MODELLI NEURONALI: 1) Comprensione misure sperimentali 2) Analisi teorica del sistema 3) Predizione interazioni in reti neuronali 4) Ricostruzione delle.

MODELLI NEURONALI:

1) Comprensione misure sperimentali

2) Analisi teorica del sistema

3) Predizione interazioni in reti neuronali

4) Ricostruzione delle funzioni nervose

Registrazioni da fettine di tessuto cerebellare (tecnica del patch-clamp)

-62 mV

20 mV

200 ms

A B20 mV

200 ms

C

sAHP

fAHP

ADP

5 mV

100 ms

Repetitive firing

bursting

A 40 mV

200 ms

B

0.5 Hz

2 Hz

6 Hz

10 Hz

30

40

50

60

70

0 5 10 15

Stim . Freq. (Hz)

Sp

ike

fre

q. (

Hz)

200 ms -45

-40

-35

0 5 10 15Stim . Freq. (Hz)

De

pola

rizat

ion

(mV

)

Vm (mV)

resonance

rmmm

m

m

rmmmicm

EVGdt

dVC

R

EV

dt

dVCIII

Circuito equivalente

Modello a circuito parallelo

)()()( ClClNaNaKk

ClNaKc

EVgEVgEVgdt

dVCI

IIIII

Conduttanze voltaggio e tempo dipendenti

Canali ionici : teoria del gating

Gating:

tempo-dipendenza

y/0

y

)(0

00

0

)(

)(

1 detto

)(

quindi

0 contorno al condizione nella

)()(ln)(

integrando

))(()()()(

osostituend

cui da

)1(0

ostazionari stato allo

)1(

ordine primo di cinetica

t

t

t

eyyyy

eyyyy

yyAAyy

)y(ty

AeyyCyydtyy

dy

yyyyydt

dy

y

yydt

dy

yydt

dy

a b

y (1-y)

Gating: voltaggio dipendenza

RTG

RTG

RTVzF

RTVzF

Be

Ae

eV

eV

/00

/00

/)1(0

/0

)(

)(

RTVzF

RTVzFRTVzFRTVzF

RTVzF

ey

eee

e

VV

Vy

/1

00

/00

0

/)1(0

/0

/0

1

allora se

)()(

)(

Processo attivato dalla depolarizzazione

Processo inattivato dalla depolarizzazione

Dinamica del Ca2+ intracellulare

esistono conduttanze Ca-dipendenti, ed è quindi necessaria una

rappresentazione esplicita della dinamica del Ca2+

Ca2+

Ca2+

)(1

0CaCaVol

I

zFdt

CadCa

Ca

in

outCa

CaCaCa

Ca

Ca

F

RTV

VVgI

ln(2

)(

Pompe, tamponi ecc.

Sistema di ODE del primo ordine

iiiii

CaCa

totmmtot

iii

m

ydt

dy

CaCaVol

I

zFdt

Cad

gRg

EVgV

dt

dV

)(

)(1

/dove ))(

(1

0

Soluzione con metodi di integrazione numerica

Modello di Hodgkin-Huxley (HH)

4

3

)()()(

ngYgg

hmgYgg

EVgEVgEVgdt

dVCI

KKKK

NaNaNaNa

LLNaNaKK

Estrazione parametri cinetici

Ricostruzione conduttanze

Ricostruzione risposta eccitabile

i

iIdt

dVCI

dt

dV0CC

i

iIIdt

dV0VC

Predizione conduzione negli assoni

(Rall) cavo di equazione 02

22 mm V

t

Vm

t

Vm

(HH) conduzione di tà veloci2 CRka/θ mi

Sinapsi

)( synsynsyn

atesyn

EVgI

ag

sinapsi eccitatoriesinapsi inibitorie

synI

1 ms

Modelli multicompartimentali

))()()(

(1

tot

brbr brsynsyn syniii

m g

EVgEVgEVgV

dt

dV

In ogni compartimento

V1

V2

V3

ConductancesState Variables

n Gmax(S/cm2)

Vrev(mV)

(s-1)

(s-1)

ActivationgNa-f

Inactivation

3

10.013 87.39

0.9(V+19)/(1-exp(-(V+19)/10))

0.315 exp(-0.3(V+44))

36 exp(-0.055(V+44))

4.5/(1+exp(-(V+11)/5))

ActivationgNa-r

Inactivation

1

15e-4 87.39

0.00024-0.015(V-4.5)/((exp(-(V-4.5)/6.8)-1))

0.96*exp(-(V+80)/62.5)

0.14+0.047(V+44)/(exp((V+44)/0.11)-1))

0.03*exp((V+83.3)/16.1)

gNa-p Activation 1 2e-4 87.39 0.091(V+42)/(1-exp(-(V+42)/5))

x=1/(1+exp(-(V+42)/5))=5/()

-0.062(V+42)/(1-exp((V+42)/5))

gK-V Activation 4 0.003 -84.69 0.13(V+25)/(1-exp(-(V+25)/10)) 1.69 exp(-0.0125(V+35))

ActivationgK-A

Inactivation

3

10.004 -84.69

14.67/(1+exp(-(V+9.17)/23.32))

0.33/(1+exp((V+111.33)/12.84))

x=1/(1+exp(-(V+46.7)/19.8))y=1/(1+exp((V+78.8)/8.4))

2.98 (exp(-(V+18.28)/19.47))

0.31/(1+exp(-(V+49.95)/8.9))

gK-IR Activation 1 9e-4 -84.69 0.4 exp(-0.041(V+83.94)) 0.51 exp(0.028(V+83.94))

gK-Ca Activation 1 0.004 -84.69 2.5/(1+1.5e-3/[Ca]exp(-0.085V))

1.5/(1+[Ca]/(0.15e-3exp(-0.085V)))

ActivationgCa

Inactivation

2

14.6e-4 129.33

*

0.15 exp(0.063 (V+29.06))

0.0039 exp(-0.055(V+48))

0.089 exp(-0.039(V+18.66))

0.0039 exp(0.012(V+48))

gK-slow Activation 1 3.5e-4 -84.69 0.008 exp(0.025(V+30))

x=1/(1+exp(-(V+30)/6))

0.008 exp(-0.05(V+30))

Parametri cinetici

modello

A

B

20 pA

200 ms

Gx

1.4

K-s

low

G

x 4

Na-

r

20 pA

200 ms

fAH PsAHP ADP

Repetitive firing

modello

20 pA

200 ms

BA12 pA 16 pA

0

-60

0

12

M

)(m

V)

Vm

INa-f

IK-V

IK-Ca

ICa

INa-p

INa-r

IK-slow

IK-A

IK-IR

[Ca ]2 +

150 pA

15 pA

3 pA

150 pA

3 pA

3 pA

0

50

100

0 10 20

0

50

100

150

0 10 20

Sp

ike

fre

quen

cy (

Hz)

1 s

pik

e la

tenc

y (m

s)s

t

In jected current (pA)

Injected current (pA)

25 ms175 ms

Repetitive firing

modello

B

20 pA

200 ms

AG =0Na-r

Vm0

-60

100

% G

K-C

a5

0% G

K-C

a3

7% G

K-C

a2

5% G

K-C

a0

12

Mm

V

150 pA

15 pA

3 pA

INa-f

IK-V

IK-Ca

ICa

INa-p

INa-r

IK-slow

IK-A

IK-IR

150 pA

[Ca ]2 +

200 ms

3 pA

3 pA

G G =0Na-p, K-s low

37%

GK

-Ca

Control

Bursting

modello

-45

-40

-35

0 5 1 0 1 5 2 0

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 00

0 5 1 0 1 5 2 0

Stim. Freq. (Hz)

Spi

ke fr

eq.

(H

z)D

epo

lariz

atio

n (

mV

)

S tim. Freq. (Hz)

A

B

2Hz 10 Hz

100 ms

Vm (mV)

-80250 ms

-40

2Hz

10 Hz

14 Hz

Resonance

modello

Modelli tipo HH:

1) sono in relazione alla realtà molecolare

2) derivano da misure sperimentali

3) incorporano un numero arbitrario di meccanismi

4) sono applicabili a sistemi multicompartimentali

5) sono adattabili (modulazione)

6) riproducono il timing degli spikes

7) evolvono dinamicamente

8) sono passibili di analisi teorica

Rete neuronale del cervelletto (schematica)

Trasmissione ripetitiva

Risonanza (frequenza theta)

Plasticità sinaptica: LTP

Modifiche:

neurotrasmissione

eccitabilità intrinseca

La prospettiva:

La realizzazione di reti simulate che incorporino modelli tipo HH (realistici) potrebbe consentire una migliore comprensione delle complesse dinamiche delle reti neuronali del sistema nervoso