique n'a pas été
associée à une potentialisation des effets secondaires ni à des changements de paramètres
électrocardiographiques. Sur la base de cette étude, toute adaptation posologique de
l’artéméther/luméfantrine administré en association avec le kétoconazole ou tout autre puissant
inhibiteur du CYP3A4 est considérée comme inutile chez les patients présentant un paludisme à
Plasmodium falciparum. L'artéméther/luméfantrine doit être utilisé avec prudence avec les
médicaments qui inhibent le cytochrome CYP3A4 et est contre-indiqué en association avec les
médicaments qui sont en outre connus pour allonger l'intervalle QTc (voir la section Contre-
indications), en raison du risque d'augmentation de la concentration de luméfantrine pouvant conduire
à l'allongement du QT.
Jus de pamplemousse
L'administration d'artéméther avec du jus de pamplemousse chez des sujets adultes sains a entraîné une
augmentation de près du double de l'exposition systémique à la molécule mère. Le jus de
pamplemousse doit être utilisé avec prudence pendant le traitement avec l’artéméther / luméfantrine.
Inducteurs du CYP3A4 faibles ou modérés
Lorsque l'artéméther/luméfantrine est co-administré avec des inducteurs modérés du CYP3A4, il peut
entraîner une diminution des concentrations de l'artéméther et / ou luméfantrine et la perte d'efficacité
antipaludique (voir section Mises en garde et précautions).
L'interaction avec les médicaments anti-rétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et
inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments
antirétroviraux (ARV), tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse, sont connus pour avoir différents mécanismes d'inhibition, d'induction et de
compétition du CYP3A4.
L'artéméther/luméfantrine doit être utilisé avec précaution chez les patients sous ARV puisque les
concentrations d'artéméther, de DHA, et / ou de luméfantrine diminuent et peuvent entraîner une baisse
de l'efficacité antipaludique de l'artéméther / luméfantrine, et une augmentation des concentrations de
luméfantrine peut provoquer un allongement de QT (voir la section Mises en garde et précautions).
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Lopinavir/ ritonavir
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'association lopinavir/ritonavir a diminué
l'exposition systémique à l'artéméther et au DHA d'environ 40%, mais a augmenté du double au triple
environ l'exposition à la luméfantrine. Les expositions au lopinavir/ritonavir n'ont pas été
significativement affectées par l'administration concomitante de l'artéméther/luméfantrine.
Névirapine
Dans une étude clinique chez des adultes infectés par le VIH, la névirapine a réduit de façon
significative la médiane de la Cmax et l'ASC de l’artémether d'environ 61% et 72% respectivement, et
a réduit la médiane Cmax et l’ASC de la dihydroartémisinine d'environ 45% et 37%, respectivement.
La Cmax et l'ASC de la luméfantrine n'étaient pas significativement réduites par la névirapine.
L'artéméther/luméfantrine a réduit la moyenne Cmax et l’ASC de la névirapine d'environ 43% et 46%
respectivement.
Efavirenz
L'éfavirenz a diminué les expositions à l'artéméther, au DHA, et à la luméfantrine d'environ 50%, 45%
et 20%, respectivement. L'exposition à l'éfavirenz n'a pas été significativement affectée par
l'administration concomitante de l'artéméther / luméfantrine.
Interactions résultant des effets de l'artéméther/luméfantrine sur d'autres médicaments
Médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450
Lorsque l'artéméther/luméfantrine est co-administré avec des substrats du CYP3A4, cela peut entraîner
une baisse des concentrations de substrat et la perte potentielle de l'efficacité du substrat. Des études
chez l'homme ont montré que l'artémisinine a une certaine capacité à induire le CYP3A4 et CYP2C19,
inhibe le CYP2D6 et le CYP1A2. Bien que l'intensité des changements ait été généralement faible, il
est possible que ces effets puissent altérer la réponse thérapeutique des médicaments qui sont
principalement métabolisés par ces enzymes (voir les sections Mises en garde et précautions et
Pharmacocinétique).
Interactions avec les contraceptifs hormonaux
In vitro, le métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel n'a pas été induit par l'artéméther, le
DHA, ou la luméfantrine. Cependant, l'artéméther a été rapporté comme induisant faiblement, chez
l'homme, l'activité de CYP2C19, CYP2B6 et CYP3A. Par conséquent, l'artéméther/luméfantrine
pourrait potentiellement réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patients utilisant des
contraceptifs hormonaux systémiques oraux, patchs transdermiques, ou autres doivent être invités à
utiliser une méthode non hormonale de contraception pendant environ un mois (voir les sections Mises
en garde et précautions et Grossesse et allaitement).
Interactions médicamenteuses avec la nourriture et les boissons
L'artéméther/luméfantrine doit être pris avec de la nourriture ou des boissons riches en graisses comme
le lait avec lesquels l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine est augmentée (voir la section
Posologie et mode d'administration). Le jus de pamplemousse doit être utilisé avec prudence pendant
le traitement à l’artéméther/luméfantrine.
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Grossesse et allaitement
Fertilité
Il n'existe pas de données pertinentes disponibles.
Grossesse
L'artéméther/luméfantrine ne doit pas être administré pendant le premier trimestre de la grossesse dans
des situations où d'autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir la section Mises en
garde et précautions). Cependant, le traitement ne doit pas être différé dans les situations où le
pronostic vital est engagé si d’autres antipaludiques efficaces ne sont pas disponibles. Au cours des
deuxième et troisième trimestres, le traitement ne doit être envisagé que si le bénéfice attendu pour la
mère est supérieur au risque pour le foetus.
Il n’y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’artéméther/luméfantrine chez les
femmes enceintes. Sur la base des données animales, l'artéméther/luméfantrine est soupçonné de
causer des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de la
grossesse (voir la section Mises en garde et précautions).
Les études de reproduction avec l'artéméther ont mis en évidence des pertes post-nidation et une
tératogénicité chez les rats et les lapins. D'autres dérivés de l'artémisinine ont également démontré un
potentiel tératogène avec un risque accru en début de gestation.
Les données d’innocuité obtenues lors d'une étude d'observation de la grossesse d'environ 500 femmes
enceintes exposées à l'artéméther/luméfantrine (dont un tiers des patientes ayant été exposées au
premier trimestre), et des données publiées dans le cadre d'une autre sur plus de 500 femmes enceintes
exposées à l'artéméther/luméfantrine (comportant plus de 50 patientes exposées au premier trimestre),
ainsi que des données publiées sur plus de 1000 femmes enceintes exposées à des dérivés de
l'artémisinine, n'ont pas montré d'augmentation de l'incidence d'effets défavorables sur la grossesse ni
d'effets tératogènes augmentés par rapport à l'incidence de base.
Femmes en âge de procréer
Les femmes utilisant, des contraceptifs hormonaux systémiques, oraux ou patchs transdermiques
devraient utiliser une méthode non hormonale supplémentaire de contraception pendant environ un
mois (voir les sections Mises en garde et précautions et Interactions).
Allaitement
Les femmes prenant l’associataion artéméther/luméfantrine ne devraient pas allaiter durant leur
traitement. Les données animales suggèrent une excrétion dans le lait maternel, mais aucune donnée
n’est disponible chez l’homme. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine (2
à 6 jours), il est conseillé de ne pas reprendre l'allaitement avant au moins une semaine après la
dernière dose de traitement à moins que les avantages potentiels pour la mère et l'enfant ne l'emportent
sur les risques de traitement à l'artéméther/luméfantrine.
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Capacité à effectuer des tâches qui font recours aux capacités intellectuelles, motrices et
cognitives
Les patients recevant la combinaison artéméther/luméfantrine devraient être avertis que des vertiges ou
une fatigue/asthénie peuvent se produire, dans ce cas, ils ne devraient pas conduire ou utiliser des
machines.
Effets indésirables
Essais cliniques et données post-commercialisation
Les effets indésirables sont classés par fréquence en utilisant la convention suivante :
Très fréquent ≥1 / 10
Fréquent ≥1 / 100 à <1/10
Peu fréquent ≥1 / 1000 à <1/100
Rare ≥1 / 10 000 à <1/1000
Très rare <1/10000
Inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
L’innocuité de l'artéméther/luméfantrine a été évaluée dans 20 essais cliniques concernant plus de
3500 patients. Un total de 1810 adultes et adolescents de plus de 12 ans ainsi que 1788 nourrissons et
enfants de 12 ans et moins ont reçu l'artéméther/luméfantrine dans des essais cliniques.
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
Affections du système immunitaire
Inconnue : hypersensibilité
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très fréquent : anorexie
Troubles psychiatriques
Très fréquent : troubles du sommeil
Fréquent : insomnie
Troubles du système nerveux
Très fréquent : céphalées, vertiges
Fréquent : paresthésie, clonus
Peu fréquent : ataxie, hypoesthésie, somnolence,
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Troubles cardiaques
Très fréquent : palpitations
Fréquent : électrocardiogramme : Allongement de l'intervalle QT
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent : toux
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent : vomissements, douleurs abdominales, nausées
Fréquent : diarrhée
Troubles hépatobiliaires
Peu fréquent : Augmentation des marqueurs de la fonction hépatique
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent : prurit, éruption cutanée
Peu fréquent : urticaire
Inconnue : œdème de Quincke*
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent : arthralgie, myalgie
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Très fréquent : asthénie, fatigue
Fréquent : troubles de la marche
Nourrissons et enfants de 12 ans et moins
Affections du système immunitaire
Rare : hypersensibilité
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très fréquent : anorexie
Troubles psychiatriques
Fréquent : troubles du sommeil
Peu fréquent : insomnie
Troubles du système nerveux
Très fréquent : céphalées
Fréquent : vertiges
Peu fréquent : clonus, somnolence
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CONFIDENTIEL
Troubles cardiaques
Fréquent : palpitations, électrocardiogramme : allongement de l'intervalle QT
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquent : toux
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent : vomissements, douleurs abdominales,
Fréquent : diarrhée, nausées
Troubles hépatobiliaires
Fréquent : Augmentation des marqueurs hépatiques
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent : éruption cutanée
Peu fréquent : prurit, urticaire
Inconnue : œdème de Quincke*
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : arthralgie, myalgie
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Fréquent : asthénie, fatigue
* Ces effets indésirables ont été rapportés en phase de post-commercialisation. Ces effets ayant été
rapportés spontanément au sein d'une population de taille incertaine, il est difficile d'estimer leur
fréquence.
Surdosage :
En cas de suspicion de surdosage, une thérapie symptomatique appropriée doit être entreprise et
devrait inclure une surveillance de l’ECG et de la kaliémie.
Pharmacologie clinique
Pharmacodynamique
Classe pharmacothérapeutique
Antipaludique, schizonticide sanguin
Code ATC
P01BF01
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CONFIDENTIEL
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'artéméther est une lactone sesquiterpène dérivée de l'artémisinine. L'artémisinine est un composé
dérivé de l'armoise et est utilisé depuis des siècles dans la médecine traditionnelle chinoise pour traiter
la fièvre. La luméfantrine est un médicament antipaludique de synthèse de type aryl-amino-alcool (la
quinine, la méfloquine et l'halofantrine appartiennent au même groupe).
L'artéméther et la luméfantrine agissent tous deux comme des schizonticides sanguins. La combinaison
est également associée à une élimination rapide de gamétocytes.
Le site de l'action antiparasitaire des deux composants de la combinaison est la vacuole alimentaire du
parasite causant le paludisme, où il semblerait qu'ils interfèrent avec la conversion de l'hème, un
intermédiaire toxique produit au cours de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne non toxique,
le pigment malarique.
L'artéméther et la luméfantrine ont une action secondaire impliquant l'inhibition de l'acide nucléique et
la synthèse des protéines dans le parasite causant le paludisme.
L'artéméther/luméfantrine n'est pas indiqué, et n'a pas été évalué dans le traitement du paludisme à P.
vivax, P. malariae et P. ovale, bien que certains patients inclus dans les études cliniques avaient une
co-infection par P. falciparum et P. vivax au départ. L'artéméther/luméfantrine est actif aux stades
sanguins de P. vivax, mais n'est pas actif contre les hypnozoïtes.
Pharmacocinétique
Absorption
L'artéméther est absorbé assez rapidement avec des pics de concentrations plasmatiques atteints
environ 2 heures après l'administration. L'absorption de la luméfantrine, un composé hautement
lipophile, débute après un temps de latence pouvant aller jusqu'à jusqu'à 2 heures, avec un pic
plasmatique environ 6 à 8 heures après l'administration. La nourriture augmente l'absorption de
l'artéméther et de la luméfantrine.
Distribution
L'artéméther et le luméfantrine sont tous deux fortement liés aux protéines sériques humaines in vitro
(95,4% et 99,7%, respectivement). La dihydroartémisinine est également liée aux protéines sériques
humaines (47-76%).
Métabolisme
L'artéméther est rapidement et largement métabolisé (important effet de premier passage hépatique)
aussi bien in vitro que chez l'homme. Les microsomes hépatiques humains métabolisent l'artéméther en
dihydroartémisinine principal métabolite biologiquement actif (déméthylation), principalement par
l'isoenzyme CYP3A4 / 5.
La luméfantrine est également métabolisée essentiellement par l'enzyme CYP3A4 présente dans les
microsomes hépatiques humains. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la luméfantrine
inhibe de manière significative l'enzyme CYP2D6 in vitro.
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CONFIDENTIEL
Élimination
L'artéméther et le dihydroartémisinine sont rapidement éliminés du plasma avec une demi-vie
d'élimination d'environ 2-3 heures. Inversement, la luméfantrine est éliminée très lentement avec une
demi-vie terminale de 2 à 3 jours chez les volontaires sains et de 4 à 6 jours chez les patients atteints de
paludisme à P. falciparum.
Aucune donnée relative à l'excrétion urinaire n'est disponible pour les humains. Dans les études
animales, l'artéméther inchangé n'a pas été détecté dans les fèces et l'urine en raison de son
métabolisme de premier passage hépatique rapide et élevé, mais plusieurs métabolites (en partie non
identifiés) ont été détectés à la fois dans les fèces, la bile et l'urine. La luméfantrine a été excrétée sous
forme inchangée dans les fèces et de traces seulement en ce qui concerne l'urine. Les métabolites de la
luméfantrine ont été éliminés dans la bile / fèces.
Études cliniques
Non pertinentes pour ce produit.
DONNEES NON-CLINIQUES
Toxicité générale
Les principaux changements observés dans les études de toxicité à doses répétées ont été associés à
l'action pharmacologique attendue sur les érythrocytes, accompagnés de l'hématopoïèse secondaire
réactionnelle.
Neurotoxicité
Des études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires de l'artéméther ont
provoqué des lésions cérébrales. Les changements observés principalement dans les noyaux du tronc
cérébral comprennent la chromatolyse, la granulation cytoplasmique éosinophile, les sphéroïdes,
l'apoptose et les neurones sombres. Les lésions ont été observées chez les rats ayant reçu de
l'artéméther à 25 mg/kg pendant 7 ou 14 jours et les chiens traités à 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus,
mais les lésions ne sont pas observées après des durées d'administration plus courtes ou après
l'administration orale. L'ASC 24h estimé après 7 jours de traitement à la dose estimée comme sans
effet observable (10 mg/kg/jour par voie intramusculaire) est environ 7 fois plus importante que l'ASC
24h estimé chez les humains au jour 1 d'un traitement d'une durée de 3 jours par voie orale ;
l'exposition chez l'homme diminue les jours suivants, et donc la marge de l'exposition augmente. Les
chiens traités par voie orale avec 143 mg/kg d'artéméther ont montré un effet statistiquement
mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB. Cette dose est équivalente à environ 29 fois la dose clinique
la plus élevée de l'artéméther (160 mg/jour) sur la base de la comparaison des surfaces corporelles. La
plupart des effets indésirables en termes de troubles du système nerveux, lors des études du schéma
posologique en 6 prises, étaient d'intensité légère et résolus à la fin de l'étude.
Mutagénicité
Aucune preuve de mutagénicité n'a été détectée dans les tests in vitro ou in vivo d'une combinaison
d'artéméther/luméfantrine (composé d’une part d’artéméther pour 6 parts de luméfantrine). Le test du
micronucleus montre une myélotoxicité pour tous les dosages (500, 1000 et 2000 mg/kg), mais la
récupération était presque totale 48 heures après l'administration.
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CONFIDENTIEL
Cancérogénicité
Aucune étude de carcinogénicité avec la combinaison artéméther/luméfantrine n'a été réalisée.
Etudes de toxicité sur la fonction de reproduction
Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l'artéméther/luméfantrine ont provoqué une
toxicité maternelle et une augmentation des pertes post-nidation chez le rat et le lapin à des doses ≥ 50
mg/kg / jour (correspondant à environ 7 mg/kg/jour d’artéméther) et 175 mg/kg/jour (correspondant à
25 mg/kg/jour d'artéméther), respectivement. Ces effets n’ont pas été observés à des doses inférieures.
La luméfantrine administrée seule n'a provoqué aucun signe de toxicité sur la reproduction ou le
développement à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour chez le rat et le lapin. Une embryotoxicité a
été observée chez le rat lors des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l'artéméther, un
dérivé de l'artémisinine. L'artémisinine (l’artésunate par exemple) est connue pour être embryotoxique.
L'artéméther a induit une augmentation de la perte post-nidation et la tératogénicité (caractérisée par
une faible incidence sur les malformations cardiovasculaires et squelettiques) à la dose de 19,4 mg/kg
chez le rat et de 30 mg/kg chez le lapin. La toxicité maternelle a également été observée chez le lapin à
la dose de 30 mg/kg/jour. Aucun autre effet indésirable n’a été observé à des doses plus faibles chez
les lapins. La dose sans effet observée a été de 3 mg/kg / jour chez le rat et 25 mg/kg/jour chez le lapin.
La dose embryotoxique d'artéméther, 20 mg/kg/jour chez le rat, a induit une exposition à l'artéméther
et à la dihydroartémisinine similaire à celle obtenue chez l'homme.
L'artésunate, un composé structurellement apparenté, a également causé une augmentation des pertes
post-nidations et une tératogénicité (faible incidence de malformations cardiovasculaires et
squelettiques) chez le rat à 6 mg/kg et chez le lapin à la dose la plus faible testée, soit 5 mg/kg/jour.
Fertilité
Après l'administration d'artéméther/luméfantrine pendant 10 semaines chez les mâles et 2 semaines
chez les femelles, une fertilité réduite est survenue à 1000 mg/kg/jour avec une motilité du sperme
altérée, un sperme anormal, une diminution de la quantité de sperme épididymaire, une augmentation
du poids des testicules, une embryotoxicité et d'autres effets sur la reproduction (diminution des
nidations et des embryons viables, augmentation de la perte prénidation) ont également été observés.
La toxicité générale a été observée chez les mâles et les femelles à des doses ≥ 300 mg/kg/jour. Le
niveau sans effet nocif pour la fertilité était de 300 mg/kg/jour. La pertinence de cette découverte pour
l'homme est inconnue.
Etudes de toxicité juvénile
Une étude spécifique à la recherche d'une neurotoxicité de l'artéméther chez le rat jeune a consisté en
l'administration orale de l'artéméther au moyen de quatre intervalles de prises différents, à des doses
allant de 30 ou 80 mg/kg/jour en durant le post-partum aux jours 7 à 13, à des doses de 30 ou 120
mg/kg/jour durant le post-partum aux jours 14 à 21, 22 à 28, ou 29 à 36. Une mortalité, des signes
cliniques et des diminutions des paramètres de poids corporel ont eu lieu notamment pour les deux
premiers intervalles de prises. Malgré la toxicité systémique observée, il n'y avait pas d'effets de
l'artéméther sur l'un des tests fonctionnels effectués et il n'y avait aucune preuve d'un effet
neurotoxique direct de l'artéméther administré par voie orale sur le cerveau des rats jeunes.
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CONFIDENTIEL
Les études chez le rat jeune indiquent que les animaux très jeunes (âgés de 7-21 jours) sont plus
sensibles à l'artéméther que les animaux adultes. Il n'y a pas de différence de sensibilité chez les
animaux un peu plus âgés (3-5 semaines d'âge) après 13 semaines d'administration d’artéméther /
luméfantrine. De façon cohérente avec les données ultérieures, des études cliniques ont établi
l'innocuité de l'administration de l'artéméther et de la luméfantrine chez les patients pesant 5 kg et plus.
Pharmacologie cardiovasculaire
Dans les études de toxicité chez le chien à des doses ≥ 600 mg/kg/jour seulement, il y a eu des preuves
d'allongement de l'intervalle QTc, à des doses supérieures à celles destinées à être utilisées chez
l'homme. Dans un essai in vitro de canaux HERG exprimés de manière stable sur des cellules
HEK293, la luméfantrine et son principal métabolite desbutyl-luméfantrine ont montré un certain
potentiel inhibiteur sur l'un des courants responsables de la repolarisation cardiaque. L’effet inhibiteur
était inférieur à celui des autres antipaludiques testés. À partir des valeurs estimées des IC50, le
potentiel de blocage du courant HERG était par ordre décroissant : halofantrine (IC50 = 0,04 μM)>
chloroquine (IC50 = 2,5 μM) > méfloquine (IC50 = 2,6 μM) > desbutyl-luméfantrine (IC50 = 5,5 μM)>
luméfantrine (IC50 = 8,1 μM). Les études cliniques ont mis en évidence un risque d'allongement de
l'intervalle QTcF aux doses thérapeutiques de l’association artéméther/luméfantrine, voir les sections
Contre-indications et Mises en garde et précautions.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Durée de vie
24 mois
Conservation
En dessous de 30°C
Nature et contenu de l'emballage
Blister PVC/Aluminium/PVC.
Incompatibilités
Il n'existe pas de données pertinentes disponibles.
Utilisation et manipulation
Il n'existe pas d'exigences particulières pour l'utilisation ou la manipulation du produit.
Numéro de version : 05
Date de la version : 15 mars 2017
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