MEDIADORES INFLAMAÇÃO.2

MEDIADORES MEDIADORES

QUÍMICOS QUÍMICOS

DA INFLAMAÇÃODA INFLAMAÇÃO

Profa. Cristiane Miranda França

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS

• Moléculas que modulam a ação celular e são responsáveis pelos eventos da inflamação

• Grande estudo pelas companhias farmacêuticas

• Origem celular ou plasmática


1. PLASMÁTICA

– Sistema de

coagulação

– Sistema

fibrinolítico

– Sistema

complemento

– Sistema de cininas

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS2. CELULAR• Pré-formados:

– Histamina– Serotonina– Enzimas

lisossômicas

• Recém-sintetizados:– Prostaglandinas,

leucotrienos, radicais livres, FAP, óxido nítrico, citocinas

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS• Generalidades:

– Principais fontes celulares: plaquetas, leucócitos, monócitos/macrófagos, mastócitos, endotélio, músculo liso, fibroblasto, epitélios


• Generalidades:

– um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo

– Uma vez ativados e liberados, têm vida curta

– A maioria dos mediadores tem potencial para causar efeitos nocivos


• Generalidades:– Efeitos pleiotrópicos– Ação autócrina, parácrina e

hormonal

MEDIADORES QUÍMICOS MEDIADORES QUÍMICOS

DE ORIGEM DE ORIGEM

PLASMÁTICAPLASMÁTICA

Proteases Plasmáticas

PROTEASES PROTEASES PLASMÁTICASPLASMÁTICAS

• Síntese no fígado

1. Sistema complemento

2. Sistema das cininas

3. Sistema de coagulação

4. Sistema fibrinolítico

SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

• 20 proteínas plasmáticas

(incluindo seus produtos de

clivagem)

• Imunidade inata e adaptativa para

defesa contra agentes microbianos


Formação do complexo de ataque à membrana e produtos intermediários aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização

COMPLEXO COMPLEXO

DE ATAQUE À DE ATAQUE À

MEMBRANAMEMBRANA


• Fenômenos vasculares – C3a, C5a e em menor grau C4a (anafilatoxinas)

• Aderência, quimiotaxia, ativação e adesão dos leucócitos – C5a

• Fagocitose – C3b (opsonização)

• C3 e C5 podem ser ativados por várias enzimas presentes no exsudato inflamatório – ciclo autoperpetuador


• Controle estreitamente realizado por inibidores protéicos das membranas celulares do hospedeiro


• Defeito do inibidor de C1

– edema angioneurótico

hereditário – edema episódico em

pele, membros, mucosa laríngea

e intestinal por estresse

emocional ou trauma

SISTEMA DAS CININASSISTEMA DAS CININAS

• Geração de peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas – cininogênios e proteases específicas – calicreínas

• Produto final – bradicinina

• Semelhante à histamina

SISTEMA DAS CININAS SISTEMA DAS CININAS

Fator Hageman (fator XII)

Contato com endotoxinas

Calicreína

Cliva cininogênio (proteína plasma)

Bradicinina


• aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, contração do músculo liso, e dor


• Autoamplificação– Calicreína ativa o fator de

Hageman, tem atividade quimiotática e converte diretamente o C5 em C5a

• Ação curta– inativação pela cininase

– inativação pela enzima convertora de angiotensina do pulmão

SISTEMA DE SISTEMA DE COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO

• Coagulação e inflamação são

processos interconectados

• Duas vias convergentes que

culminam na ativação da trombina

e formação de fibrina


CASCATA CASCATA

DA DA

COAGULAÇÃCOAGULAÇÃ

OO

CASCATA DA CASCATA DA COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO

Lesão endotelial


Fator de Hageman - colágeno, membrana basal, plaquetas ativas



• Trombina – aumento da aderência leucocitária e proliferação de fibroblastos

• Fator Xa – ligação com receptor de membrana e funciona como mediador da inflamação aguda aumento da permeabilidade e exsudação

SISTEMA SISTEMA FIBRINOLÍTICOFIBRINOLÍTICO

• Contrabalança a coagulação clivando a

fibrina e solubilizando o coágulo de

fibrina

• Contribui para os fenômenos vasculares

da inflamação

– a plasmina cliva fibrina, C3 e ativa o fator XII

– os produtos de degradação da fibrina

induzem um aumento da permeabilidade

CONCLUSÕES SOBRE OS CONCLUSÕES SOBRE OS SISTEMAS PLASMÁTICOSSISTEMAS PLASMÁTICOS

1. Bradicinina, C3a e C5a

(aumentando a permeabilidade

vascular), C5a (quimiotaxia) e

trombina são os mediadores

mais importantes in vivo


2. C3 e C5 podem ser gerados por quatro

grupos diferentes de influências

• Reações imunológicas clássicas

• Ativação da via alternativa do

complemento

• Proteínas da via das lectinas

• Agentes com pouca especificidade

imunológica como plasmina e calicreína


3. O fator de Hageman ativado

(XIIa) desencadeia os quatro

sistemas plasmáticos

implicados na resposta

inflamatória


DE ORIGEM CELULAR DE ORIGEM CELULAR

1.1. AMINAS AMINAS VASOATIVASVASOATIVAS

Histamina, Serotonina

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Histamina e serotonina

• Mastócitos – tecido conjuntivo adjacente aos vasos

• Basófilos e plaquetas

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Pré-formada

• Liberação: lesão física, reações imunes, fragmentos do complemento (anafilatoxinas – C3a e C5a), produtos leucocitários, neuropeptídeos (substância P), citocinas (IL-1 e IL-8)

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS

http://www.alexanderandturner.com/assets/images/ed7a.jpghttp://www.alexanderandturner.com/assets/images/ed7a.jpg

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Dilatação das arteríolas e aumento da

permeabilidade vascular das vênulas

• Constringe grandes artérias

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS

• SEROTONINA

• Plaquetas ativadas pelo contato com

colágeno, trombina, ADP, complexos

antígeno-anticorpo

• Mastócitos – liberam fator de ativação

plaquetária (FAP) após ligação com IgE

2. METABÓLITOS DO 2. METABÓLITOS DO

ÁCIDO ARAQUIDÔNICOÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Prostaglandinas,

leucotrienos e lipoxinas

METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA

• Autacóides – hormônios locais

de curto alcance, os quais se

formam rapidamente, têm

efeito local e decompõem-se

espontaneamente ou são

destruídos de maneira

enzimática

Ácido AraquidônicoÁcido Araquidônico

• Ácido graxo poliinsaturado derivado diretamente de fontes alimentares ou por conversão do ácido linoléico

• Seus metabólitos são denominados - eicosanóides

Eicosanóides – podem Eicosanóides – podem

mediar praticamente mediar praticamente

todas as etapas da todas as etapas da

inflamaçãoinflamação

METABOLISMO DO AAMETABOLISMO DO AA


• Tromboxano A2: – agregação plaquetária e

vasoconstrição = hemostasia


• PGI2 (prostaciclina) e PGE2:– vasodilatação

– aumento de permeabilidade

• PGE2:– dor: indiretamente (edema) /

amplificação do efeito da bradicinina e histamina

– Reabsorção óssea (estimula síntese - IL-1)


• Leucotrienos

• LTC4,D4 e E4:– vasoconstrição– broncoespasmo– aumento de permeabilidade vascular

• LTB4:– Quimiotaxia para PMNN e monócitos


• Lipoxinas– acréscimo mais recente à família de produtos bioativos

gerados a partir do AA

– biossíntese transcelular – interação entre leucócitos e plaquetas

– ações pró-inflamatórias e antiinflamatórias

– inibem quimiotaxia e aderência dos neutrófilos, estimulam aderências dos monócitos, vasodilatação, atenua vasoconstrição gerada pelos leucotrienos, inibe NK

– Regulador negativo endógeno da ação dos leucotrienos

3. FATOR ATIVADOR 3. FATOR ATIVADOR

PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO

FATOR ATIVADOR FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO

• Mediador bioativo derivado de fosfolipídeos

• Mastócitos, basófilos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, endotélio, plaquetas


• Maioria dos sinais cardinais da inflamação– Estimulação plaquetária, vasoconstrição,

broncoconstrição, vasodilatação e aumento da permeabilidade venular, adesão de leucócitos ao endotélio, quimiotaxia, degranulação

• Acelera a síntese de outros mediadores, como os eicosanóides

• Relação com a fumaça do cigarro


• Acelera a síntese de outros mediadores, como os eicosanóides

• Relação com a fumaça do cigarro

http://www.lipidsonline.org/slides/slide01.cfm?tk=20&pg=1

4. CITOCINAS4. CITOCINAS

Linfocinas, monocinas, interleucinas, fatores de

crescimento

CITOCINASCITOCINAS

• Proteínas que modulam a função de outras células– Monocinas – fagócitos mononucleares– Linfocinas – linfócitos ativados– Interleucinas – células hematopoiéticas e

atuação primária em leucócitos– Quimiocinas – quimiocinese e

quimiotaxia

• Fatores de crescimento X citocinas

CITOCINASCITOCINAS

• Produzidas durantes respostas imunes e inflamações

• Secreção transitória e estreitamente regulada

• Pleiotrópicas e multifuncionais

• Atuam por meio de receptores nas células alvo

• Importância do contexto na ação das citocinas

CITOCINASCITOCINAS

1. Citocinas que regulam a função do linfócitos – IL-2, IL-4, IL-10, TGF

2. Citocinas envolvidas na imunidade natural – FNT, IL-1, INF, INF, IL-6

3. Citocinas que ativam células inflamatórias – INF, FNT, FNT, IL-5, IL-10, IL-12

4. Quimiocinas – IL-8

5. Citocinas que estimulam a hematopoiese – IL-3, IL-7, CSF-GM, CSF-M

6. ÓXIDO NÍTRICO6. ÓXIDO NÍTRICO

ÓXIDO NÍTRICOÓXIDO NÍTRICO

• Gás solúvel – meia vida em segundos

• Mediador pleotrópico da inflamação

• Endotélio – vasodilatação por

relaxamento do músculo liso

• Macrófagos, neurônios cerebrais

• Camundongos knockout são

hipertensos

ÓXIDO NÍTRICOÓXIDO NÍTRICO

• Reduz a agregação e aderência plaquetária, inibe ações dos mastócitos e regula recrutamento leucocitário, atua na resposta do hospedeiro a infecções

• Mecanismo compensatório endógeno

• Anormalidade em sua produção: aterosclerose, diabetes, hipertensão

7. CONSTITUINTES 7. CONSTITUINTES

LISOSSÔMICOS DOS LISOSSÔMICOS DOS

LEUCÓCITOS LEUCÓCITOS

CONSTITUINTES CONSTITUINTES LISOSSÔMICOSLISOSSÔMICOS

• Lisozima, colagenase, gelatinase,

lactoferrina, ativador de plasminogênio,

histaminase, fosfatase alcalina

• Proteases ácidas e neutras

• Efeitos adicionais da permeabilidade

vascular, quimiotaxia e lesão tecidual

• Sistema de controle por antiproteases

8. RADICAIS LIVRES 8. RADICAIS LIVRES

DERIVADOS DO DERIVADOS DO

OXIGÊNIOOXIGÊNIO

RADICAIS LIVRESRADICAIS LIVRES

• Liberados por leucócitos

• Ânio superóxido (O2), peróxido de

hidrogênio (H2O2) e radical hidroxila (OH)

• Níveis baixos – liberação de quimiocinas,

citocinas, moléculas de adesão

• Níveis altos – lesão celular do hospedeiro,

inativação de proteases

• Soro possui antioxidantes

9. NEUROPEPTÍDEOS9. NEUROPEPTÍDEOS

NEUROPEPTÍDEOSNEUROPEPTÍDEOS

• Substância P e neurocinina

• Pulmão e trato gastrintestinal

• Transmissão de sinais dolorosos,

regulação da pressão arterial,

estimulação da secreção por células

imunes e endócrinas, e potente no

aumento da permeabilidade vascular

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