MODELLI NEURONALI: 1) Comprensione misure sperimentali 2) Analisi teorica del sistema 3) Predizione interazioni in reti neuronali 4) Ricostruzione delle.
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MODELLI NEURONALI:
1) Comprensione misure sperimentali
2) Analisi teorica del sistema
3) Predizione interazioni in reti neuronali
4) Ricostruzione delle funzioni nervose
Registrazioni da fettine di tessuto cerebellare (tecnica del patch-clamp)
-62 mV
20 mV
200 ms
A B20 mV
200 ms
C
sAHP
fAHP
ADP
5 mV
100 ms
Repetitive firing
bursting
A 40 mV
200 ms
B
0.5 Hz
2 Hz
6 Hz
10 Hz
30
40
50
60
70
0 5 10 15
Stim . Freq. (Hz)
Sp
ike
fre
q. (
Hz)
200 ms -45
-40
-35
0 5 10 15Stim . Freq. (Hz)
De
pola
rizat
ion
(mV
)
Vm (mV)
resonance
rmmm
m
m
rmmmicm
EVGdt
dVC
R
EV
dt
dVCIII
Circuito equivalente
Modello a circuito parallelo
)()()( ClClNaNaKk
ClNaKc
EVgEVgEVgdt
dVCI
IIIII
Conduttanze voltaggio e tempo dipendenti
Canali ionici : teoria del gating
Gating:
tempo-dipendenza
y/0
y
)(0
00
0
)(
)(
1 detto
)(
quindi
0 contorno al condizione nella
)()(ln)(
integrando
))(()()()(
osostituend
cui da
)1(0
ostazionari stato allo
)1(
ordine primo di cinetica
t
t
t
eyyyy
eyyyy
yyAAyy
)y(ty
AeyyCyydtyy
dy
yyyyydt
dy
y
yydt
dy
yydt
dy
a b
y (1-y)
Gating: voltaggio dipendenza
RTG
RTG
RTVzF
RTVzF
Be
Ae
eV
eV
/00
/00
/)1(0
/0
)(
)(
RTVzF
RTVzFRTVzFRTVzF
RTVzF
ey
eee
e
VV
Vy
/1
00
/00
0
/)1(0
/0
/0
1
allora se
)()(
)(
Processo attivato dalla depolarizzazione
Processo inattivato dalla depolarizzazione
Dinamica del Ca2+ intracellulare
esistono conduttanze Ca-dipendenti, ed è quindi necessaria una
rappresentazione esplicita della dinamica del Ca2+
Ca2+
Ca2+
)(1
0CaCaVol
I
zFdt
CadCa
Ca
in
outCa
CaCaCa
Ca
Ca
F
RTV
VVgI
ln(2
)(
Pompe, tamponi ecc.
Sistema di ODE del primo ordine
iiiii
CaCa
totmmtot
iii
m
ydt
dy
CaCaVol
I
zFdt
Cad
gRg
EVgV
dt
dV
)(
)(1
/dove ))(
(1
0
Soluzione con metodi di integrazione numerica
Modello di Hodgkin-Huxley (HH)
4
3
)()()(
ngYgg
hmgYgg
EVgEVgEVgdt
dVCI
KKKK
NaNaNaNa
LLNaNaKK
Estrazione parametri cinetici
Ricostruzione conduttanze
Ricostruzione risposta eccitabile
i
iIdt
dVCI
dt
dV0CC
i
iIIdt
dV0VC
Predizione conduzione negli assoni
(Rall) cavo di equazione 02
22 mm V
t
Vm
t
Vm
(HH) conduzione di tà veloci2 CRka/θ mi
Sinapsi
)( synsynsyn
atesyn
EVgI
ag
sinapsi eccitatoriesinapsi inibitorie
synI
1 ms
Modelli multicompartimentali
))()()(
(1
tot
brbr brsynsyn syniii
m g
EVgEVgEVgV
dt
dV
In ogni compartimento
V1
V2
V3
ConductancesState Variables
n Gmax(S/cm2)
Vrev(mV)
(s-1)
(s-1)
ActivationgNa-f
Inactivation
3
10.013 87.39
0.9(V+19)/(1-exp(-(V+19)/10))
0.315 exp(-0.3(V+44))
36 exp(-0.055(V+44))
4.5/(1+exp(-(V+11)/5))
ActivationgNa-r
Inactivation
1
15e-4 87.39
0.00024-0.015(V-4.5)/((exp(-(V-4.5)/6.8)-1))
0.96*exp(-(V+80)/62.5)
0.14+0.047(V+44)/(exp((V+44)/0.11)-1))
0.03*exp((V+83.3)/16.1)
gNa-p Activation 1 2e-4 87.39 0.091(V+42)/(1-exp(-(V+42)/5))
x=1/(1+exp(-(V+42)/5))=5/()
-0.062(V+42)/(1-exp((V+42)/5))
gK-V Activation 4 0.003 -84.69 0.13(V+25)/(1-exp(-(V+25)/10)) 1.69 exp(-0.0125(V+35))
ActivationgK-A
Inactivation
3
10.004 -84.69
14.67/(1+exp(-(V+9.17)/23.32))
0.33/(1+exp((V+111.33)/12.84))
x=1/(1+exp(-(V+46.7)/19.8))y=1/(1+exp((V+78.8)/8.4))
2.98 (exp(-(V+18.28)/19.47))
0.31/(1+exp(-(V+49.95)/8.9))
gK-IR Activation 1 9e-4 -84.69 0.4 exp(-0.041(V+83.94)) 0.51 exp(0.028(V+83.94))
gK-Ca Activation 1 0.004 -84.69 2.5/(1+1.5e-3/[Ca]exp(-0.085V))
1.5/(1+[Ca]/(0.15e-3exp(-0.085V)))
ActivationgCa
Inactivation
2
14.6e-4 129.33
*
0.15 exp(0.063 (V+29.06))
0.0039 exp(-0.055(V+48))
0.089 exp(-0.039(V+18.66))
0.0039 exp(0.012(V+48))
gK-slow Activation 1 3.5e-4 -84.69 0.008 exp(0.025(V+30))
x=1/(1+exp(-(V+30)/6))
0.008 exp(-0.05(V+30))
Parametri cinetici
modello
A
B
20 pA
200 ms
Gx
1.4
K-s
low
G
x 4
Na-
r
20 pA
200 ms
fAH PsAHP ADP
Repetitive firing
modello
20 pA
200 ms
BA12 pA 16 pA
0
-60
0
12
M
)(m
V)
Vm
INa-f
IK-V
IK-Ca
ICa
INa-p
INa-r
IK-slow
IK-A
IK-IR
[Ca ]2 +
150 pA
15 pA
3 pA
150 pA
3 pA
3 pA
0
50
100
0 10 20
0
50
100
150
0 10 20
Sp
ike
fre
quen
cy (
Hz)
1 s
pik
e la
tenc
y (m
s)s
t
In jected current (pA)
Injected current (pA)
25 ms175 ms
Repetitive firing
modello
B
20 pA
200 ms
AG =0Na-r
Vm0
-60
100
% G
K-C
a5
0% G
K-C
a3
7% G
K-C
a2
5% G
K-C
a0
12
Mm
V
150 pA
15 pA
3 pA
INa-f
IK-V
IK-Ca
ICa
INa-p
INa-r
IK-slow
IK-A
IK-IR
150 pA
[Ca ]2 +
200 ms
3 pA
3 pA
G G =0Na-p, K-s low
37%
GK
-Ca
Control
Bursting
modello
-45
-40
-35
0 5 1 0 1 5 2 0
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 00
0 5 1 0 1 5 2 0
Stim. Freq. (Hz)
Spi
ke fr
eq.
(H
z)D
epo
lariz
atio
n (
mV
)
S tim. Freq. (Hz)
A
B
2Hz 10 Hz
100 ms
Vm (mV)
-80250 ms
-40
2Hz
10 Hz
14 Hz
Resonance
modello
Modelli tipo HH:
1) sono in relazione alla realtà molecolare
2) derivano da misure sperimentali
3) incorporano un numero arbitrario di meccanismi
4) sono applicabili a sistemi multicompartimentali
5) sono adattabili (modulazione)
6) riproducono il timing degli spikes
7) evolvono dinamicamente
8) sono passibili di analisi teorica
Rete neuronale del cervelletto (schematica)
Trasmissione ripetitiva
Risonanza (frequenza theta)
Plasticità sinaptica: LTP
Modifiche:
neurotrasmissione
eccitabilità intrinseca
La prospettiva:
La realizzazione di reti simulate che incorporino modelli tipo HH (realistici) potrebbe consentire una migliore comprensione delle complesse dinamiche delle reti neuronali del sistema nervoso
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