MuDanJiang Medical College The department of pathophysiology

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2005.3

fever

正常体温调节基本机制示意图

POAH

调定点

(Set Point,SP)深部温度感受器

外周温度感受器

汗腺外周血管

骨骼肌

散热

产热

平衡（蒸发、辐射、对流、传导）

Preoptic anterior hypothalamus,POAH

第 1 节 概述• fever ：由于致热原的作用使调定点上移 引起调

节性 体温升高（超过 0.50C ）。 发热的程度 低 热：体温升高不超过 380C

中等热： 38.10C~390C

高 热： 39.10C~410C

过高热： >410C

过热 (hyperthermia): 体温调节机构失衡或调节障碍引起的机体被动性体温升高，其程度可超过调定点。 散热障碍：先天性汗腺缺乏、中暑 产热增多：甲状腺功能亢进 体温调节障碍 ：体温调节中枢损伤

生理性体温升高生理性体温升高应激性体温升高

运动性体温升高

月经前期体温升高

月经前期

生理性 剧烈运动

体温升高 应激

发热 ：调节性体温升高 --- 调定点上移

病理性

过热： 非调节性体温升高 ---- 调定点未

移动，而是体温调节障碍

中枢损伤

散热减少：中暑、鱼鳞病

产热增多：甲亢

第第 22 节 病因和发病机制节 病因和发病机制 Etiology and pathogenesisEtiology and pathogenesis

一 .发热激活物 (pyrogenic activators)：能激活产 EP细胞并使其产生和释放 EP

的物质。 外致热原

发热激活物（ Ep 诱导物）

体内产物

exogenous pyrogen

（一） exogenous pyrogen ：

G+ 菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌

（代谢产物，全菌体）

1 细菌 G¯ 菌： 大肠杆菌，伤寒杆菌

（全菌体，胞壁 --- 肽聚糖，脂多糖 (LPS) ）

分枝杆菌：结核杆菌

2 病毒： 流感 V 、麻疹 V （全病毒体，血细胞凝集素）

3 真菌：白色念珠菌 ---- 全菌体，荚膜多糖，蛋白质

bacteria

virus

lipopolysaccharide

内毒素（ endotoxin, ET ）是常见的外致热源，分子量大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热 1600C 、 2h 才能灭活，一般的方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物 。反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。 体内注射 ET 或 ET 与产 EP 细胞 EP↑ 培养

4 螺旋体：钩端螺旋体 ---- 钩体病 （溶血素、细胞毒因子）

回归热螺旋体 ------ 回归热 （代谢裂解产物）

梅毒螺旋体 （外毒素）

5 疟原虫：进入人体红细胞→破裂后释放 裂殖子和代谢产物

（疟色素）→发热

（二）体内产物 ： 1 抗原抗体复合物

2 类固醇 激活产 Ep 细胞

3. 尿酸盐结晶、硅酸盐结晶

4. 体内组织大量破坏

二 . 内生致热原 （ endogenous pyrogen,EP ）：

定义： 由发热激活物激活产 EP 细胞 产生和释放的能引起体温升高的物质。

是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质

（一）对（一）对 EPEP 的认识过程的认识过程o 最初认为入侵的病原微生物及其产物就是致热物质

o Beeson 等证实外源性致热原是通过激活白细胞，使后者释放引

起 发 热 的急性介质 ，这些介质 被称为 白 细 胞 致 热 原

（ leukocyte pyrogen , LP ）

o Atkin 等将其命名为内生致热原（ endogenous pyrogen,EP

）

o 发现单核细胞和巨噬细胞激活后也能释放 EP ， EP 的命名反映

了其多细胞来源，最终取代 LP

（二）产内生致热原细胞（二）产内生致热原细胞

巨噬细胞类：单核细胞、肺泡巨噬细胞等

肿瘤细胞类：白血病细胞、肾细胞癌细胞

其它：神经胶质细胞、肾小球膜细胞等

（三）内生致热原的种类： 1 白细胞介素 --1 （ interleukin-1 ， IL-1 ）

单核巨噬细胞合成和释放的一类多肽类物质 分子量 17kD 的具有致热性 两种亚型： IL-1 和 IL-1 致热作用强，可被环氧合酶抑制剂 阻断 对体温中枢的活动有 明显影响 大剂量应用时产生双相热 不耐热， 700C 30min 失活 反复注射不产生耐受

2.肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor ， TNF ）

巨噬细胞和淋巴细胞等产生的小分子蛋白两种亚型： TNF- 和 TNF-

致热作用较强，也可被环氧化酶抑制剂 阻断大剂量应用时产生双相热不耐热， 700C 30min 失活反复注射不产生耐受

3.3. 干扰素（ 干扰素（ interferoninterferon ，， IFNIFN ））

主要由淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗肿瘤作用具有多种亚型，其中 IFN 和 IFN 与发热有关引起单相热不耐热反复注射产生耐受

4.4. 白细胞介素白细胞介素 -6-6（ （ interleukin-6interleukin-6 ，， IL-6IL-6 ））

多种细胞都可以产生，具有广泛生物学效应

由 184个氨基酸组 成，分子量 21kD

LPS 、 IL-1 、 TNF 等都能诱导其产生和释放

环氧化酶抑制剂可 阻断其作用

巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白 -1-1（ （ macrophage inflammatory protein-1macrophage inflammatory protein-1 ，，

MIP-1MIP-1 ）） 睫状神经营养因子 (ciliary neurotrophic factor)

白细胞介素 -8(interleukin-8, IL-8)

内皮素 (endothelin)

5.5. 其它其它

（四）内生致热原的产生和释放

内生致热原的产生和释放的过程：

有 3种方式：

第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞）

发热激活物中的脂多糖（ LPS ）

血清中的 LPS 结合蛋白（ LBP ）

可溶性 CD14

LPS--sCD14 复合物

作用于受体 激活细胞 产生 EP

第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞）

LPS--LBP--mCD14 复合物 激活细胞

第三种方式：直接激活单核巨噬细胞 LPS

跨膜蛋白 （ Toll-like receptors ,

TLR ）

信息导入细胞内

激活核转录因子 (NF-kB)

启动细胞因子的基因 表达 合成内生致热原

LPS激活产 EP细胞产生和释放 EP的信号转导

? ?

LPSLBP

CD14 TLR4?

NF-B pathway

MAPK pathways

TNF- ， IL-1 ， IL-6 ，etc

Cellular membrane

三 体温调节机制（一）调节中枢： 正调节中枢： POAH视前区下丘脑前部

负调节中枢： MAN 中杏仁核 ， VSA腹中膈

（限制体温升高）（二）致热信号传入中枢的途径 血液循环系统的 EP 进入体温调节中枢可能的 途径：

① EP直接通过血脑屏障作用于下丘脑温度 敏感区③EP通过迷走神经向体温调节中枢传 递发热信号

EP

M M

POAH神经元POAH

神经元

视神经交叉

第三脑室视上隐窝

OVLT 区毛细血管

②.通过终板血管器 OVLT 作用于体温调节中枢

（三）发热中枢调节 介质

发热时， EP 作用于体温调节中枢→产生发热中枢 介质→引起调定点的 改变

正调节 介质 发热中枢介质 负调节 介质

1. 正调节 介质（ 1 ）前列腺素 E(prostaglandin E,PGE)

支持依据： PGE 注入动物脑室 发热（ 量效依赖）

EP 注入脑室 体温升高，脑 脊液中 PGE

EP+ 下丘脑 组织 合成、释放 PGE

PGE 合成抑制剂有解热作用 , 同时脑脊液中 PGE 也↓

引起体温升高的 潜伏期比 EP短。

⑵Na+/Ca2+比值 依据： 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温 ↑ 蔗糖溶液 体温不 变 Ca2+ 体温 ↓ 降钙剂 EGTA 体温 ↑ cAMP↑ 预先灌注 CaCl2 EGTA 的致热

作用↓ ， cAMP ↓EP 下丘脑 Na+/Ca2+↑ cAMP 增加 调定点上移 ⑶cAMP

证明一个因子与一个事件属于因果关系，关键是改变因子的浓度，事件的强度也随之改变。

以 cAMP 与发热的关系为例说明。

发热时，脑脊液中 cAMP含量升高。

因果？伴随？

AMP cAMP 5AMP腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶

① 磷酸二酯酶（ PDE ）抑制剂 --茶碱（ theophiline) 能 增高脑内 cAMP含量的同时，增强 EP 的发热效应；

②PDE 激活剂 --尼克酸 (nicotinic acid)则有相反的效应；

③给动物注入二丁酰 cAMP ，动物迅速发热，潜伏期教 EP明显为短。

cAMP 是 EP 性发热的中枢介质！

④.在某些发热激活物、 EP 及 PGE 引起的发热时， 脑脊液 cAMP明显，且与发热效应呈正相 关。

(4)促肾上腺皮质激素释放激素（ CRH ） 分布于室旁核和杏仁核， CRH 不仅介导发热反应，还介导非体温性 急性期反应。

支持依据：①IL-1 、 IL-6均能刺激离体或 在体下 丘脑释放 CRH ，使动

物脑温和结肠温度 明显升高 ②CRH单克隆抗体中和 CRH 抑制 CRH 作用 或 CRH-R拮抗剂

抑制 IL-1β 、 IL-6 等 EP 性发热

不支持依据： TNFα 、 IL-1α 性发热并不依赖于 CRH

（ 5 ）一氧化氮（ nitric oxide,NO ）

与发热有关的可能机制：

① 作用于 POAH 、 OVLT ，介导发热时的体温上升

② 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加

③ 抑制发热 时负调节 介质的合成与释放

2.负调节 介质 （ 1 ）精氨酸加压素（ AVP ） 下丘脑神经元合成的一种 9 肽后垂体激素， 广泛分 布于中枢神经系统 .

（ 2 ）黑素细胞刺激素（ α—MSH ）（最强的解热物）

依据：① 脑室内或静脉内注射 α—MSH都有解热作用。② 在 EP 引起的发热期间，脑室中隔区 α—MSH含量升高③ 内源性 α—MSH 能限制发热的高度和 持续时间④ α—MSH 解热作用与增强散热有关

（ 3 ）脂皮质蛋白— 1(lipocortin-1)钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分 布广泛，主要存在于脑、肺

等器官中。研究表明：① GC 发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白 -1 的释

放；②向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白 -1 ，可明显抑制 IL-1β 、

IL-6 、 IL-8 、 CRH 诱导的发热。

( 四 ) 调节方 式

发热激活物 产 EP 细胞产生 EP

EP 经血液循环到达颅内， POAH ， OVLT附近

引起发热介质的释放 作用于相应的神经元

调定点上移 调 整产热与散热 调节体温 至与调定点相适应的水平

四四 .. 发热的时相发热的时相Development of FeverDevelopment of Fever

体温上升期 (The fervescence period)

高峰期（稽留期） (The persistent febrile period)

体温下降期 (The defervescence period)

体温上升期皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”恶寒寒战

高峰期自觉酷热皮肤干燥、发红退热期

出汗、皮肤血管扩张

热代谢特点 产热 > 散热

产热 = 散热，高水平调节

产热散热

交感神经兴奋，皮肤血管收缩 交感神经兴奋，竖毛肌收缩 皮肤温度 ，兴奋皮肤冷觉感受器 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩

中心体温 上移的“调定点 ”“冷反应”冲动停止，血管扩张

“调定点 ”回复至正常，中心体温 >“ 调定点 ”，散热反应。

发热的时相及热代谢特点典型的发热过程分为 3个阶段。

37C

42 C

体温正常体温上升期

高热持续期

体温下降期

调定点上移

调定点恢

复

第第 33 节 代谢和功能的 改变节 代谢和功能的 改变Alterations in Metabolism and FunctionAlterations in Metabolism and Function

• 一 . 物质代谢的改变 (Metabolic alterations )

• 体温升高，物质代谢 加快，代谢率增高。• 原因：• ① . ②

• 1 . 糖代谢：• 发热时产热↑→糖分解代谢↑糖原储备↓乳酸↑• 寒战时肌肉活动量大，需氧量大→糖酵解↑ 乳酸↑

2 . 脂肪分解代谢加强 发热时，糖原储备不足

营养摄入不足 动员脂肪

交感神经兴奋脂解激素分泌

3 . 蛋白质分解 体温升高 所致； 主要是骨骼肌蛋白质大量分解，除保证能量需 求 之外，还能保证向肝脏提供大量氨基酸，用于疾病急性期反应蛋白的合成和组织修复等的需要。

4 . 水，盐及维生素代谢 体温上升期： 肾血流量↓→尿量↓→ Na+Cl-排泄↓

高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 脱水

退热期：尿量恢复、大量出汗↑→ Na+ Cl-排泄↑

长期发热病人，由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强，也可使维生素消耗增多。

二 . 功能变化 ( Functional alterationsalterations )

1 . Central nervous systemCentral nervous system ： 神经系统兴奋性↑：烦躁，谵妄，头痛

持续性高热病人神经系统可处于抑制状 态：可能与 IL-1 有关

小儿高热易出现抽搐 ------ 热惊厥 （一般见于 6 月 ~6岁儿童，可能与小儿 CNS 发育未成熟有关，兴奋性和抑制性 递质不平衡，使惊厥阈值下降有关。）

2. Circulrtory systemCirculrtory system ： ⑴ HR↑* ：血温↑刺激窦房结 HR↑ CO↑

交感肾上腺髓质系统（ + ） MVO2↑

对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发 心衰

另外，对某些特殊发热病人，体温 ↑与 HR↑并不成比例。

⑵ Bp ： 体温上升期： HR↑ 、外周血管收缩 Bp↑

高热期、退热期：外周血管舒张 Bp 可轻度↓

3 . Respiratory systemRespiratory system ：

血温升高→ 刺激呼吸中枢 呼吸加强

代谢加快 CO2↑ （散热作用）

4 . Digestive system ：

交感神经兴奋

副交感神经抑制 消化液↓→食欲差，腹胀，便秘

水分蒸发

因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物

三 .防御功能 即有有利的一面，也有不利的一面

1 . 抗感染能力： ⑴杀灭，抑制细菌 ：热，内生致热原→使 循环中 Fe 的水平↓

⑵ 免疫细胞功能改变 2 . 对肿瘤细胞的影响：

发热→内生致热原 （ IL-1 ， TNF ， IFN ）：可杀灭

抑制 肿瘤细胞

发热→肿瘤细胞对热的耐受性差

3.急性期反应（ acute phase response ）：

发热对机体 防御功能的影响是利弊共存，中等程度的 发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利影响。

第第 44 节 防治原则节 防治原则Principles of TreamentsPrinciples of Treaments

• 一 治疗原发病 Treament of primary affections• 二 发热的一般处理 General treament to fever ：• 对于不过高的发热（ ＜ 40℃）又不伴有其它严重疾

病者，可不急于解热。

• 对于一般发热病例，主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况，予以补充足够的营养物质、维生素和水。

三 必须及时处理的病例： 高热：高于 40℃，引起病体不 适，包括头痛、意识障碍（神志模糊、幻觉、谵语）、或儿童热惊厥发作。 心脏病患者：心肌劳损或心肌梗死病人，发热增加心脏负荷。 妊娠期妇女：⑴早期：致畸胎 ⑵中，晚期 ：诱发心衰

解热措施 Antifebrile TreamentTreament⑴针对传染性和炎症性发热的原因 采用抗生素或磺胺类药⑵阻止或抑制 EP 的生成和分泌 糖皮质激素、 AVP 、 α-MSH

小结掌握 : 发热 ,过热 ,发热激活物 ,内生致热原 ; 发热的发病机制 ; EP, 中枢性发热介质的种类 ;

熟悉 : 发热的时相 ( 临床表现 ,机制 ,热代谢特点 ) 发热时机体机能代谢 变化的规律 ;

了解 : 发热的处理原则 .

Case 患儿，女， 2 岁。因发热、咽痛 3 天，惊厥半小时入院。 3 天前上午，患儿畏寒，诉“冷”，出现“鸡皮疙瘩”和寒战，皮肤苍白。当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、喉痛。次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐。入院前 0.5h 突起惊厥而急送入院。尿少、色深。 PE ： T41.4C ， P116 次 / 分， R24 次 / 分， BP13.3/8kPa 。疲乏、嗜睡，重病容。面红。口唇干燥，咽部明显充血，双侧扁桃体肿大（ ++ ）。颈软。心率 116 次 / 分，律整。双肺呼吸音粗糙。 实验室检查： WBC17.4109/L （正常 4~10 109/L ），杆状 2% ，淋巴 16% ，酸性 2% ，分叶 80% 。 CO2CP17.94mmol/L （正常 23~31mmol/L) 。 入院后立即物理降温，输液， 纠酸及抗生素等治疗。 1h 后大量出汗，体温降 至 38.4 C 。住院 4 天痊愈出院。

Question?Question? 1. 试分析上述患儿发热的激活物和体温升 高的机制。 2. 该患儿的体温变化表现出哪几个期？各期有何临床症状？ 3. 假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高？为什么？ 4. 患儿的治疗措施是否正确？假如你当班，又如何处理？