MuDanJiang Medical College The department of pathophysiology
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MuDanJiang Medical CollegeMuDanJiang Medical CollegeThe department of pathophysiology
2005.3
fever
正常体温调节基本机制示意图
POAH
调定点
(Set Point,SP)深部温度感受器
外周温度感受器
汗腺外周血管
骨骼肌
散热
产热
平衡(蒸发、辐射、对流、传导)
Preoptic anterior hypothalamus,POAH
第 1 节 概述• fever :由于致热原的作用使调定点上移 引起调
节性 体温升高(超过 0.50C )。 发热的程度 低 热:体温升高不超过 380C
中等热: 38.10C~390C
高 热: 39.10C~410C
过高热: >410C
过热 (hyperthermia): 体温调节机构失衡或调节障碍引起的机体被动性体温升高,其程度可超过调定点。 散热障碍:先天性汗腺缺乏、中暑 产热增多:甲状腺功能亢进 体温调节障碍 :体温调节中枢损伤
生理性体温升高生理性体温升高应激性体温升高
运动性体温升高
月经前期体温升高
月经前期
生理性 剧烈运动
体温升高 应激
发热 :调节性体温升高 --- 调定点上移
病理性
过热: 非调节性体温升高 ---- 调定点未
移动,而是体温调节障碍
中枢损伤
散热减少:中暑、鱼鳞病
产热增多:甲亢
第第 22 节 病因和发病机制节 病因和发病机制 Etiology and pathogenesisEtiology and pathogenesis
一 .发热激活物 (pyrogenic activators):能激活产 EP细胞并使其产生和释放 EP
的物质。 外致热原
发热激活物( Ep 诱导物)
体内产物
exogenous pyrogen
(一) exogenous pyrogen :
G+ 菌:葡萄球菌,链球菌,肺炎球菌,白喉杆菌
(代谢产物,全菌体)
1 细菌 G¯ 菌: 大肠杆菌,伤寒杆菌
(全菌体,胞壁 --- 肽聚糖,脂多糖 (LPS) )
分枝杆菌:结核杆菌
2 病毒: 流感 V 、麻疹 V (全病毒体,血细胞凝集素)
3 真菌:白色念珠菌 ---- 全菌体,荚膜多糖,蛋白质
bacteria
virus
lipopolysaccharide
内毒素( endotoxin, ET )是常见的外致热源,分子量大,不易透过血脑屏障,耐高温,干热 1600C 、 2h 才能灭活,一般的方法难以清除,是血液制品和输液过程中的主要污染物 。反复注射可产生耐受性,连续数日注射相同剂量的内毒素,发热反应逐渐下降。 体内注射 ET 或 ET 与产 EP 细胞 EP↑ 培养
4 螺旋体:钩端螺旋体 ---- 钩体病 (溶血素、细胞毒因子)
回归热螺旋体 ------ 回归热 (代谢裂解产物)
梅毒螺旋体 (外毒素)
5 疟原虫:进入人体红细胞→破裂后释放 裂殖子和代谢产物
(疟色素)→发热
(二)体内产物 : 1 抗原抗体复合物
2 类固醇 激活产 Ep 细胞
3. 尿酸盐结晶、硅酸盐结晶
4. 体内组织大量破坏
二 . 内生致热原 ( endogenous pyrogen,EP ):
定义: 由发热激活物激活产 EP 细胞 产生和释放的能引起体温升高的物质。
是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质
(一)对(一)对 EPEP 的认识过程的认识过程o 最初认为入侵的病原微生物及其产物就是致热物质
o Beeson 等证实外源性致热原是通过激活白细胞,使后者释放引
起 发 热 的急性介质 ,这些介质 被称为 白 细 胞 致 热 原
( leukocyte pyrogen , LP )
o Atkin 等将其命名为内生致热原( endogenous pyrogen,EP
)
o 发现单核细胞和巨噬细胞激活后也能释放 EP , EP 的命名反映
了其多细胞来源,最终取代 LP
(二)产内生致热原细胞(二)产内生致热原细胞
巨噬细胞类:单核细胞、肺泡巨噬细胞等
肿瘤细胞类:白血病细胞、肾细胞癌细胞
其它:神经胶质细胞、肾小球膜细胞等
(三)内生致热原的种类: 1 白细胞介素 --1 ( interleukin-1 , IL-1 )
单核巨噬细胞合成和释放的一类多肽类物质 分子量 17kD 的具有致热性 两种亚型: IL-1 和 IL-1 致热作用强,可被环氧合酶抑制剂 阻断 对体温中枢的活动有 明显影响 大剂量应用时产生双相热 不耐热, 700C 30min 失活 反复注射不产生耐受
2.肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor , TNF )
巨噬细胞和淋巴细胞等产生的小分子蛋白两种亚型: TNF- 和 TNF-
致热作用较强,也可被环氧化酶抑制剂 阻断大剂量应用时产生双相热不耐热, 700C 30min 失活反复注射不产生耐受
3.3. 干扰素( 干扰素( interferoninterferon ,, IFNIFN ))
主要由淋巴细胞产生,具有抗病毒、抗肿瘤作用具有多种亚型,其中 IFN 和 IFN 与发热有关引起单相热不耐热反复注射产生耐受
4.4. 白细胞介素白细胞介素 -6-6( ( interleukin-6interleukin-6 ,, IL-6IL-6 ))
多种细胞都可以产生,具有广泛生物学效应
由 184个氨基酸组 成,分子量 21kD
LPS 、 IL-1 、 TNF 等都能诱导其产生和释放
环氧化酶抑制剂可 阻断其作用
巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白 -1-1( ( macrophage inflammatory protein-1macrophage inflammatory protein-1 ,,
MIP-1MIP-1 )) 睫状神经营养因子 (ciliary neurotrophic factor)
白细胞介素 -8(interleukin-8, IL-8)
内皮素 (endothelin)
5.5. 其它其它
(四)内生致热原的产生和释放
内生致热原的产生和释放的过程:
有 3种方式:
第一种方式 (在上皮细胞和内皮细胞)
发热激活物中的脂多糖( LPS )
血清中的 LPS 结合蛋白( LBP )
可溶性 CD14
LPS--sCD14 复合物
作用于受体 激活细胞 产生 EP
第二种方式: (在单核细胞或巨噬细胞)
LPS--LBP--mCD14 复合物 激活细胞
第三种方式:直接激活单核巨噬细胞 LPS
跨膜蛋白 ( Toll-like receptors ,
TLR )
信息导入细胞内
激活核转录因子 (NF-kB)
启动细胞因子的基因 表达 合成内生致热原
LPS激活产 EP细胞产生和释放 EP的信号转导
? ?
LPSLBP
CD14 TLR4?
NF-B pathway
MAPK pathways
TNF- , IL-1 , IL-6 ,etc
Cellular membrane
三 体温调节机制(一)调节中枢: 正调节中枢: POAH视前区下丘脑前部
负调节中枢: MAN 中杏仁核 , VSA腹中膈
(限制体温升高)(二)致热信号传入中枢的途径 血液循环系统的 EP 进入体温调节中枢可能的 途径:
① EP直接通过血脑屏障作用于下丘脑温度 敏感区③EP通过迷走神经向体温调节中枢传 递发热信号
EP
M M
POAH神经元POAH
神经元
视神经交叉
第三脑室视上隐窝
OVLT 区毛细血管
②.通过终板血管器 OVLT 作用于体温调节中枢
(三)发热中枢调节 介质
发热时, EP 作用于体温调节中枢→产生发热中枢 介质→引起调定点的 改变
正调节 介质 发热中枢介质 负调节 介质
1. 正调节 介质( 1 )前列腺素 E(prostaglandin E,PGE)
支持依据: PGE 注入动物脑室 发热( 量效依赖)
EP 注入脑室 体温升高,脑 脊液中 PGE
EP+ 下丘脑 组织 合成、释放 PGE
PGE 合成抑制剂有解热作用 , 同时脑脊液中 PGE 也↓
引起体温升高的 潜伏期比 EP短。
⑵Na+/Ca2+比值 依据: 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温 ↑ 蔗糖溶液 体温不 变 Ca2+ 体温 ↓ 降钙剂 EGTA 体温 ↑ cAMP↑ 预先灌注 CaCl2 EGTA 的致热
作用↓ , cAMP ↓EP 下丘脑 Na+/Ca2+↑ cAMP 增加 调定点上移 ⑶cAMP
证明一个因子与一个事件属于因果关系,关键是改变因子的浓度,事件的强度也随之改变。
以 cAMP 与发热的关系为例说明。
发热时,脑脊液中 cAMP含量升高。
因果?伴随?
AMP cAMP 5AMP腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶
① 磷酸二酯酶( PDE )抑制剂 --茶碱( theophiline) 能 增高脑内 cAMP含量的同时,增强 EP 的发热效应;
②PDE 激活剂 --尼克酸 (nicotinic acid)则有相反的效应;
③给动物注入二丁酰 cAMP ,动物迅速发热,潜伏期教 EP明显为短。
cAMP 是 EP 性发热的中枢介质!
④.在某些发热激活物、 EP 及 PGE 引起的发热时, 脑脊液 cAMP明显,且与发热效应呈正相 关。
(4)促肾上腺皮质激素释放激素( CRH ) 分布于室旁核和杏仁核, CRH 不仅介导发热反应,还介导非体温性 急性期反应。
支持依据:①IL-1 、 IL-6均能刺激离体或 在体下 丘脑释放 CRH ,使动
物脑温和结肠温度 明显升高 ②CRH单克隆抗体中和 CRH 抑制 CRH 作用 或 CRH-R拮抗剂
抑制 IL-1β 、 IL-6 等 EP 性发热
不支持依据: TNFα 、 IL-1α 性发热并不依赖于 CRH
( 5 )一氧化氮( nitric oxide,NO )
与发热有关的可能机制:
① 作用于 POAH 、 OVLT ,介导发热时的体温上升
② 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加
③ 抑制发热 时负调节 介质的合成与释放
2.负调节 介质 ( 1 )精氨酸加压素( AVP ) 下丘脑神经元合成的一种 9 肽后垂体激素, 广泛分 布于中枢神经系统 .
( 2 )黑素细胞刺激素( α—MSH )(最强的解热物)
依据:① 脑室内或静脉内注射 α—MSH都有解热作用。② 在 EP 引起的发热期间,脑室中隔区 α—MSH含量升高③ 内源性 α—MSH 能限制发热的高度和 持续时间④ α—MSH 解热作用与增强散热有关
( 3 )脂皮质蛋白— 1(lipocortin-1)钙依赖性磷脂结合蛋白,在体内分 布广泛,主要存在于脑、肺
等器官中。研究表明:① GC 发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白 -1 的释
放;②向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白 -1 ,可明显抑制 IL-1β 、
IL-6 、 IL-8 、 CRH 诱导的发热。
( 四 ) 调节方 式
发热激活物 产 EP 细胞产生 EP
EP 经血液循环到达颅内, POAH , OVLT附近
引起发热介质的释放 作用于相应的神经元
调定点上移 调 整产热与散热 调节体温 至与调定点相适应的水平
四四 .. 发热的时相发热的时相Development of FeverDevelopment of Fever
体温上升期 (The fervescence period)
高峰期(稽留期) (The persistent febrile period)
体温下降期 (The defervescence period)
体温上升期皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”恶寒寒战
高峰期自觉酷热皮肤干燥、发红退热期
出汗、皮肤血管扩张
热代谢特点 产热 > 散热
产热 = 散热,高水平调节
产热散热
交感神经兴奋,皮肤血管收缩 交感神经兴奋,竖毛肌收缩 皮肤温度 ,兴奋皮肤冷觉感受器 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩
中心体温 上移的“调定点 ”“冷反应”冲动停止,血管扩张
“调定点 ”回复至正常,中心体温 >“ 调定点 ”,散热反应。
发热的时相及热代谢特点典型的发热过程分为 3个阶段。
37C
42 C
体温正常体温上升期
高热持续期
体温下降期
调定点上移
调定点恢
复
第第 33 节 代谢和功能的 改变节 代谢和功能的 改变Alterations in Metabolism and FunctionAlterations in Metabolism and Function
• 一 . 物质代谢的改变 (Metabolic alterations )
• 体温升高,物质代谢 加快,代谢率增高。• 原因:• ① . ②
• 1 . 糖代谢:• 发热时产热↑→糖分解代谢↑糖原储备↓乳酸↑• 寒战时肌肉活动量大,需氧量大→糖酵解↑ 乳酸↑
2 . 脂肪分解代谢加强 发热时,糖原储备不足
营养摄入不足 动员脂肪
交感神经兴奋脂解激素分泌
3 . 蛋白质分解 体温升高 所致; 主要是骨骼肌蛋白质大量分解,除保证能量需 求 之外,还能保证向肝脏提供大量氨基酸,用于疾病急性期反应蛋白的合成和组织修复等的需要。
4 . 水,盐及维生素代谢 体温上升期: 肾血流量↓→尿量↓→ Na+Cl-排泄↓
高温持续期:皮肤,呼吸道水分蒸发
脱水
退热期:尿量恢复、大量出汗↑→ Na+ Cl-排泄↑
长期发热病人,由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强,也可使维生素消耗增多。
二 . 功能变化 ( Functional alterationsalterations )
1 . Central nervous systemCentral nervous system : 神经系统兴奋性↑:烦躁,谵妄,头痛
持续性高热病人神经系统可处于抑制状 态:可能与 IL-1 有关
小儿高热易出现抽搐 ------ 热惊厥 (一般见于 6 月 ~6岁儿童,可能与小儿 CNS 发育未成熟有关,兴奋性和抑制性 递质不平衡,使惊厥阈值下降有关。)
2. Circulrtory systemCirculrtory system : ⑴ HR↑* :血温↑刺激窦房结 HR↑ CO↑
交感肾上腺髓质系统( + ) MVO2↑
对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发 心衰
另外,对某些特殊发热病人,体温 ↑与 HR↑并不成比例。
⑵ Bp : 体温上升期: HR↑ 、外周血管收缩 Bp↑
高热期、退热期:外周血管舒张 Bp 可轻度↓
3 . Respiratory systemRespiratory system :
血温升高→ 刺激呼吸中枢 呼吸加强
代谢加快 CO2↑ (散热作用)
4 . Digestive system :
交感神经兴奋
副交感神经抑制 消化液↓→食欲差,腹胀,便秘
水分蒸发
因此,发热病人应给予的饮食为:多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物
三 .防御功能 即有有利的一面,也有不利的一面
1 . 抗感染能力: ⑴杀灭,抑制细菌 :热,内生致热原→使 循环中 Fe 的水平↓
⑵ 免疫细胞功能改变 2 . 对肿瘤细胞的影响:
发热→内生致热原 ( IL-1 , TNF , IFN ):可杀灭
抑制 肿瘤细胞
发热→肿瘤细胞对热的耐受性差
3.急性期反应( acute phase response ):
发热对机体 防御功能的影响是利弊共存,中等程度的 发热可能有利于提高宿主的防御功能,但高热就有可能产生不利影响。
第第 44 节 防治原则节 防治原则Principles of TreamentsPrinciples of Treaments
• 一 治疗原发病 Treament of primary affections• 二 发热的一般处理 General treament to fever :• 对于不过高的发热( < 40℃)又不伴有其它严重疾
病者,可不急于解热。
• 对于一般发热病例,主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况,予以补充足够的营养物质、维生素和水。
三 必须及时处理的病例: 高热:高于 40℃,引起病体不 适,包括头痛、意识障碍(神志模糊、幻觉、谵语)、或儿童热惊厥发作。 心脏病患者:心肌劳损或心肌梗死病人,发热增加心脏负荷。 妊娠期妇女:⑴早期:致畸胎 ⑵中,晚期 :诱发心衰
解热措施 Antifebrile TreamentTreament⑴针对传染性和炎症性发热的原因 采用抗生素或磺胺类药⑵阻止或抑制 EP 的生成和分泌 糖皮质激素、 AVP 、 α-MSH
小结掌握 : 发热 ,过热 ,发热激活物 ,内生致热原 ; 发热的发病机制 ; EP, 中枢性发热介质的种类 ;
熟悉 : 发热的时相 ( 临床表现 ,机制 ,热代谢特点 ) 发热时机体机能代谢 变化的规律 ;
了解 : 发热的处理原则 .
Case 患儿,女, 2 岁。因发热、咽痛 3 天,惊厥半小时入院。 3 天前上午,患儿畏寒,诉“冷”,出现“鸡皮疙瘩”和寒战,皮肤苍白。当晚发热,烦躁,不能入睡,哭诉头痛、喉痛。次日,患儿思睡,偶有恶心、呕吐。入院前 0.5h 突起惊厥而急送入院。尿少、色深。 PE : T41.4C , P116 次 / 分, R24 次 / 分, BP13.3/8kPa 。疲乏、嗜睡,重病容。面红。口唇干燥,咽部明显充血,双侧扁桃体肿大( ++ )。颈软。心率 116 次 / 分,律整。双肺呼吸音粗糙。 实验室检查: WBC17.4109/L (正常 4~10 109/L ),杆状 2% ,淋巴 16% ,酸性 2% ,分叶 80% 。 CO2CP17.94mmol/L (正常 23~31mmol/L) 。 入院后立即物理降温,输液, 纠酸及抗生素等治疗。 1h 后大量出汗,体温降 至 38.4 C 。住院 4 天痊愈出院。
Question?Question? 1. 试分析上述患儿发热的激活物和体温升 高的机制。 2. 该患儿的体温变化表现出哪几个期?各期有何临床症状? 3. 假若患儿不入院治疗,体温是否继续升高?为什么? 4. 患儿的治疗措施是否正确?假如你当班,又如何处理?
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