G.TROPEANO Attualità e prospettive nella terapia non ... · Profilassi antibiotica ev Catetere vescicale Anestesia locale Sedazione ev Dosimetria in tempo reale ... rifiuto della
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ATTUALITA’ E PROSPETTIVE
NELLA TERAPIA NON CHIRURGICA
DEI MIOMI
GIOVANNA TROPEANO
Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna, della Vita Nascente, del Bambino e dell’Adolescente
Policlinico A. Gemelli
TERAPIA NON CHIRURGICA DEI MIOMI
GnRH-agonisti
Modulatori selettivi dei PR (SPRMs)
Estroprogestinici/Progestinici orali
Dispositivo a LNG
Danazolo
Acido tranexamico
Altri (aromatasi-inibitori, GnRH-antagonisti,
raloxifene, cabergolina, vit.D, EGCG)
Embolizzazione delle arterie uterine
Miolisi con radiofrequenza
Miolisi con ultrasuoni focalizzati
FARMACOLOGICHE
MINI-INVASIVE
NON INVASIVE
OPZIONI DISPONIBILI
Maturitas 2014
TERAPIA NON CHIRURGICA DEI MIOMI
INDICAZIONI
TERAPIE FARMACOLOGICHE
INDICAZIONI
ATTUALI:
FUTURE:
• Terapia sintomatica a breve termine in:
- donne in età perimenopausale
- donne ad alto rischio chirurgico
• Terapia pre-chirugica
Trattamento primario a lungo termine ?
TERAPIE FARMACOLOGICHE
GnRH-agonisti
Modulatori selettivi dei PR (SPRMs)
Estroprogestinici/progestinici orali
Dispositivo a LNG
Danazolo
Acido tranexamico
Potenziali: aromatasi-inibitori, GnRH-
antagonisti,raloxifene, cabergolina,
pirfenidone, vitamina D, EGCG, etc.
● Ligandi - steroidei o non steroidei - dei PR
● Modulano la trascrizione recettoriale inibendola o stimolandola
● La modulazione è tessuto-specifica
Hanno differenti effetti collaterali tessuto-specifici:
- endometriali
- metabolici (enzimi epatici) - da legame con altri R steroidei (GC)
SPRMs
Chabbert-Buffet 2005 Madauss 2007; Spitz 2006
SPRMs
Apparatodi
trascrizione
PR PR
PR PR
Co-activatori
Co-repressori
Elemento di risposta del Progesterone
Attivazione dellatrascrizione(agonismo)
Non attivazione della trascrizione
(antagonismo)
SPRMs
Mifepristone (RU-486)
SPRMs
ProgesteroneOnapristoneMifepristone
AsoprisnilTelapristone acetatoUlipristal acetato
AGONISTIANTAGONISTI MESOPROGESTINICI
Attività antagonista/agonistain base al tessuto bersaglio e all’assenza/presenza di progesterone
SPRMs
MODIFICAZIONI ENDOMETRIALI (PAEC)
Modern Pathology 2008
• Non-physiological secretory appearances and cystic glandular dilatation
are common dose-related changes
• An antiproliferative endometrial effect occurs which may differ between
compounds
• Variations in the histological “class effect” occur between compounds,
doses, durations, ethnicity etc.
• Histological appearances should not be confused with endometrial
hyperplasia
• Histopathologists need to be aware of the spectrum of PRM-associated
endometrial changes (PAEC)
Modificazioni benigne e reversibilicaratterizzate da:- bassa attività mitotica- vacuoli subnucleari abortivi- apoptosi- assenza di disgregazione stromale e addensamento ghiandolare
SPRMs
UPA MODE OF ACTIONInibizione proliferazione ( PCNA)Inibizione neoangiogenesi ( VEGF, ADN)Riduzione matrice EC ( TIMPs, MMPs)
Stimolo apoptosi ( caspasi-3, Bcl-2)
Inibizione parziale Gn
(E2 60-150 pg/ml)
Blocco parziale PR
(cell. perivascolari ?)
ULIPRISTAL ACETATO
EFFETTI
MIOMA
ASSEIPOTALAMO-
IPOFISI
ENDOMETRIO
ULIPRISTAL ACETATO
RCTs
PLAC
n=48
UPA 5
n=96
UPA 10
n=98
LA
n=101
UPA 5
n=97
UPA 10
n=103
UPA 10
n=132
UPA 5
n=228
UPA 10
n=225
PABC < 75
fine 1° ciclo
fine 2° ciclo
fine 3° ciclo
fine 4° ciclo
19 % 91 % 92 % 89 % 90 % 98 % NR
NR
NR
NR
81 % 86 %
Amenorrea
fine 1° ciclo
fine 2° ciclo
fine 3° ciclo
fine 4° ciclo
6 % 73 % 82 % 80 % 75 % 89 % 79 %
89 %
88 %
90 %
62 % 73 %
Δ vol. miomi
fine 1 °ciclo
fine 2° ciclo
fine 3° ciclo
fine 4° ciclo
+3 % -21 % -12 % -53 % -35 % -42 % -50 %
-63 %
-67 %
-72 %
-38 %
-54 %
-38 %
-58 %
I II IVIIIPEARL
ULIPRISTAL ACETATO
EFFICACIA
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Tempo (gg)
Pa
zie
nti
(%
)
PEARL IPEARL I
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
UPA 5 mg
UPA 10 mg
GnRHa depot
3.75 mg
7 gg
CONTROLLO DEL SANGUINAMENTO
Tempo (gg)
PEARL IIPEARL II
7 gg 30 gg
entro 7 gg nel 76% delle pz del gruppo UPA 5 mg e nell’ 83% delle pz del gruppo
UPA 10 mg
più rapido rispetto al GnRHa (7 gg vs 30 gg)
ULIPRISTAL ACETATO
10gg
Entro i primi 10 gg nel 50% delle pz delgruppo UPA 5 mg
Entro i primi 7 gg nel 50% delle pz trattate con UPA vs 21 gg con GnRHa
ULIPRISTAL ACETATO
TEMPO ALL’AMENORREAPEARL IPEARL I PEARL IIPEARL II
TASSO DI AMENORREA ALLA FINE DI OGNI CICLO UPA 10 mg
% d
i paz
ien
ti
79.5%
89.7%88.2%88.5%
ULIPRISTAL ACETATO
PEARL IIIPEARL III
ULIPRISTAL ACETATO
Pro
po
rzio
ne
di p
azie
nti
(%)
(n=1
32)
Tempo (giorni)
4th course3rd course2nd course1st course
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Effetto più rapido dopo il 1° ciclo e stabile al
2°, 3° e 4° ciclo di UPA 10 mg
TEMPO ALL’ AMENORREA
PEARL III
ULIPRISTAL ACETATO
PEARL III
va
ria
zio
ne
(%
) m
ed
ian
a d
el vo
lum
e d
ei t
re
fib
rom
i p
iù g
ran
di
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
LAUPA 5 mg UPA 10 mg
-53.45
-42.05
-35.55
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0EOT
Follow-upEOT
Follow-upEOT
Follow-up3-m 6-m 3-m 6-m 3-m 6-m
ULIPRISTAL ACETATO
VOLUME DEI MIOMI
LA
PEARL IIPEARL II
VOLUME DEI MIOMI
I ciclo
n=130
II ciclo
n=119
III ciclo
n=106
IV ciclo
n=96
72.1%
Va
ria
zio
ne
% d
al b
asa
le
de
l v
olu
me
de
i 3
fib
rom
i più
gra
nd
i
A 3 mesi
n=97
-49.9
-67.0
ULIPRISTAL ACETATO
PEARL III
ULIPRISTAL ACETATO
SICUREZZA
Complicanze
PLAC
n=48
UPA 5
n=96
UPA 10
n=98
LA
n=101
UPA 5
n=97
UPA 10
n=103
UPA 10
n=132
UPA 5
n=228
UPA 10
n=225
Maggiori
metrorragia
espulsione
6 %
2 %
2 %
2 %
1 %
-
2 %
2 %
-
2 %
1 %
-
2 %
-
-
1 %
-
1 %
0-3 %
2 %
NR
NR
-
1 %
NR
<1 %
-
Minori
vampate
cefalea
dolore addom.
mastodinia
costipazione
nausea
Endom.>16 mm
PAEC
53 %
NR
4 %
4 %
-
2 %
NR
2 %
6 %
46 %
NR
4 %
2 %
2 %
4 %
NR
11 %
62 %
49 %
NR
10 %
3 %
6 %
-
NR
8 %
57 %
84 %
65 %
29 %
14 %
2 %
NR
6 %
1 %
12 %
77 %
26 %
26 %
6 %
5 %
NR
6 %
12 %
58 %
77 %
24 %
18 %
11 %
3 %
NR
7 %
15 %
59 %
55-35 %
5-1 %
14-7 %
5-2 %
3-1 %
NR
3-1 %
9-7 %
26-25 %
NR
7 %
10 %
NR
2 %
<1%
2 %
10 %
16 %
NR
3 %
2 %
NR
-
-
-
10 %
19 %
PEARL I II III IV
ULIPRISTAL ACETATO
QUESTIONI APERTE
• Quali miomi ?
• Quali gli effetti su successiva chirurgia ?
• Possibile integrazione con altre terapie non chirurgiche ?
• Quali gli effetti endometriali a lungo termine ?
TERAPIA NON CHIRURGICA DEI MIOMI
Embolizzazione delle arterie uterine
Miolisi con ultrasuoni focalizzati
MINI-INVASIVA
NON INVASIVA
1995 Alternativa a isterectomia e miomectomia
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
NICE GUIDANCE “ When surgery for fibroids is felt necessary, then UFE, myomectomy and hysterectomy must all be considered, discussed and documented…UFE is recommended for women who want to retain their uteri or avoid surgery.”
ACOG PRACT BULL “ Based on level A evidence, UFE is a safe and effective option for appropriately selected women who wish to retain their uteri..”
Adiuvante pre–isterectomia/miomectomia1994
2007
2008
Embosphere500-900 µm
PVA350-700 µm
Pre
Pre
Post
Post
Aortografia
Durata: ~ 60 minT. fluoroscopia: ~ 10 minDose ovarica: ~ 10 mSv
Cateterismo
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
PROCEDURA
▪ Profilassi antibiotica ev▪ Catetere vescicale▪ Anestesia locale ▪ Sedazione ev▪ Dosimetria in tempo reale
▪ Fasciatura compressiva (8-12 h)▪ Osservazione (12-24 h)▪ Analgesia:
- ev (morfina, FANS) per 6-8 h- po (FANS) per 5 gg
▪ Antiemetici ev/po per 12 h
PRE/INTRAPROCEDURA
POSTPROCEDURA
DIMISSIONE 4-6 h dopo sospensione analgesia ev
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
VASCOLARIZZAZIONE DEI MIOMI
~8%
~0.5%
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
VASCOLARIZZAZIONE DEI MIOMI
Ischemia acuta
InfarcimentoNecrobiosiSclerosi ialina
Riduzione del volume
Controllo dei sintomi
Ischemia acuta
Riperfusione dacollaterali
Preservazione
anatomo-funzionale
MIOMETRIO MIOMA
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
EFFETTI
Pre
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
a 1 h
a 48 h
a 5 m
EFFETTI
QUALI PAZIENTI
● sintomi moderati/gravi
● rifiuto della chirurgia
● rifiuto di trasfusioni
● recidiva dopo terapia medica e/o chirurgica
●alto rischio chirurgico
● PID, endometrite
● sospetto di neoplasia
● adenomiosi diffusa
● endometriosi severa
● patologie annessiali
● infertilità unico sintomo
Indicazioni Controindicazioni
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
0
1
7
8
2
3
4
5
6
2 - 5
1 (≥ 5 cm)
8 (cerv.)
QUALI MIOMI
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
CASISTICA UCSCEtà (aa) 43± 6 26 – 55
Parità (n) 1 ± 1 0 – 4
Pregr. chirurgia (n pz.) 117 (34%)
Stato mestruale (n pz.)premenopausapostmenopausa
3398
(98%)(2%)
Sintomi (n pz.)menorragiadisturbi da massadolore pelvico
321301250
(93%)(87%)(72%)
N miomi/pz. 4 ± 4 1 – 20
Vol. mioma domin. (cm3) 169 ± 168 (10–1456)
Vol. uterino totale (cm3) 429 ± 335 (84-3142)
Sede mioma domin. (n)transmuraleintramurale/sottosierosaintramurale/sottomucosasottosierosa
160907626
(46%)(26%)(22%)(6%)
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
EFFETTI COLLATERALI
EAU unilaterale (n) 8 (2%)EAU bilaterale (n) 339 (98%)Durata media (min.) 45 (20-165)Complicanze 0 Durata fluoroscopia (min) 16 (11-24)Dose ovarica equiv. (mSv) 11.8 (6-27)
ESITI PROCEDURALI
In ospedale
▪Dolore (VAS) 5.9 a 12 h 2.4 a 18 h
▪Nausea/vomito (n) 130 (38%)
▪Febbre (n) 43 (12%)
Degenza: 24 h (18-36)
▪Dolore moder/lieve (n) 310 (89%)
▪Febbre intermitt. (n) 91 (26%)
▪Spotting (n) 264 (76%)
Convalescenza: 9 gg (3-18)
A casa
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
m l
pre-EAU
3mesi
6mesi
12mesi
24mesi
volume utero
volume mioma
RIDUZIONE DIMENSIONALE
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
3 mesi 6 mesi 12 mesi 24 mesi
Menorragia n=321 n=298 n=250 n=203
miglior./risoltainvar./peggiorata
303 (94%)18
292 (98%)6
246 (98%)4
200 (98%)3
Disturbi da massa 301 n=271 n=239 n=175
miglior./risoltiinvar./peggiorati
258 (86%)43
249 (92%)22
230 (96%)9
172 (98%)3
Dolore pelvico n=250 n=238 n=212 n=158
miglior./risoltoinvar./peggiorato
222 (89%)28
220 (92%)18
199 (94%)13
153 (97%)5
OUTCOME CLINICO
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
Autore
N
pz
F-up
(anni)
Δ %
mioma
Successo clinico (%)
Reinterventi %
(isterect. %)
Spies
(2005)
200 1
3
5
- 58
NR
NR
87
83
73
5 (4)
11 (10)
20 (14)
Katsumori
(2006)
96 1
3
5
- 70
NR
NR
96
87
87
4 (1)
5 (4)
10 (4)
Goodwin
(2008)
1278 1
3
- 60
NR
94
85
4 (3)
13 (10)
Lohle
(2008)
100 1
4.5
- 61
NR
86
72
7 (4)
23 (11)
Scheuring-Muenkler
(2011)
82 1
6
NR
NR
74
83
8 NR
15 (8)
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
EFFICACIA A LUNGO TERMINE
15%7%18%14%
ESPERIENZA UCSC
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
EFFICACIA A LUNGO TERMINE
Età ≤40 aa HR= 5.89, P=.023
Miomectomia HR: 3.79, P=.037
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
COMPLICANZE
ESPERIENZA UCSC
13%
17%18%
n=288, f-up: 5 aa
Morbidità complessiva: 16.7%
Complicanze: -maggiori: 3.5%
-minori: 13.2%
Re-interventi per compl.: 2.8%
Mioma SMHR: 2.28, p=.008
Amenorrea
COMPLICANZE
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
Espulsione: complicanza o cura ?
39 aa, menorragia e anemia, mioma SM 5.5 cm
Espulsione graduale tra 3 e 12 mesi
COMPLICANZE
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
50 aa, meno-metrorragia, mioma TM 14 cm
AUB e dolori crampiformi a 23 mesi
Espulsione spontanea a 24 mesi
23 mesi 25 mesi
Espulsione: complicanza o cura ?
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
COMPLICANZE
IST
(n=68)
MIOM (n=200)
EMB
(n=52)
Diretti 887 801 1.460 *
Indiretti 2.857 2.857 810 *
Totali 3.744 3.658 2.270 *
DRG° Costo DRG/costo
IST 2.523 3.744 - 1.221
MIOM 2.523 3.658 - 1.135
EMB 2.523 2.270 + 253
IST MIOM EMB
Degenza (gg) 4.5 4.0 1.1
Convalesc. (gg) 30.7 22.1 7.7
C. medi 5.184 3.844 1.296*
C. Ospedalieri (€)
° Reg. Lazio 2012
DRG°/ C. Ospedalieri (€)
C. Sociali ° (€)
°gg deg. e convalesc. x retribuzione giornaliera lorda media (ISTAT 2008)
(Tropeano 2014)
COSTI
ESPERIENZA UCSC
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
� Ripresa di regolare ciclicità mestruale nella maggior parte delle donne
� Nessun effetto sulla riserva ovarica ovarica in donne < 40 aacon cicli regolari
� Documentate >500 gravidanze spontanee con decorso normale e parto a termine
▪ Rischio età-correlato (> 45aa) di menopausa
▪ Rischio (?) di isterectomia d’urgenza per complicanze ischemiche/infettive
▪ Rischio di danno endometriale (vascolare e/o funzionale)
▪ Rischio di complicanze ostetriche
IMPATTO RIPRODUTTIVO
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
� Preservazione dell’utero
� Trattamento simultaneo di � tutti i miomi
� No anestesia generale o incisioni � chirurgiche
� Breve ospedalizzazione
� Rapida convalescenza
� Bassa morbilità e alta efficacia � anche nel lungo termine
VANTAGGI
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
LIMITI
Nessun riscontro istologico (RM, LDH tot.e iso 3)
LMS in presunto mioma:0.14% (0.49-0.015%)
Gynec Surg 2015
Rischio di danno endometriale(miomi Sm)
Rischio di re-intervento
Luglio 1999 - gennaio 2015 no. pz= 347 no. miomi= 1952 dg LMS=1
GC, anni 41, 3G 1P; Diagnosi di mioma in gravidanza (2004)2010: Meno-metrorragie ingravescenti e anemia severa (emotrasfusioni).
Terapia progestinica orale. Eco Tv: mioma SM polilobato, 7x5 cm 2011: Screening per EAU:
- Eco TV 20/4: mioma posteriore IM-SS-SM, 8.5x7.6x7.8, endometrio n.v.- ISC 20/4: cc esplorabile fino all’istmo, mioma posteriore di circa 6 cm - RM 9/5: mioma fundico, 8-9 cm, in parziale degenerazione ialinaEAU 24/5: immediata risoluzione dei sintomi, mioma non vascolarizzato eridotto del 52% a 2 mesi, 58 % a 5 mesi, 98% a 12 mesi e99% (1.9x1.7x1.6 cm) a 20 mesi.
2013: ISC di controllo 24/5: cu regolare per dimensioni e morfologia, mucosa regolare e sincrona, mioma posteriore G2 di 2 cm
17/6 (25 mesi post EAU) recidiva di menometrorragia. - RM 3/7: mioma posteriore intramurale, 5 cm, vascolarizzato. Programmazione di miomectomia.3/8: ricovero d’urgenza per meno-metrorragia, isterectomia,
diagnosi di LMS
EMBOLIZZAZIONE DELLE ARTERIE UTERINE
ESPERIENZA UCSC
TERAPIE NON INVASIVE
MIOLISI CON ULTRASUONI AD
ALTA INTENSITA’ FOCALIZZATI
(HIFU)
HIFU
65-85°C
denaturazione proteicanecrosi coagulativa
ablazione (~ 0.5 cm³)
FOCUS(2-10 mm)
Guida RM� centraggio del target� controllo termico (±2°C) in tempo reale � controllo immediato dell’effetto ablativo
II.Piano di trattamento
Centraggio target e definizione area di
trattamento
Pianificazione no. sonicazioni
Verifica 3D del percorso HIFU
T2 cor
T2 cor
I.Preparazione della paziente
• Depilazione addome• Catetere vescicale • Sedazione ev• Posizione prona
HIFU
IV. Controllo dell’esito ablativo
Valutazione 3D (T1 w) del volume non perfuso (NPV)
III.Trattamento
IV.Controllo
Sonicazioni (20”) alternate apause di raffreddamento (90”)
Feedback termometricoin tempo reale
HIFU
• Dolore pelvico (30%)
• Nausea (10%)
• Febbre (6%)
• Dolore lombo-sacrale
• Spotting (10%)
Effetti collaterali Complicanze
HIFU
• Ustioni cutanee (6%)
• Neuropatie (sciatico) (<1%)
• TVP (< 1%)
• Lesioni viscerali (<1%)
• Espulsione (1%)
• Mioma/i di 3-10 cm
• Sintomi moderati/gravi
• Rifiuto della chirurgia
• Alto rischio chirurgico
• ≥ 5 miomi e/o vol. utero >24 sett.
• Miomi peduncolati
• Miomi inaccessibili a US e/o vicini
a vescica, retto, sacro
• Miomi ipercellulari o necrotici
• Ampie cicatrici cutanee
• PID in atto o recente
• Patologie pelviche associate
• Controindicazioni a RM
• (Desiderio di gravidanza)
Indicazioni Controindicazioni
HIFU
HIFU
RISULTATI
FERTILITA’ SUCCESSIVA
Rabinovici 2008
HIFU
EFFICACIA A LUNGO TERMINE
HIFU
Safety and 5-y re-intervention following MRgFUS for uterine fibroids
Quinn SD et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014
n= 280
n= 180 at 3 y
n= 162 at 5 y 3-5 y satisfaction rate: 54%
VANTAGGI SVANTAGGI
• Non invasiva
• Assenza di radiazioni
• Minori effetti collaterali
• Eseguibile in DH
• Recupero più rapido
• Indicazioni più limitate
• Procedura più lunga
• Meno efficace a breve e
lungo termine
• Costi più elevati
HIFU
vs EMBOLIZZAZIONE
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