Ipertensione e aterosclerosi CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES Realizzato con il contributo educazionale di.
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Ipertensione e aterosclerosi
CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES
Realizzato con il contributo educazionale di
Rimodellamentoventricolare
Disfunzioneventricolo sinistro
Insufficienza cardiaca
Morte
Trombosi coronarica
Infarto delMiocardio
Ischemia del miocardio
Fattori di rischioIpercolesterolemia
Ipertensione
DiabeteFumo, altri
Aterosclerosi
Attivazioneneuro-ormonale
Angina pectoris
Morteimprovvisa
Il continuum cardiovascolare
Disfunzioneendoteliale
Vasodilatazione indotta da stimoli
(p.e., dovuta a shear stress)
PGI EDHF PGI EDHF NONO
Sviluppodella placca
Manifestazionicliniche
Cardiopatia ischemicaacuta
Ischemia /angina pectoris
Rimodellamento /proliferazione
Patogenesi dell’aterosclerosidalla disfunzione endoteliale alla malattia clinica
• Disfunzione endotelialeridotta biodisponibilità del NO (reattività vascolare)
• Attivazione endotelialeacquisizione di attività flogistiche (dosaggio plasmatico delle molecole di adesione, ILs, PCR)
• Danno endotelialedistruzione delle celleule endoteliali (dosaggio plasmatico di vWF, EPCs)
Patologie dell’endotelio
Forte relazione tra i fattori di rischio CV, stress ossidativo e disfunzione endoteliale
Fattori di rischiocardiovascolari
Disfunzioneendoteliale
Presenza di stressossidativo
Storia familiare di patologie CV
Età
Menopausa
Ipertensione
Iperlipidemia
Diabete Mellito
Fumo
Iperomocisteinemia
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Fattori di rischio correlati alla vasodilatazione indotta da flusso nella popolazione di
The Framingham Heart Study
Benjamin EJ et al. Circulation 2004
2883 soggetti (1526 donne, 1357 uomini)
Effetti vascolari dell’ossido nitrico e degli EDCFs
NO
Vasodilatazione aggregazione piastrinica migrazione e
proliferazione delle cellule muscolari lisce
adesione dei monociti espressione delle
molecole di adesione ET1
EDCFsET-1; A-II; TXA2; PGH2; ·O2
-
Vasoconstriction aggregazione piastrinica migrazione e proliferazione
delle cellule muscolari lisce adesione dei monociti espressione delle molecole
di adesione
Effetto del trattamento con L-NAME L-arginine sullo sviluppo delle lesioni ateroslcerotiche. Immagini delle superfici del lume dell’aorta toracica con delle placche provenienti da animali rappresentativi del gruppo di controllo (A), dal gruppo trattato con L-NAME (B), e dal gruppo trattato con L-arginina (C). Le placche aterosclerotiche sono visibili senza colorazione e sono indicate con delle frecce sulle immagini.
Kauser K et al, Am J Physiol 2000
Il ruolo di NO endogeno nella progressione dell’aterosclerosi nei topi deficienti per apo E
Ghiadoni L et al. Hypertension 1998
Arterie carotidee
Associazione tra disfunzione endoteliale e aterosclerosi
Zeiher AM et al. Circulation 1994
Arterie coronariche
Funzione endoteliale - Eventi cardiaci
Lerman A & Zeiher A et al. Circulation 2005
Analisi multivariata dell’hazard ratio in studi attuali che riportano un’associazione tra funzione endoteliale coronarica e periferica e
l’incidenza di eventi cardiovascolari
Coronarica
Periferica
Overall
Effetto standardizzato
L’aterosclerosi è una patologia infiammatoria
Libby et al. Circulation 2002
E-Selectine, P-Selectine
LDL
OxLDL
L-Selectine, Integrine
VCAM-1,
ICAM-1
M-CSF
MCP-1
Ativazione e Divisionedei Macrofagi
Monocita
Intima
Media
Migrazione delleCellule Muscolari Lisce
Altri stimoliinfiammatori
Accumulo di cellule infiammatorie nelle arterie di ratti ipertesi
(Clip su arteria renale da 1 mese)
Nicoletti et al, Cardiovasc Res. 1996
Macrophagi (ED1+) Linfociti (CD4+)
Linfociti (CD8+)
Relazione graduale tra PAS e indicatori di infiammazione: Physicians’ Health Study (N=508)
Chae et al, Hypertension. 2001
0
1
2
3
IL-6
(p
g/m
L)
<120 120-129 130-139 140+
P < 0.001
mmHg
IL-6
210
220
230
240
250
260
sIC
AM
-1 (
ng
/mL
)
<120 120-129 130-139 140+
P < 0.01
mmHg
sICAM-1
Pro
bab
ilit
à d
i so
pra
vviv
enza
sen
za e
ven
ti c
ard
iaci
Anni di follow up
Ridker PM. Circulation 2003
L’hs-CRP è un fattore di rischio per eventi cardiovascolari nel futuro
Blake GJ et al. Circulation 2003;108:2993-99.
Effetto additivo della pressione arteriosa e proteina C reattiva sugli eventi cardiovascolari
CRP <3 mg/L
CRP 3mg/L
La cascata dell’aterosclerosi
Fattori di rischio cardiovascolariFattori di rischio cardiovascolari
Reclutamento macrofagiReclutamento macrofagi
AterosclerosiAterosclerosi
Radicali liberi (ROS)Radicali liberi (ROS)
Stato proinfiammatorioStato proinfiammatorio
DisfunzioneDisfunzioneendotelialeendoteliale
Prodotti geniciProdotti geniciredox-sensibiliredox-sensibili
Relazione clinica tra ipertensione arteriosa e
aterosclerosi
O’Leary DH et al. NEJM 1999
Lo spessore medio-intimale della carotide è un fattore di rischio per l’infarto miocardico
e l’ictus negli anziani
Spessore medio-intimale della carotide e rischio CV
n = 4476 (> 65 anni) senza patologie CV; follow-up mediana 6.2 anni
0.5 1.0 2.0 5.0
Rischio relativo aggiustato dell’endpoint combinato di ictus o IMA
1° quintile
O’Leary D, et al. N Engl J Med 1999;340:14–22.
2° quintile
3° quintile
4° quintile
5° quintile
IMT = 1.18 mm associato with ad un aumento di 4 volte del rischio di IMA e ictus
Stratificazione del rischio cardiovascolare in base ai valori di PA, fattori di rischio concomitanti, TOD e malattie associate
ESH/ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105−87.
Pressione arteriosa(mmHg)
Altri fattori di rischio, danno d’organo o riscontro di patologia concomitante
NormalePAS 120−129o PAD 80−84
Normale altaPAS 130−139o PAD 85−89
Grado 1PAS 140−159o PAD 90−99
Grade 2PAS 160−179
o PAD 100−109
Grade 3PAS ≥ 180
o PAD ≥ 110
Nessun altro fattore di rischio aggiunto
Rischio Rischio
nella medianella media
Rischio Rischio
nella medianella media
Rischio aggiunto Rischio aggiunto bassobasso
Rischio aggiunto Rischio aggiunto moderatomoderato
Rischio aggiunto Rischio aggiunto elevatoelevato
1−2 fattori di rischio Rischio aggiunto Rischio aggiunto
bassobassoRischio aggiunto Rischio aggiunto
bassobasso
Rischio aggiunto Rischio aggiunto bassobasso
Rischio aggiunto Rischio aggiunto moderatomoderato
Rischio aggiunto Rischio aggiunto molto elevatomolto elevato
3 o più fattori di rischio, SM, danno d’organo o diabete
Rischio aggiunto Rischio aggiunto moderatomoderato
Rischio aggiunto Rischio aggiunto elevatoelevato
Rischio aggiunto Rischio aggiunto elevatoelevato
Rischio aggiunto Rischio aggiunto elevatoelevato
Rischio aggiunto Rischio aggiunto molto elevatomolto elevato
Malattia CV o renaleRischio aggiunto Rischio aggiunto
molto elevatomolto elevatoRischio aggiunto Rischio aggiunto
molto elevatomolto elevatoRischio aggiunto Rischio aggiunto
molto elevatomolto elevatoRischio aggiunto Rischio aggiunto
molto elevatomolto elevatoRischio aggiunto Rischio aggiunto
molto elevatomolto elevato
Mancia G et al. J Hypertens 2007
Mancia G et al. J Hypertens 2007
Prevalenza di placche e IMT nei pazienti ipertesi dello studio ELSA (n = 2259)
Zanchetti A et al. J Hypertens 1998
Placca: pazienti con Tmax > 1.3 mm al basale
Ispessimento: pazienti con Tmax = 1.0–1.3 mmal basale
Normale: pazienti con Tmax < 1.0 mm al basale
• Proliferazione, migrazione e ipertrofia delle cellule muscolari lisce
• Stimolazione della produzione di superossidi, della perossidazione lipidica e della distruzione di NO
• Espressione delle molecole di adesione (es. VCAM-1, ICAM-1) e delle proteine chemioatattiche (MCP-1)
• Stimolazione dei fattori di crescita, delle citochine (IL-6) e • delle metalloproteinasi (es. MMP-1, MMP-2, MMP-9)
• Attivazione e migrazione di macrofagi
• Espansione della matrice e fibrosi interstiziale
Gibbons GH, Clin Cardiol 1997
Ruolo dell’Ang II nei meccanismi patogeneticidell’aterosclerosi
NO Endotelina
O2-
AT4AT2 AT1
ANG II
(BDK ?)
Infiammazione
Angiotensina II è un importante fonte di stress ossidativo
Angiotensina II
NADH
O2 ·O2 H2O2
NADPH/NADH-ossidasi
NAD+
SOD
Griendling et al. Circ Res 1994;74:1141–8
Induzione dei geniCrescita
Inattivazione NO
+
Olmesartan blocca la produzione di superossido determinata dall’invecchiamento
Mukai Y et al. ATVB 2002;22:1445–1450
Effetto dell’olmesartan sulle alterazioni vascolari coronariche causate dall’inibizione protratta di NO
Takemoto M et al. Hypertension 1997;30:1621–1627
Obiettivo
Valutare gli effetti di olmesartan da solo o in associazione con pravastatina sui parametri circolanti di infiammazione in pazienti con ipertensione essenziale e micro-infiammazione
EUTOPIA
European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and
Atherosclerosis
Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107
Wash-out 2 settimane
Placebo run-in 2 settimane
n = 100Olmesartan 40 mg o.d.
(+ Idroclorotiazide)6 settimane
n = 99Placebo o.d.
(+ Idroclorotiazide)6 settimane
+ Pravastatina 20 mg6 settimane
+ Pravastatina 20 mg6 settimane
EUTOPIA: Flow Chart
Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
Variazione hsCRP (%)
Settimana 6
**pp<0.05, **<0.05, **pp<0.02<0.02***
hs CRP
Olmesartan Placebo
Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107
EUTOPIA
Olmesartan Placebo
Settimana 12
hs TNF-alpha
Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107
Interleukin-6
EUTOPIA
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
Variazione hsTNF-alpha (%)
*p<0.05, #p<0.01 vs. basale, †p<0.05 olmesartan vs. placebo
*#†
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
Variazione IL-6 (%)
Olmesartan Placebo
Settimana 6 Settimana 12 Settimana 6 Settimana 12
Pazienti con diabete del tipo 2 venivano trattati con olmesartan 40 mg o placebo per 12 settimane per valutare l’effetto di olmesartan sul numero di cellule progenitrici endoteliali (EPCs)
Bahlmann FH. Hypertension 2005;45:526-29.
Bahlmann FH. Hypertension 2005;45:526-29.
Effetto dell’olmesartan sulle concentrazione plasmatiche delle EPC in pazienti con diabete del tipo
2
Aumentodel 50%
Hiroshi Yokoyama, Ronald D. Smith, David B. Averill, Ernesto Schiffrin, Carlos M. Ferrario. Am J Hypertens 2005
Studio VIOS: effetto dell’olmesartan sul rimodellamento delle piccole arteriole di resistenza in pazienti ipertsi
ATENOLOLO OLMESARTAN
Rap
po
rto
par
ete-
lum
e (%
)
* P < 0.001
10,0
12,0
14,0
16,0
18,0
Normale Sett. 1 Sett. 52 Sett. 1 Sett. 52
PA finale atenololo: 125/78 mmHgPA finale olmesartan 124/77 mmHg
N=11 N=22 N=27
AT-1 antagonismo e composizione della placca carotidea nell’uomo
Cipollone F et al. Circulation 2004
COX
mPGES-1
MMP-2
MMP-9
Diuretico AT-1 antagonista
Macrofagi
Linfociti T
Cellule HLADR
Diuretico AT-1 antagonista
Cipollone F et al. Circulation 2004
mPGES-1 MMP-9
Imm
un
ore
atti
vità
(%
) 25,1
7,2
22,4
5,6
25,8
5,8
28,2
6.2
COX-2 MMP-2
*
*
*
*
* p < 0,0001
Indicatori dell’attività della placca aterosclerotica
Irbesartan
Clorthalidone
0
10
20
30
Inibizione del recettore AT-1 e composizione delle placche nell’uomo
Studio MORE(The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression
Evolution study)
Valutazione dell’efficacia della terapia con olmesartan (20–40 mg od) vs atenololo (50–100 mg od) con eventuale aggiunta di HCTZ (12.5–25 mg) per 2 anni sulla variazione dello spessore dell’intima-media (SIM) e del volume della placca (VP) a livello della carotide.
Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007
Disegno dello studio MORE
Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007
HCTZ se necessario 25 mg
Pressione ed ecografia
Placebo
–2 0 4 8 28 104
Titolazione
Sett. 5212 16
Pressione ed ecografia
Pressione ed ecografia
Pressione ed ecografia
Valutazione
Raddoppio della dose se necessario
Raddoppio della dose se necessarioRaddoppio della dose se necessario
Olmesartan 20 mg
Atenololo 50 mgAtenololo 50 mg
12.5 mg
HCTZ se necessario 25 mg
12.5 mg
Placebo
HCTZ = Idroclorotiazide
Variazioni pressorie nello studio MORE
Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007*p=0.120 vs atenololo; **p=0.075 vs atenololo
Atenololo Olmesartan
−21.5 mmHg
−24.6 mmHg**
−13.8 mmHg
−15.2 mmHg*
Variazione dal basale
0 28 52 10470
80
90
100130
140
150
160
SBP
DBP
Settimane
Pre
ssio
ne
art
eri
os
a (
mm
Hg
)
Effetto di due anni di terapia sullo spessore dell‘intima-media (SIM)
*p<0.0001 vs basale
SD = deviazione standard
Parametri Atenololo n=76 Olmesartan n=78
SIM al basale, mm 0.968 (0.16) 0.984 (0.18)
SIM dopo 2 anni, mm 0.886 (0.17) 0.894 (0.20)
Δ rispetto al basale, mm –0.082 (0.12)* –0.090 (0.14)*
I dati sono medie (SD)
Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007
La variazione del volume della placca (VP) dal basale a due anni in relazione alla mediana al basale
Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007
–11.5*(n=36)
0.6(n=41)
1.7(n=42)
–0.6(n=35)
VP minore della mediana al basale
(<33.7 µL)
p=0.023
*p<0.014 vs basale
p=ns
–20
–16
–12
–8
–4
0
4
Δ d
el
VP
dal
bas
ale
(µL
)
Atenololo Olmesartan
VP maggiore della mediana al basale
(>33.7 µL)
La variazione nel tempo del VP nei pazienti il cui VP al basale era maggiore della mediana
*p=0.044 vs basale, 0.083 vs atenololo**p=0.036 vs basale, 0.032 vs atenololo
***p=0.014 vs basale, 0.023 vs atenololo
–12
–16
4
0
–4
–8
0 28 52 104
AtenololoOlmesartan
Settimane
Δ d
el V
P (
µL
)
**
***
*
Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007
Conclusioni
• Lo studio MORE è il primo a dimostrare la regressione del volume della placca dopo trattamento con un antagonista recettoriale dell’angiotensina II
• La PAS e la PAD sono state ridotte in modo comparabile da olmesartan e atenololo suggerendo che l’azione antiaterosclerotica di olmesartan sia indipendente dalla riduzione pressoria
• Olmesartan può conferire protezione vascolare grazie all’azione combinata dell’efficace abbassamento pressorio e dell’effetto antiaterosclerotico
Angiotensina II e aterosclerosi
Lipoperossidazione
LOX-1
AdesioneVCAMICAM
Proliferazione, fibrosi
Angiotensinogeno
TGF-
PAI-1TF
AutostimolazioneTrombosi
biodisponibilità NO
Disfunzioneendoteliale
IL-6, MCP-1COX, PDGF
Infiammazione
Jacoby et al. Arch Inten Med 2003;163: 1155-64
Angiotensina IIAngiotensina II
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