NOM DU MÉDICAMENT COMPOSITION QUALITATIVE ET ...

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NOM DU MÉDICAMENT

COLART 20mg / 120mg, comprimé

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 20mg d’Artéméther et 120mg de Luméfantrine sous la forme d’une

combinaison à dose fixe. Il s'agit d'une combinaison thérapeutique à base d'Artémisinine (ACT).

Excipients

Croscarmellose sodique, hypromellose, polysorbate 80, lactose anhydre, dioxyde de silicium colloïdal,

talc purifié, stéarate de magnésium.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé rond de couleur jaune avec un trait de sécabilité d'un côté et « CL » gravé sur l'autre côté.

DONNEES CLINIQUES

Indications

Pour le traitement des :

• infections aiguës non compliquées causées par le Plasmodium falciparum chez les

adultes, enfants et nourrissons de 5 kg et plus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des

antipaludiques.

Posologie et administration

Pour augmenter leur absorption, les comprimés devraient être pris avec de la nourriture ou une boisson

lactée. Si les patients ne tolèrent pas la nourriture, l’artéméther/luméfantrine devrait être administré,

mais l’exposition systémique peut être réduite. Il faudrait inciter les patients à se remettre à manger

normalement dès qu'ils sont en mesure de supporter la nourriture. En cas de vomissements survenant

dans l’heure qui suit l'administration du médicament, il faut reprendre la même dose de médicament.

Pour l’administration aux petits enfants et nourrissons les comprimés peuvent être écrasés.

Voie d'administration

Voie orale

Adultes et enfants

Un total de 6 doses est recommandé, réparties comme suit : la première dose est prise au moment du

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diagnostic initial, la deuxième dose huit heures après puis une dose deux fois par jour (matin et soir)

pendant les deux jours suivants (voir Tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Posologie pour les enfants et les nourrissons de 5 kg et plus:

Poids

corporel (kg)

Jour 1 Jour 2 Jour 3

0 heures 8 heures Matin Soir Matin Soir

5 - 14 1 comprimé 1 comprimé 1 comprimé 1 comprimé 1 comprimé 1 comprimé

15 -24 2 comprimés 2 comprimés 2 comprimés 2 comprimés 2 comprimés 2 comprimés

25 - 34 3 comprimés 3 comprimés 3 comprimés 3 comprimés 3 comprimés 3 comprimés

35 et plus 4 comprimés 4 comprimés 4 comprimés 4 comprimés 4 comprimés 4 comprimés

Personnes âgées

Il n'existe pas de données suggérant que la posologie chez les patients de plus de 65 ans doit être

différente de celle des jeunes adultes.

Atteintes rénale et hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration des comprimés d'artéméther/luméfantrine chez

des patients ayant des problèmes rénaux ou hépatiques sévères. Chez ces patients, l'ECG et la Kaliémie

doivent être surveillés. (Voir section Mises en garde et précautions)

Nouvelles infestations

Des données concernant un nombre restreint de patients indiquent que de nouvelles infestations

peuvent être traitées avec une deuxième cure d'artéméther/luméfantrine. En l'absence de données de

l'étude de carcinogénicité et en raison du manque d'expérience clinique, plus de deux cures

d'artéméther/luméfantrine ne peuvent être recommandées.

Contre-indications

L'artéméther/luméfantrine est contre-indiqué chez :

• les patients présentant une hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des

excipients,

• les patients souffrant de paludisme grave selon la définition de l'OMS*,

• les patients prenant un quelconque médicament métabolisé par des enzymes du cytochrome

CYP2D6 (par exemple métoprolol, imipramine, amitriptyline, clomipramine),

• les patients ayant des antécédents familiaux de mort subite ou un allongement congénital de

l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme, ou tout autre état clinique connu pour allonger

l'intervalle QTc,

• les patients prenant des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QTc

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(proarythmiques).

Ces médicaments comprennent :

antiarythmiques de classes IA et III

neuroleptiques, antidépresseurs

certains antibiotiques, notamment certains médicaments des classes suivantes :

macrolides, fluoroquinolones, antifongiques, imidazolés et triazolés

certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole)

cisapride

flécaïnide

• les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou une bradycardie

cliniquement significative ou une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une

réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche,

• les patients atteints de troubles de l'équilibre électrolytique, par ex. hypokaliémie ou

hypomagnésémie,

• les patients prenant des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4 comme la

rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum).

* L’OMS définit le paludisme grave comme la présence d'une ou plusieurs des caractéristiques

cliniques ou de laboratoire suivantes :

Manifestations cliniques : Prostration ; troubles de la conscience ou coma profond ; incapacité à se

nourrir ; respiration profonde, détresse respiratoire (acidose respiratoire) ; convulsions multiples ;

collapsus ou choc circulatoire ; œdème pulmonaire (radiologique) ; saignement anormal ; ictère

clinique ; hémoglobinurie.

Examens de laboratoire : Anémie normocytaire sévère ; hémoglobinurie ; hypoglycémie ; acidose

métabolique ; insuffisance rénale ; hyperlactasémie ; hyperparasitémie)

Mises en garde et précautions

Grossesse

L’artéméther/luméfantrine ne doit pas être administré pendant le premier trimestre de la grossesse dans

des situations où d’autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir section Grossesse

et allaitement).

Paludisme grave

L'artéméther/luméfantrine n'a pas été évalué pour le traitement du paludisme grave, y compris dans sa

forme cérébrale ou d'autres manifestations graves telles que l'œdème pulmonaire ou l’atteinte rénale.

Autres antipaludiques

Compte tenu des données disponibles limitées sur la sécurité et l'efficacité, l’artéméther/luméfantrine

ne doit pas être administré simultanément avec un quelconque autre antipaludique (voir la rubrique

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Interactions) à moins qu'il n'y ait aucune alternative thérapeutique.

Si l'état d'un patient se dégrade alors qu'il est sous artéméther/luméfantrine, un traitement antipaludique

de relais devrait être initié sans tarder. Dans ce cas, la surveillance de l'ECG est conseillée et des

mesures doivent être prises pour corriger les perturbations éventuelles de l'équilibre électrolytique.

Chez les patients préalablement traités par l’halofantrine, l’artéméther/luméfantrine ne devrait être

administré que dans un délai d’au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine.

La longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine doit être prise en compte lorsqu'on administre la

quinine à des patients préalablement traités par artéméther/luméfantrine.

Si la quinine est administrée après l'artéméther/luméfantrine, une surveillance étroite de l'ECG est

conseillée (voir la section Interactions).

Si l'artéméther/luméfantrine est administré après de la méfloquine, une surveillance étroite des apports

nutritionnels est conseillée (voir la section Interactions).

Plasmodium vivax, malariae et ovale

Artéméther/luméfantrine n'est pas indiqué, et n'a pas été évalué dans le traitement du paludisme à P.

vivax, P. malariae ou P. ovale, bien que certains patients inclus dans les études cliniques souffraient

d’une infestation concomitante par P. falciparum et P. vivax. L’artéméther/luméfantrine est actif contre

les phases sanguines du cycle de développement de Plasmodium vivax, mais n'est pas actif contre les

hypnozoïtes.

Prophylaxie

Artéméther/luméfantrine n'est pas indiqué et n'a pas été évalué pour la prophylaxie.

Porphyrie

La base de données médicamenteuses pour la porphyrie aiguë compilée par le Centre Norvégien de

porphyrie (NAPOS) et le Centre de porphyrie de Suède, classe la combinaison artéméther/luméfantrine

comme probablement porphyrogénique ; elle doit être prescrite uniquement pour des raisons

impérieuses et des précautions devraient être prises en compte pour tous les patients.

Les ARV

L'artéméther/luméfantrine doit être utilisé avec prudence chez les patients sous ARV puisque les

concentrations réduites d'artéméther, de DHA et / ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution

de l'efficacité antipaludique de l'artéméther/luméfantrine (voir la section Interactions).

Allongement de l’intervalle QT

Comme d'autres antipaludiques (par exemple l’halofantrine, la quinine et la quinidine)

l'artéméther/luméfantrine a le potentiel d’entraîner un allongement de l’intervalle QT.

Chez les adultes et adolescents inclus dans les essais cliniques, 8 patients (0,8%) recevant

l’artéméther/luméfantrine ont connu un intervalle QTcB>500 msec et 3 patients (0,4%) un intervalle

QTcF> 500 msec. L’allongement de l’intervalle QTcF> 30 msec a été observé chez 36% des patients.

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Chez les nourrissons et enfants inclus dans des essais cliniques, 3 patients (0,2%) ont connu un

intervalle QTcB> 500 msec. Aucun patient n’a eu d’intervalle QTcF>500 msec. La prolongation des

intervalles QTcF> 30 msec a été observée chez 34% des enfants pesant 5-10 kg, 31% des enfants

pesant 10-15 kg, 24% des enfants pesant 15-25 kg et 32% des enfants pesant 25-35 kg.

Médicaments interagissant avec CYP3A4

La prudence est recommandée lors de la combinaison artéméther/luméfantrine avec des médicaments

présentant les modèles variables d’inhibition, d’induction ou de compétition du CYP3A4 comme les

effets thérapeutiques de certains médicaments pourraient être modifiés (voir la section Interactions).

Les médicaments qui ont un effet mixte inhibition / induction du CYP3A4, en particulier les

médicaments anti-rétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs de la

transcriptase inverse non nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités

avec l'artéméther/luméfantrine.

Contraception hormonale

La prudence est recommandée lors de l'association artéméther/luméfantrine avec des contraceptifs

hormonaux. L'artéméther/luméfantrine peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par

conséquent, les patients utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques oraux, patchs

transdermiques, ou autres doivent être invités à utiliser une méthode non hormonale supplémentaire de

contraception alternative pendant environ un mois (voir section Grossesse et allaitement).

Aversion pour la nourriture

Les patients ne s’alimentant pas durant le traitement devraient être étroitement surveillés car le risque

de recrudescence peut être accru.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez ce groupe de patients. Il n'y a pas d'excrétion rénale

significative de la luméfantrine, de l’artéméther et du dihydroartémisinine dans les études menées chez

des volontaires sains et l'expérience clinique est limitée. Aucun ajustement de la dose pour l'utilisation

de l'artéméther/luméfantrine chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'est recommandé. La

prudence est recommandée lors de l'administration d'artéméther/luméfantrine chez les patients atteints

d'insuffisance rénale sévère. Chez ces patients, la surveillance de l'ECG et de la kaliémie est conseillée.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez ce groupe de patients. Un ajustement posologique n'est

pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. La prudence est

recommandée lors de l'administration d'artéméther/luméfantrine chez les patients atteints d'insuffisance

hépatique sévère. Chez ces patients, la surveillance de l'ECG et du de la kaliémie est conseillée.

Personnes âgées

Il n'y a pas d'informations suggérant que la posologie chez les patients de plus de 65 ans devrait être

différente de celle des adultes plus jeunes.

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Nouvelles infestations

Des données concernant un nombre restreint de patients indiquent que de nouvelles infestations

peuvent être traitées avec une deuxième cure de la combinaison d'artéméther/luméfantrine. En

l'absence de données de l'étude de carcinogénicité et en raison du manque d'expérience clinique, plus

de deux cures d'artéméther/luméfantrine ne peuvent être recommandées.

Lactose

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au

galactose, un déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas

prendre ce médicament.

Interactions

Contre-indications d'utilisation concomitante

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

L'artéméther/luméfantrine est contre-indiqué en association avec des médicaments (pouvant causer

l'allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointe) tels que: antiarythmiques de classe IA et III,

les neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains antibiotiques des

classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, imidazolés, antifongiques triazolés, certains

antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), cisapride, flécaïnide (voir la section Mises en

garde et précautions).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6

La luméfantrine s’est avérée inhiber le CYP2D6 in vitro. Cette observation pourrait être d'une

importance clinique particulière pour les composés présentant un indice thérapeutique bas.

L'administration concomitante d'artéméther/luméfantrine et de médicaments métabolisés par cet iso

enzyme est contre-indiquée (par exemple métoprolol, neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques

tels que l'imipramine, l'amitriptyline, la clomipramine) (voir la section Mises en garde et précautions,

Pharmacocinétique).

Inducteurs puissants du CYP3A4 comme la rifampicine

L'administration orale de rifampicine (600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A4, avec des

comprimés d'artéméther/luméfantrine (selon un schéma thérapeutique de 6 prises pendant 3 jours) chez

six adultes ayant une co-infection par le VIH-1 et la tuberculose sans paludisme a permis une

diminution significative de l'exposition à l'artéméther (89 %), au DHA (85%) et à la luméfantrine

(68%) par rapport aux valeurs d'exposition à l'artéméther/luméfantrine isolément. L'administration

concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 comme la rifampicine, la carbamazépine, la

phénytoïne, le millepertuis est contre-indiquée avec l'artéméther/luméfantrine (voir la section Mises en

garde et précautions).

Les inducteurs ne devraient pas être administrés pendant au moins un mois après l'arrêt de

l'administration d'artéméther / luméfantrine, à moins que le médecin ne le juge indispensable.

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Associations non recommandées

Autres médicaments antipaludiques

Les données sur la sécurité et l'efficacité sont limitées, l'artéméther/luméfantrine ne devrait donc pas

être administré en association avec d'autres antipaludiques à moins qu'il n'y ait pas d'autre option de

traitement (voir la section Mises en garde et précautions).

Si l'artéméther/luméfantrine est donné à la suite d’un traitement à la méfloquine ou à la quinine, une

surveillance étroite de l’alimentation (pour la méfloquine) ou de l'ECG (pour la quinine) est conseillée.

La longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine doit être prise en compte lors de l'administration

de quinine chez les patients précédemment traités par l’artéméther / luméfantrine. Chez les patients

préalablement traités par l’halofantrine, les comprimés d'artéméther/luméfantrine doivent être

administrés au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine. (Voir section Mises en garde et

précautions).

Méfloquine

Une étude sur les interactions médicamenteuses avec l'artéméther/luméfantrine chez l'homme

impliquait l’administration de 6 doses de traitement sur une durée de 60 heures chez des volontaires

sains, et qui a commencé 12 heures après la fin d’un traitement de 3 doses de méfloquine ou d’un

placébo. Les concentrations plasmatiques de la méfloquine à partir du moment de l’addition de la

combinaison artéméther/luméfantrine n’ont pas été affectées par rapport à un groupe qui a reçu la

méfloquine suivi d’un placébo. Le pré-traitement par la méfloquine n’a eu aucun effet sur les

concentrations plasmatiques de l’artéméther ou le ratio artéméther/dihydroartémisine, mais une

réduction significative des taux plasmatiques de luméfantrine qui peut-être attribuable à la diminution

d’absorption qui est elle-même secondaire à une diminution de la production de bile induite par la

méfloquine. Les patients doivent être encouragés à manger lors de la prise médicamenteuse pour

compenser cette diminution de la biodisponibilité.

Quinine

Une étude sur les interactions médicamenteuses chez des volontaires sains de sexe masculin a montré

que les concentrations plasmatiques de luméfantrine et de quinine ne sont pas affectées lorsque la

quinine a été administrée par voie intraveineuse (10 mg/kg de poids corporel pendant 2 heures) de

façon séquentielle 2 heures après la dernière (sixième) dose d'artéméther/luméfantrine (de manière à

produire simultanément des pics plasmatiques de luméfantrine et de quinine). Les concentrations

plasmatiques de l'artéméther et de dihydroartémisinine (DHA) se sont avérées plus faibles. Dans cette

étude, l'administration de l'artéméther/luméfantrine à 14 sujets n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc.

La perfusion de quinine seule chez 14 autres sujets a provoqué un allongement transitoire de

l'intervalle QTc, compatible avec sa cardiotoxicité connue. Cet effet était légèrement mais

significativement plus important lorsque la quinine a été perfusée après l'artéméther/luméfantrine chez

14 sujets supplémentaires. Il semblerait donc que le risque inhérent d'allongement du QTc associé à la

quinine par voie intraveineuse soit augmenté par administration préalable de l'artéméther /

luméfantrine.

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Associations nécessitant des précautions

Interactions affectant l'utilisation de l'artéméther / luméfantrine

Interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4

L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux principalement métabolisés par l'enzyme du cytochrome

CYP3A4, mais n'inhibent pas cette enzyme aux concentrations thérapeutiques.

Kétoconazole

L'administration orale concomitante de kétoconazole et d'artéméther/luméfantrine a conduit à une

augmentation modeste (≤ 2 fois) de l'exposition à l'artéméther, au DHA et à la luméfantrine chez des

sujets adultes sains. Cette augmentation de l'exposition à la combinaison antipaludique n'a pas été

associée à une potentialisation des effets secondaires ni à des changements de paramètres

électrocardiographiques. Sur la base de cette étude, toute adaptation posologique de

l’artéméther/luméfantrine administré en association avec le kétoconazole ou tout autre puissant

inhibiteur du CYP3A4 est considérée comme inutile chez les patients présentant un paludisme à

Plasmodium falciparum. L'artéméther/luméfantrine doit être utilisé avec prudence avec les

médicaments qui inhibent le cytochrome CYP3A4 et est contre-indiqué en association avec les

médicaments qui sont en outre connus pour allonger l'intervalle QTc (voir la section Contre-

indications), en raison du risque d'augmentation de la concentration de luméfantrine pouvant conduire

à l'allongement du QT.

Jus de pamplemousse

L'administration d'artéméther avec du jus de pamplemousse chez des sujets adultes sains a entraîné une

augmentation de près du double de l'exposition systémique à la molécule mère. Le jus de

pamplemousse doit être utilisé avec prudence pendant le traitement avec l’artéméther / luméfantrine.

Inducteurs du CYP3A4 faibles ou modérés

Lorsque l'artéméther/luméfantrine est co-administré avec des inducteurs modérés du CYP3A4, il peut

entraîner une diminution des concentrations de l'artéméther et / ou luméfantrine et la perte d'efficacité

antipaludique (voir section Mises en garde et précautions).

L'interaction avec les médicaments anti-rétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et

inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques

L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments

antirétroviraux (ARV), tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la

transcriptase inverse, sont connus pour avoir différents mécanismes d'inhibition, d'induction et de

compétition du CYP3A4.

L'artéméther/luméfantrine doit être utilisé avec précaution chez les patients sous ARV puisque les

concentrations d'artéméther, de DHA, et / ou de luméfantrine diminuent et peuvent entraîner une baisse

de l'efficacité antipaludique de l'artéméther / luméfantrine, et une augmentation des concentrations de

luméfantrine peut provoquer un allongement de QT (voir la section Mises en garde et précautions).

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Lopinavir/ ritonavir

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'association lopinavir/ritonavir a diminué

l'exposition systémique à l'artéméther et au DHA d'environ 40%, mais a augmenté du double au triple

environ l'exposition à la luméfantrine. Les expositions au lopinavir/ritonavir n'ont pas été

significativement affectées par l'administration concomitante de l'artéméther/luméfantrine.

Névirapine

Dans une étude clinique chez des adultes infectés par le VIH, la névirapine a réduit de façon

significative la médiane de la Cmax et l'ASC de l’artémether d'environ 61% et 72% respectivement, et

a réduit la médiane Cmax et l’ASC de la dihydroartémisinine d'environ 45% et 37%, respectivement.

La Cmax et l'ASC de la luméfantrine n'étaient pas significativement réduites par la névirapine.

L'artéméther/luméfantrine a réduit la moyenne Cmax et l’ASC de la névirapine d'environ 43% et 46%

respectivement.

Efavirenz

L'éfavirenz a diminué les expositions à l'artéméther, au DHA, et à la luméfantrine d'environ 50%, 45%

et 20%, respectivement. L'exposition à l'éfavirenz n'a pas été significativement affectée par

l'administration concomitante de l'artéméther / luméfantrine.

Interactions résultant des effets de l'artéméther/luméfantrine sur d'autres médicaments

Médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450

Lorsque l'artéméther/luméfantrine est co-administré avec des substrats du CYP3A4, cela peut entraîner

une baisse des concentrations de substrat et la perte potentielle de l'efficacité du substrat. Des études

chez l'homme ont montré que l'artémisinine a une certaine capacité à induire le CYP3A4 et CYP2C19,

inhibe le CYP2D6 et le CYP1A2. Bien que l'intensité des changements ait été généralement faible, il

est possible que ces effets puissent altérer la réponse thérapeutique des médicaments qui sont

principalement métabolisés par ces enzymes (voir les sections Mises en garde et précautions et

Pharmacocinétique).

Interactions avec les contraceptifs hormonaux

In vitro, le métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel n'a pas été induit par l'artéméther, le

DHA, ou la luméfantrine. Cependant, l'artéméther a été rapporté comme induisant faiblement, chez

l'homme, l'activité de CYP2C19, CYP2B6 et CYP3A. Par conséquent, l'artéméther/luméfantrine

pourrait potentiellement réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patients utilisant des

contraceptifs hormonaux systémiques oraux, patchs transdermiques, ou autres doivent être invités à

utiliser une méthode non hormonale de contraception pendant environ un mois (voir les sections Mises

en garde et précautions et Grossesse et allaitement).

Interactions médicamenteuses avec la nourriture et les boissons

L'artéméther/luméfantrine doit être pris avec de la nourriture ou des boissons riches en graisses comme

le lait avec lesquels l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine est augmentée (voir la section

Posologie et mode d'administration). Le jus de pamplemousse doit être utilisé avec prudence pendant

le traitement à l’artéméther/luméfantrine.

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Grossesse et allaitement

Fertilité

Il n'existe pas de données pertinentes disponibles.

Grossesse

L'artéméther/luméfantrine ne doit pas être administré pendant le premier trimestre de la grossesse dans

des situations où d'autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir la section Mises en

garde et précautions). Cependant, le traitement ne doit pas être différé dans les situations où le

pronostic vital est engagé si d’autres antipaludiques efficaces ne sont pas disponibles. Au cours des

deuxième et troisième trimestres, le traitement ne doit être envisagé que si le bénéfice attendu pour la

mère est supérieur au risque pour le foetus.

Il n’y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’artéméther/luméfantrine chez les

femmes enceintes. Sur la base des données animales, l'artéméther/luméfantrine est soupçonné de

causer des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de la

grossesse (voir la section Mises en garde et précautions).

Les études de reproduction avec l'artéméther ont mis en évidence des pertes post-nidation et une

tératogénicité chez les rats et les lapins. D'autres dérivés de l'artémisinine ont également démontré un

potentiel tératogène avec un risque accru en début de gestation.

Les données d’innocuité obtenues lors d'une étude d'observation de la grossesse d'environ 500 femmes

enceintes exposées à l'artéméther/luméfantrine (dont un tiers des patientes ayant été exposées au

premier trimestre), et des données publiées dans le cadre d'une autre sur plus de 500 femmes enceintes

exposées à l'artéméther/luméfantrine (comportant plus de 50 patientes exposées au premier trimestre),

ainsi que des données publiées sur plus de 1000 femmes enceintes exposées à des dérivés de

l'artémisinine, n'ont pas montré d'augmentation de l'incidence d'effets défavorables sur la grossesse ni

d'effets tératogènes augmentés par rapport à l'incidence de base.

Femmes en âge de procréer

Les femmes utilisant, des contraceptifs hormonaux systémiques, oraux ou patchs transdermiques

devraient utiliser une méthode non hormonale supplémentaire de contraception pendant environ un

mois (voir les sections Mises en garde et précautions et Interactions).

Allaitement

Les femmes prenant l’associataion artéméther/luméfantrine ne devraient pas allaiter durant leur

traitement. Les données animales suggèrent une excrétion dans le lait maternel, mais aucune donnée

n’est disponible chez l’homme. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine (2

à 6 jours), il est conseillé de ne pas reprendre l'allaitement avant au moins une semaine après la

dernière dose de traitement à moins que les avantages potentiels pour la mère et l'enfant ne l'emportent

sur les risques de traitement à l'artéméther/luméfantrine.

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Capacité à effectuer des tâches qui font recours aux capacités intellectuelles, motrices et

cognitives

Les patients recevant la combinaison artéméther/luméfantrine devraient être avertis que des vertiges ou

une fatigue/asthénie peuvent se produire, dans ce cas, ils ne devraient pas conduire ou utiliser des

machines.

Effets indésirables

Essais cliniques et données post-commercialisation

Les effets indésirables sont classés par fréquence en utilisant la convention suivante :

Très fréquent ≥1 / 10

Fréquent ≥1 / 100 à <1/10

Peu fréquent ≥1 / 1000 à <1/100

Rare ≥1 / 10 000 à <1/1000

Très rare <1/10000

Inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

L’innocuité de l'artéméther/luméfantrine a été évaluée dans 20 essais cliniques concernant plus de

3500 patients. Un total de 1810 adultes et adolescents de plus de 12 ans ainsi que 1788 nourrissons et

enfants de 12 ans et moins ont reçu l'artéméther/luméfantrine dans des essais cliniques.

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

Affections du système immunitaire

Inconnue : hypersensibilité

Troubles métaboliques et nutritionnels

Très fréquent : anorexie

Troubles psychiatriques

Très fréquent : troubles du sommeil

Fréquent : insomnie

Troubles du système nerveux

Très fréquent : céphalées, vertiges

Fréquent : paresthésie, clonus

Peu fréquent : ataxie, hypoesthésie, somnolence,

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Troubles cardiaques

Très fréquent : palpitations

Fréquent : électrocardiogramme : Allongement de l'intervalle QT

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : toux

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : vomissements, douleurs abdominales, nausées

Fréquent : diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : Augmentation des marqueurs de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : prurit, éruption cutanée

Peu fréquent : urticaire

Inconnue : œdème de Quincke*

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Très fréquent : asthénie, fatigue

Fréquent : troubles de la marche

Nourrissons et enfants de 12 ans et moins

Affections du système immunitaire

Rare : hypersensibilité

Troubles métaboliques et nutritionnels

Très fréquent : anorexie

Troubles psychiatriques

Fréquent : troubles du sommeil

Peu fréquent : insomnie

Troubles du système nerveux

Très fréquent : céphalées

Fréquent : vertiges

Peu fréquent : clonus, somnolence

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CONFIDENTIEL

Troubles cardiaques

Fréquent : palpitations, électrocardiogramme : allongement de l'intervalle QT

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquent : toux

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : vomissements, douleurs abdominales,

Fréquent : diarrhée, nausées

Troubles hépatobiliaires

Fréquent : Augmentation des marqueurs hépatiques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : éruption cutanée

Peu fréquent : prurit, urticaire

Inconnue : œdème de Quincke*

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fréquent : asthénie, fatigue

* Ces effets indésirables ont été rapportés en phase de post-commercialisation. Ces effets ayant été

rapportés spontanément au sein d'une population de taille incertaine, il est difficile d'estimer leur

fréquence.

Surdosage :

En cas de suspicion de surdosage, une thérapie symptomatique appropriée doit être entreprise et

devrait inclure une surveillance de l’ECG et de la kaliémie.

Pharmacologie clinique

Pharmacodynamique

Classe pharmacothérapeutique

Antipaludique, schizonticide sanguin

Code ATC

P01BF01

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CONFIDENTIEL

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

L'artéméther est une lactone sesquiterpène dérivée de l'artémisinine. L'artémisinine est un composé

dérivé de l'armoise et est utilisé depuis des siècles dans la médecine traditionnelle chinoise pour traiter

la fièvre. La luméfantrine est un médicament antipaludique de synthèse de type aryl-amino-alcool (la

quinine, la méfloquine et l'halofantrine appartiennent au même groupe).

L'artéméther et la luméfantrine agissent tous deux comme des schizonticides sanguins. La combinaison

est également associée à une élimination rapide de gamétocytes.

Le site de l'action antiparasitaire des deux composants de la combinaison est la vacuole alimentaire du

parasite causant le paludisme, où il semblerait qu'ils interfèrent avec la conversion de l'hème, un

intermédiaire toxique produit au cours de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne non toxique,

le pigment malarique.

L'artéméther et la luméfantrine ont une action secondaire impliquant l'inhibition de l'acide nucléique et

la synthèse des protéines dans le parasite causant le paludisme.

L'artéméther/luméfantrine n'est pas indiqué, et n'a pas été évalué dans le traitement du paludisme à P.

vivax, P. malariae et P. ovale, bien que certains patients inclus dans les études cliniques avaient une

co-infection par P. falciparum et P. vivax au départ. L'artéméther/luméfantrine est actif aux stades

sanguins de P. vivax, mais n'est pas actif contre les hypnozoïtes.

Pharmacocinétique

Absorption

L'artéméther est absorbé assez rapidement avec des pics de concentrations plasmatiques atteints

environ 2 heures après l'administration. L'absorption de la luméfantrine, un composé hautement

lipophile, débute après un temps de latence pouvant aller jusqu'à jusqu'à 2 heures, avec un pic

plasmatique environ 6 à 8 heures après l'administration. La nourriture augmente l'absorption de

l'artéméther et de la luméfantrine.

Distribution

L'artéméther et le luméfantrine sont tous deux fortement liés aux protéines sériques humaines in vitro

(95,4% et 99,7%, respectivement). La dihydroartémisinine est également liée aux protéines sériques

humaines (47-76%).

Métabolisme

L'artéméther est rapidement et largement métabolisé (important effet de premier passage hépatique)

aussi bien in vitro que chez l'homme. Les microsomes hépatiques humains métabolisent l'artéméther en

dihydroartémisinine principal métabolite biologiquement actif (déméthylation), principalement par

l'isoenzyme CYP3A4 / 5.

La luméfantrine est également métabolisée essentiellement par l'enzyme CYP3A4 présente dans les

microsomes hépatiques humains. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la luméfantrine

inhibe de manière significative l'enzyme CYP2D6 in vitro.

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CONFIDENTIEL

Élimination

L'artéméther et le dihydroartémisinine sont rapidement éliminés du plasma avec une demi-vie

d'élimination d'environ 2-3 heures. Inversement, la luméfantrine est éliminée très lentement avec une

demi-vie terminale de 2 à 3 jours chez les volontaires sains et de 4 à 6 jours chez les patients atteints de

paludisme à P. falciparum.

Aucune donnée relative à l'excrétion urinaire n'est disponible pour les humains. Dans les études

animales, l'artéméther inchangé n'a pas été détecté dans les fèces et l'urine en raison de son

métabolisme de premier passage hépatique rapide et élevé, mais plusieurs métabolites (en partie non

identifiés) ont été détectés à la fois dans les fèces, la bile et l'urine. La luméfantrine a été excrétée sous

forme inchangée dans les fèces et de traces seulement en ce qui concerne l'urine. Les métabolites de la

luméfantrine ont été éliminés dans la bile / fèces.

Études cliniques

Non pertinentes pour ce produit.

DONNEES NON-CLINIQUES

Toxicité générale

Les principaux changements observés dans les études de toxicité à doses répétées ont été associés à

l'action pharmacologique attendue sur les érythrocytes, accompagnés de l'hématopoïèse secondaire

réactionnelle.

Neurotoxicité

Des études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires de l'artéméther ont

provoqué des lésions cérébrales. Les changements observés principalement dans les noyaux du tronc

cérébral comprennent la chromatolyse, la granulation cytoplasmique éosinophile, les sphéroïdes,

l'apoptose et les neurones sombres. Les lésions ont été observées chez les rats ayant reçu de

l'artéméther à 25 mg/kg pendant 7 ou 14 jours et les chiens traités à 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus,

mais les lésions ne sont pas observées après des durées d'administration plus courtes ou après

l'administration orale. L'ASC 24h estimé après 7 jours de traitement à la dose estimée comme sans

effet observable (10 mg/kg/jour par voie intramusculaire) est environ 7 fois plus importante que l'ASC

24h estimé chez les humains au jour 1 d'un traitement d'une durée de 3 jours par voie orale ;

l'exposition chez l'homme diminue les jours suivants, et donc la marge de l'exposition augmente. Les

chiens traités par voie orale avec 143 mg/kg d'artéméther ont montré un effet statistiquement

mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB. Cette dose est équivalente à environ 29 fois la dose clinique

la plus élevée de l'artéméther (160 mg/jour) sur la base de la comparaison des surfaces corporelles. La

plupart des effets indésirables en termes de troubles du système nerveux, lors des études du schéma

posologique en 6 prises, étaient d'intensité légère et résolus à la fin de l'étude.

Mutagénicité

Aucune preuve de mutagénicité n'a été détectée dans les tests in vitro ou in vivo d'une combinaison

d'artéméther/luméfantrine (composé d’une part d’artéméther pour 6 parts de luméfantrine). Le test du

micronucleus montre une myélotoxicité pour tous les dosages (500, 1000 et 2000 mg/kg), mais la

récupération était presque totale 48 heures après l'administration.

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CONFIDENTIEL

Cancérogénicité

Aucune étude de carcinogénicité avec la combinaison artéméther/luméfantrine n'a été réalisée.

Etudes de toxicité sur la fonction de reproduction

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l'artéméther/luméfantrine ont provoqué une

toxicité maternelle et une augmentation des pertes post-nidation chez le rat et le lapin à des doses ≥ 50

mg/kg / jour (correspondant à environ 7 mg/kg/jour d’artéméther) et 175 mg/kg/jour (correspondant à

25 mg/kg/jour d'artéméther), respectivement. Ces effets n’ont pas été observés à des doses inférieures.

La luméfantrine administrée seule n'a provoqué aucun signe de toxicité sur la reproduction ou le

développement à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour chez le rat et le lapin. Une embryotoxicité a

été observée chez le rat lors des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l'artéméther, un

dérivé de l'artémisinine. L'artémisinine (l’artésunate par exemple) est connue pour être embryotoxique.

L'artéméther a induit une augmentation de la perte post-nidation et la tératogénicité (caractérisée par

une faible incidence sur les malformations cardiovasculaires et squelettiques) à la dose de 19,4 mg/kg

chez le rat et de 30 mg/kg chez le lapin. La toxicité maternelle a également été observée chez le lapin à

la dose de 30 mg/kg/jour. Aucun autre effet indésirable n’a été observé à des doses plus faibles chez

les lapins. La dose sans effet observée a été de 3 mg/kg / jour chez le rat et 25 mg/kg/jour chez le lapin.

La dose embryotoxique d'artéméther, 20 mg/kg/jour chez le rat, a induit une exposition à l'artéméther

et à la dihydroartémisinine similaire à celle obtenue chez l'homme.

L'artésunate, un composé structurellement apparenté, a également causé une augmentation des pertes

post-nidations et une tératogénicité (faible incidence de malformations cardiovasculaires et

squelettiques) chez le rat à 6 mg/kg et chez le lapin à la dose la plus faible testée, soit 5 mg/kg/jour.

Fertilité

Après l'administration d'artéméther/luméfantrine pendant 10 semaines chez les mâles et 2 semaines

chez les femelles, une fertilité réduite est survenue à 1000 mg/kg/jour avec une motilité du sperme

altérée, un sperme anormal, une diminution de la quantité de sperme épididymaire, une augmentation

du poids des testicules, une embryotoxicité et d'autres effets sur la reproduction (diminution des

nidations et des embryons viables, augmentation de la perte prénidation) ont également été observés.

La toxicité générale a été observée chez les mâles et les femelles à des doses ≥ 300 mg/kg/jour. Le

niveau sans effet nocif pour la fertilité était de 300 mg/kg/jour. La pertinence de cette découverte pour

l'homme est inconnue.

Etudes de toxicité juvénile

Une étude spécifique à la recherche d'une neurotoxicité de l'artéméther chez le rat jeune a consisté en

l'administration orale de l'artéméther au moyen de quatre intervalles de prises différents, à des doses

allant de 30 ou 80 mg/kg/jour en durant le post-partum aux jours 7 à 13, à des doses de 30 ou 120

mg/kg/jour durant le post-partum aux jours 14 à 21, 22 à 28, ou 29 à 36. Une mortalité, des signes

cliniques et des diminutions des paramètres de poids corporel ont eu lieu notamment pour les deux

premiers intervalles de prises. Malgré la toxicité systémique observée, il n'y avait pas d'effets de

l'artéméther sur l'un des tests fonctionnels effectués et il n'y avait aucune preuve d'un effet

neurotoxique direct de l'artéméther administré par voie orale sur le cerveau des rats jeunes.

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CONFIDENTIEL

Les études chez le rat jeune indiquent que les animaux très jeunes (âgés de 7-21 jours) sont plus

sensibles à l'artéméther que les animaux adultes. Il n'y a pas de différence de sensibilité chez les

animaux un peu plus âgés (3-5 semaines d'âge) après 13 semaines d'administration d’artéméther /

luméfantrine. De façon cohérente avec les données ultérieures, des études cliniques ont établi

l'innocuité de l'administration de l'artéméther et de la luméfantrine chez les patients pesant 5 kg et plus.

Pharmacologie cardiovasculaire

Dans les études de toxicité chez le chien à des doses ≥ 600 mg/kg/jour seulement, il y a eu des preuves

d'allongement de l'intervalle QTc, à des doses supérieures à celles destinées à être utilisées chez

l'homme. Dans un essai in vitro de canaux HERG exprimés de manière stable sur des cellules

HEK293, la luméfantrine et son principal métabolite desbutyl-luméfantrine ont montré un certain

potentiel inhibiteur sur l'un des courants responsables de la repolarisation cardiaque. L’effet inhibiteur

était inférieur à celui des autres antipaludiques testés. À partir des valeurs estimées des IC50, le

potentiel de blocage du courant HERG était par ordre décroissant : halofantrine (IC50 = 0,04 μM)>

chloroquine (IC50 = 2,5 μM) > méfloquine (IC50 = 2,6 μM) > desbutyl-luméfantrine (IC50 = 5,5 μM)>

luméfantrine (IC50 = 8,1 μM). Les études cliniques ont mis en évidence un risque d'allongement de

l'intervalle QTcF aux doses thérapeutiques de l’association artéméther/luméfantrine, voir les sections

Contre-indications et Mises en garde et précautions.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

Durée de vie

24 mois

Conservation

En dessous de 30°C

Nature et contenu de l'emballage

Blister PVC/Aluminium/PVC.

Incompatibilités

Il n'existe pas de données pertinentes disponibles.

Utilisation et manipulation

Il n'existe pas d'exigences particulières pour l'utilisation ou la manipulation du produit.

Numéro de version : 05

Date de la version : 15 mars 2017