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MEDIADORES MEDIADORES
QUÍMICOS QUÍMICOS
DA INFLAMAÇÃODA INFLAMAÇÃO
Profa. Cristiane Miranda França
MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS
• Moléculas que modulam a ação celular e são responsáveis pelos eventos da inflamação
• Grande estudo pelas companhias farmacêuticas
• Origem celular ou plasmática
MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS
1. PLASMÁTICA
– Sistema de
coagulação
– Sistema
fibrinolítico
– Sistema
complemento
– Sistema de cininas
MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS2. CELULAR• Pré-formados:
– Histamina– Serotonina– Enzimas
lisossômicas
• Recém-sintetizados:– Prostaglandinas,
leucotrienos, radicais livres, FAP, óxido nítrico, citocinas
MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS• Generalidades:
– Principais fontes celulares: plaquetas, leucócitos, monócitos/macrófagos, mastócitos, endotélio, músculo liso, fibroblasto, epitélios
MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS
• Generalidades:
– um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo
– Uma vez ativados e liberados, têm vida curta
– A maioria dos mediadores tem potencial para causar efeitos nocivos
MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS
• Generalidades:– Efeitos pleiotrópicos– Ação autócrina, parácrina e
hormonal
MEDIADORES QUÍMICOS MEDIADORES QUÍMICOS
DE ORIGEM DE ORIGEM
PLASMÁTICAPLASMÁTICA
Proteases Plasmáticas
PROTEASES PROTEASES PLASMÁTICASPLASMÁTICAS
• Síntese no fígado
1. Sistema complemento
2. Sistema das cininas
3. Sistema de coagulação
4. Sistema fibrinolítico
SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO
• 20 proteínas plasmáticas
(incluindo seus produtos de
clivagem)
• Imunidade inata e adaptativa para
defesa contra agentes microbianos
SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO
Formação do complexo de ataque à membrana e produtos intermediários aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização
COMPLEXO COMPLEXO
DE ATAQUE À DE ATAQUE À
MEMBRANAMEMBRANA
SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO
• Fenômenos vasculares – C3a, C5a e em menor grau C4a (anafilatoxinas)
• Aderência, quimiotaxia, ativação e adesão dos leucócitos – C5a
• Fagocitose – C3b (opsonização)
• C3 e C5 podem ser ativados por várias enzimas presentes no exsudato inflamatório – ciclo autoperpetuador
SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO
• Controle estreitamente realizado por inibidores protéicos das membranas celulares do hospedeiro
SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO
• Defeito do inibidor de C1
– edema angioneurótico
hereditário – edema episódico em
pele, membros, mucosa laríngea
e intestinal por estresse
emocional ou trauma
SISTEMA DAS CININASSISTEMA DAS CININAS
• Geração de peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas – cininogênios e proteases específicas – calicreínas
• Produto final – bradicinina
• Semelhante à histamina
SISTEMA DAS CININAS SISTEMA DAS CININAS
Fator Hageman (fator XII)
Contato com endotoxinas
Calicreína
Cliva cininogênio (proteína plasma)
Bradicinina
SISTEMA DAS CININASSISTEMA DAS CININAS
• aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, contração do músculo liso, e dor
SISTEMA DAS CININASSISTEMA DAS CININAS
• Autoamplificação– Calicreína ativa o fator de
Hageman, tem atividade quimiotática e converte diretamente o C5 em C5a
• Ação curta– inativação pela cininase
– inativação pela enzima convertora de angiotensina do pulmão
SISTEMA DE SISTEMA DE COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO
• Coagulação e inflamação são
processos interconectados
• Duas vias convergentes que
culminam na ativação da trombina
e formação de fibrina
SISTEMA DE SISTEMA DE COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO
CASCATA CASCATA
DA DA
COAGULAÇÃCOAGULAÇÃ
OO
CASCATA DA CASCATA DA COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO
Lesão endotelial
CASCATA DA CASCATA DA COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO
Fator de Hageman - colágeno, membrana basal, plaquetas ativas
CASCATA DA CASCATA DA COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO
SISTEMA DE SISTEMA DE COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO
• Trombina – aumento da aderência leucocitária e proliferação de fibroblastos
• Fator Xa – ligação com receptor de membrana e funciona como mediador da inflamação aguda aumento da permeabilidade e exsudação
SISTEMA SISTEMA FIBRINOLÍTICOFIBRINOLÍTICO
• Contrabalança a coagulação clivando a
fibrina e solubilizando o coágulo de
fibrina
• Contribui para os fenômenos vasculares
da inflamação
– a plasmina cliva fibrina, C3 e ativa o fator XII
– os produtos de degradação da fibrina
induzem um aumento da permeabilidade
CONCLUSÕES SOBRE OS CONCLUSÕES SOBRE OS SISTEMAS PLASMÁTICOSSISTEMAS PLASMÁTICOS
1. Bradicinina, C3a e C5a
(aumentando a permeabilidade
vascular), C5a (quimiotaxia) e
trombina são os mediadores
mais importantes in vivo
CONCLUSÕES SOBRE OS CONCLUSÕES SOBRE OS SISTEMAS PLASMÁTICOSSISTEMAS PLASMÁTICOS
2. C3 e C5 podem ser gerados por quatro
grupos diferentes de influências
• Reações imunológicas clássicas
• Ativação da via alternativa do
complemento
• Proteínas da via das lectinas
• Agentes com pouca especificidade
imunológica como plasmina e calicreína
CONCLUSÕES SOBRE OS CONCLUSÕES SOBRE OS SISTEMAS PLASMÁTICOSSISTEMAS PLASMÁTICOS
3. O fator de Hageman ativado
(XIIa) desencadeia os quatro
sistemas plasmáticos
implicados na resposta
inflamatória
MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS
DE ORIGEM CELULAR DE ORIGEM CELULAR
1.1. AMINAS AMINAS VASOATIVASVASOATIVAS
Histamina, Serotonina
AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Histamina e serotonina
• Mastócitos – tecido conjuntivo adjacente aos vasos
• Basófilos e plaquetas
AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Pré-formada
• Liberação: lesão física, reações imunes, fragmentos do complemento (anafilatoxinas – C3a e C5a), produtos leucocitários, neuropeptídeos (substância P), citocinas (IL-1 e IL-8)
AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS
http://www.alexanderandturner.com/assets/images/ed7a.jpghttp://www.alexanderandturner.com/assets/images/ed7a.jpg
AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Dilatação das arteríolas e aumento da
permeabilidade vascular das vênulas
• Constringe grandes artérias
AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS
• SEROTONINA
• Plaquetas ativadas pelo contato com
colágeno, trombina, ADP, complexos
antígeno-anticorpo
• Mastócitos – liberam fator de ativação
plaquetária (FAP) após ligação com IgE
2. METABÓLITOS DO 2. METABÓLITOS DO
ÁCIDO ARAQUIDÔNICOÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Prostaglandinas,
leucotrienos e lipoxinas
METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA
• Autacóides – hormônios locais
de curto alcance, os quais se
formam rapidamente, têm
efeito local e decompõem-se
espontaneamente ou são
destruídos de maneira
enzimática
Ácido AraquidônicoÁcido Araquidônico
• Ácido graxo poliinsaturado derivado diretamente de fontes alimentares ou por conversão do ácido linoléico
• Seus metabólitos são denominados - eicosanóides
Eicosanóides – podem Eicosanóides – podem
mediar praticamente mediar praticamente
todas as etapas da todas as etapas da
inflamaçãoinflamação
METABOLISMO DO AAMETABOLISMO DO AA
METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA
• Tromboxano A2: – agregação plaquetária e
vasoconstrição = hemostasia
METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA
• PGI2 (prostaciclina) e PGE2:– vasodilatação
– aumento de permeabilidade
• PGE2:– dor: indiretamente (edema) /
amplificação do efeito da bradicinina e histamina
– Reabsorção óssea (estimula síntese - IL-1)
METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA
• Leucotrienos
• LTC4,D4 e E4:– vasoconstrição– broncoespasmo– aumento de permeabilidade vascular
• LTB4:– Quimiotaxia para PMNN e monócitos
METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA
• Lipoxinas– acréscimo mais recente à família de produtos bioativos
gerados a partir do AA
– biossíntese transcelular – interação entre leucócitos e plaquetas
– ações pró-inflamatórias e antiinflamatórias
– inibem quimiotaxia e aderência dos neutrófilos, estimulam aderências dos monócitos, vasodilatação, atenua vasoconstrição gerada pelos leucotrienos, inibe NK
– Regulador negativo endógeno da ação dos leucotrienos
3. FATOR ATIVADOR 3. FATOR ATIVADOR
PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO
FATOR ATIVADOR FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO
• Mediador bioativo derivado de fosfolipídeos
• Mastócitos, basófilos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, endotélio, plaquetas
FATOR ATIVADOR FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO
• Maioria dos sinais cardinais da inflamação– Estimulação plaquetária, vasoconstrição,
broncoconstrição, vasodilatação e aumento da permeabilidade venular, adesão de leucócitos ao endotélio, quimiotaxia, degranulação
• Acelera a síntese de outros mediadores, como os eicosanóides
• Relação com a fumaça do cigarro
FATOR ATIVADOR FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO
• Acelera a síntese de outros mediadores, como os eicosanóides
• Relação com a fumaça do cigarro
4. CITOCINAS4. CITOCINAS
Linfocinas, monocinas, interleucinas, fatores de
crescimento
CITOCINASCITOCINAS
• Proteínas que modulam a função de outras células– Monocinas – fagócitos mononucleares– Linfocinas – linfócitos ativados– Interleucinas – células hematopoiéticas e
atuação primária em leucócitos– Quimiocinas – quimiocinese e
quimiotaxia
• Fatores de crescimento X citocinas
CITOCINASCITOCINAS
• Produzidas durantes respostas imunes e inflamações
• Secreção transitória e estreitamente regulada
• Pleiotrópicas e multifuncionais
• Atuam por meio de receptores nas células alvo
• Importância do contexto na ação das citocinas
CITOCINASCITOCINAS
1. Citocinas que regulam a função do linfócitos – IL-2, IL-4, IL-10, TGF
2. Citocinas envolvidas na imunidade natural – FNT, IL-1, INF, INF, IL-6
3. Citocinas que ativam células inflamatórias – INF, FNT, FNT, IL-5, IL-10, IL-12
4. Quimiocinas – IL-8
5. Citocinas que estimulam a hematopoiese – IL-3, IL-7, CSF-GM, CSF-M
6. ÓXIDO NÍTRICO6. ÓXIDO NÍTRICO
ÓXIDO NÍTRICOÓXIDO NÍTRICO
• Gás solúvel – meia vida em segundos
• Mediador pleotrópico da inflamação
• Endotélio – vasodilatação por
relaxamento do músculo liso
• Macrófagos, neurônios cerebrais
• Camundongos knockout são
hipertensos
ÓXIDO NÍTRICOÓXIDO NÍTRICO
• Reduz a agregação e aderência plaquetária, inibe ações dos mastócitos e regula recrutamento leucocitário, atua na resposta do hospedeiro a infecções
• Mecanismo compensatório endógeno
• Anormalidade em sua produção: aterosclerose, diabetes, hipertensão
7. CONSTITUINTES 7. CONSTITUINTES
LISOSSÔMICOS DOS LISOSSÔMICOS DOS
LEUCÓCITOS LEUCÓCITOS
CONSTITUINTES CONSTITUINTES LISOSSÔMICOSLISOSSÔMICOS
• Lisozima, colagenase, gelatinase,
lactoferrina, ativador de plasminogênio,
histaminase, fosfatase alcalina
• Proteases ácidas e neutras
• Efeitos adicionais da permeabilidade
vascular, quimiotaxia e lesão tecidual
• Sistema de controle por antiproteases
8. RADICAIS LIVRES 8. RADICAIS LIVRES
DERIVADOS DO DERIVADOS DO
OXIGÊNIOOXIGÊNIO
RADICAIS LIVRESRADICAIS LIVRES
• Liberados por leucócitos
• Ânio superóxido (O2), peróxido de
hidrogênio (H2O2) e radical hidroxila (OH)
• Níveis baixos – liberação de quimiocinas,
citocinas, moléculas de adesão
• Níveis altos – lesão celular do hospedeiro,
inativação de proteases
• Soro possui antioxidantes
9. NEUROPEPTÍDEOS9. NEUROPEPTÍDEOS
NEUROPEPTÍDEOSNEUROPEPTÍDEOS
• Substância P e neurocinina
• Pulmão e trato gastrintestinal
• Transmissão de sinais dolorosos,
regulação da pressão arterial,
estimulação da secreção por células
imunes e endócrinas, e potente no
aumento da permeabilidade vascular
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