Glycogen synthase kinase 3-mediated voltage-dependent anion channel phosphorylation controls outer mitochondrial membrane permeability during lipid accumulation

Post on 23-Apr-2023

0 Views

Category:

Documents

0 Downloads

Preview:

Click to see full reader

Transcript

Glycogen synthase kinase 3-mediated voltage-dependent

anion channel phosphorylation controls outer

mitochondrial membrane permeability during lipid

accumulation.

Cecile Martel, Maya Allouche, Davide Degli Esposti, Elena Fanelli, Celine

Boursier, Celine Henry, Joel Chopineau, Giuseppe Calamita, Guido Kroemer,

Antoinette Lemoine, et al.

To cite this version:

Cecile Martel, Maya Allouche, Davide Degli Esposti, Elena Fanelli, Celine Boursier, et al..Glycogen synthase kinase 3-mediated voltage-dependent anion channel phosphorylation con-trols outer mitochondrial membrane permeability during lipid accumulation.. Hepatology,Wiley-Blackwell, 2013, 57 (1), pp.93-102. <10.1002/hep.25967>. <hal-00734262>

HAL Id: hal-00734262

https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00734262

Submitted on 21 Sep 2012

HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestinee au depot et a la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publies ou non,emanant des etablissements d’enseignement et derecherche francais ou etrangers, des laboratoirespublics ou prives.

� �

��������AB��CDEF�C����������AB��C���B����C��B��C�B�������A�C�����A��C

�����A��B�C�����C���CA������AB��C

�����C�F�� !"#C$#C�A�ACF!!%&�'

�#CEA(��CE �!)C �*%��)

$#C ���AC+F, !!)

-#C�.���C

/%&��) �0#C�.���C' ,�1

2#C3���C�'%*), F&

�#4#C�������C�F!F�)�F

-#C����C��% � �

5�"$#C

F�B���BB�C! �%), $6#C�AB�����C/� ,, �"6C

C

���� ������ ABCDE� F����� F����E� A���������� ���������E� �!�"��� ��� �#��$�!��E� %� ���� &��'�� ("�$���E�

(#)����*��"���*�(����E� ���!�E��

+�� ������A�,,-E�A���������� ��� ���������E� �����A��������� �����E�./0���"� ���"� '�1����E� �-E� ������� ���"�

2��""����(1�������E�2�""�3��4E� ���!�E�

5�� ��������� (#��"��� 6��#����E� A�� %+%5� (���E� �7��0�� 8(�E� A �� ���� �!���!��� �#��$�!����7���� ���

'�1"19�7������%E��������(#��"��� "�#��"����'���-�-D�E�1��0�""���E� ���!�E�

-��:�0����$���1���� ���1"19���6�����"�����8$������"�E�A��������;���9"�����������'���E�8"�1�1�1E�'���E����"*E�

%�� ������ � �� �-�E� A���������� ���������E� �!�"��� ��� �#��$�!��E� %� ���� &��'�� ("�$���E� (#)����*��"���*�

(����E� ���!�E��

C�����8E�A���5�D��!�"��E��8���<E�&1�*����&1���E� ���!�E��

B��A��������������=$��E��=$��E� ���!�E�

>�������E�A>->E�5D�����(�"$�����:��$1�"���E�2�""�3��4E� ���!�E�D������1"1$�!���"��41�$E����������6��������1���*E�����""1�������!#��!#���E�2�""�3��4E� ���!�E��,��(�����������!#��!#������(1���"����E��%��������"?�!1"��������!���E������E� ���!�E������/"�����'�1"19��E�./0���"����10����6�1�9����1$0��1�E�8��.�E�+,�����F��"��!E������E� ���!�E��+��A����������������:��!�����E� �!�"���������!���E��%��������"?�!1"��������!���E������E� ���!���@�A��#��������1��!1����#1��#�0�

C

C

C����BCBB��7C2:8(�0#1�0#1�*"���1�CC

C���8����A�$��1!#1�����E�2:8(E�6�B5E�"�01�1��!��*E������1���

C

F������C��������������7� � � �:��(��#������'������E�������ABCDE�F�����F����E�A�������������������E�%�

����&��'��("�$���E�D++D,�(#)����*��"���*�(����E� ���!�����"��55���-C�>5�%B�%B��� ����55���-C�>5�%-�B%�����

$��"��!��#��������������3��C��0����4�C

C

C

F����(AB���7�� �8� E��010�1��������!��9�4�!�1�D�8��E�����������!"�1����������"1!���D�(�

+EE�!�"!��$D�(�8E�!*!"1�01�����8D�(*��!E�

!*�1!#�1$�� �D� :�:�E� ���1���$� -E-F�����1�#�1!*����1���"�����+E+F�����"41����D� ��$E� $��1!#1�����"� ������

$�$������01������"D� 8E�4���*��!���D�6�B5E�9"*!19����*��#����G������5D�. :E�#�9#�4�������D�(E�$��1!#1�����"�

!1$0"��D��E�$��1!#1�����"�$�$������0��$����"�H���1�D��8 F:E��1���"!1#1"�!�4���*�"������������D��:E��1��

����D� <E� 1����� $�$�����D� ��5BE� �#1�0#1��1������� 5� G�����D� ��E� 0��$����"��*� ��������1�D� ���E� 0��$����"��*�

��������1�� 01��D� ���#�E� 0#1�0#1�*"����� �#��1����E� ��2:8(E� 0#1�0#1�*"����� �1"��9����0������� ���1�� !#����"D�

�<�E� ���!����� 1�*9��� �0�!���D� �:E� ��������� �������1�D� �#�E� �#��1����D� �� E� ��$1�� ��!�1���� 4�!�1�D� 2:8(E�

�1"��9����0����������1��!#����"D�I1��E�I1��$��������

C

C

C

C

8""����#1���#�����1�4����!��"�!1�4"�!��14�����������1���!"������

Page 1 of 47 Hepatology

This article has been accepted for publication and undergone full peer review but has not beenthrough the copyediting, typesetting, pagination and proofreading process which may lead todifferences between this version and the Version of Record. Please cite this article as an ‘Accepted Article’, doi: 10.1002/hep.25967

� +

F/���F��C�

�1���"!1#1"�!� �����1���� ��� �� "����� 0��#1"19*� !#���!����H��� �*� 4��� �!!�$�"���1�� ���� �������

$����1"�!��"������1������1"���9����"*�$��1!#1�����"��$0���$��������"����#�0��1!*���!�""�����#��

.1J����E�$��1!#1�����"��*�4��!��1��$�!#����$����$�����"�������A���9�41���$1��"��14��1��

�"!1#1"�!� �����1���E� ����� "������ 4�1$�0��������J��#� 4���*� "����� �������E�������$�!�E�$�!�� 4��� ��

#�9#�4�����������������A��$1��"��14�"�01�1��!��*E�J���#1J��#���1�����$��1!#1�����"�$�$������

0��$����"��*�����"����������������4������01��������"���1��"�$1��4�!���1��14�2:8(E���$�$������

!#����"� �����8:.� 1������E� ��� �� !����� 14� ���"*�$��1!#1�����"� �*�4��!��1��� �#��E� ��� �1��

�"!1#1"�!� �����1���E�2:8(���#������ ����!��� �#��1�����0#1�0#1�*"���1�E�J#�!#� ��!������� �#��

��4"��� 14�J����� ���� !�"!��$� ���1�$��1!#1�����E� �������H��� �#�� 1�9���""�� �1�$������ �J�""��9E�

��01"���H���1�� ���� !*�1!#�1$�� �� ��"����� J��#1��� ����!��9� !�""� ����#�� �#��� �"�1� �$0"�4����

2:8(���H*$���!� ���� !#����"� �!��������� ��9�"���1�� �*� !�"!��$� ����$1��4���� ���� ������!��1��

J��#� 0�1���!� 0��������� 1��1���E� "�0��� �!!�$�"���1�� ���99���� �� ��0��� "�!G� 14� 2:8(�

0#1�0#1�*"���1���*�6�B5���#��$�!1"19�!�"� ���� 9�����!�$���0�"���1���0�1����6�B5� �1� ���

���01����"�� 41�� 2:8(� 0#1�0#1�*"���1�� ��� �1�$�"� !�""��� �1���"*E� 2:8(� 0#1�0#1�*"���1��

"���"� !1���"����� J��#� �����1���� �������*� ��� 0��������� ��� !1�!"���1�E� 2:8(� �!��� ��� ��� ���"*�

����1�� 14� "�0��� �1��!��*� ���� ���� 6�B5�$�������� 0#1�0#1�*"���1�� ������� !1���1"�� 1�����

$��1!#1�����"�$�$������0��$����"�H���1�����#�0��1�����1������

Page 2 of 47

Hepatology

Hepatology

� 5

),��%E&��)%,C

�1���"!1#1"�!� 4���*� "����� �������� K�8 F:L� ��� �!!1$0������ �*� #�0��1�����1���E� �� !"���!�"�

!1�����1��!#���!����H����*���!��������!!�$�"���1��14�"�0����J��#���#�0��1!*��������!1$0"���

$����1"�!� �"������1����E� +

�� 8"�#1�9#� ��������"�� ��� ���"*� ���9��E� �����1���� !��� "���� �1� $1���

�99�������� 41�$�� 14� "����� ��3��*� ��!#� ��� #�0������E� !���#1���� ���� #�0��1!��!��1$��5��

�������9���1�� 14� 0�������� J��#� #�0��1�����1���� �#1J��� �#��� $��1!#1������ #���1�� 0�1$������

$1�0#1"19�!�����4��!��1��"����1�$�"�����E���99�����9���!�����"��1"��14��#����1�9���""�������#��

0��#19�������-����1!#1������!�����4"���!��!�""�4��������#��"���"��14�����9*�0�1��!��1�E�"�0���

$����1"��$E�0�1��!��1���������1��4�!���1��14� ���!�����1�*9��� �0�!���� K�<�L� ���� ��"�����14�

0�1��010�1��!� 0�1������%�� 8""� �#���� �"������1��� 4��1�� ��� ��!������ ��� �010�1��!� ���� ��!�1��!�

#�0��1!*���!�""�����#���

�#�� �1"��9����0������� ���1�� !#����"� K2:8(L� 1�� 01���� ��� �#�� $1��� ��������� 0�1�����

��0������� ��� �#��$��1!#1�����"� 1�����$�$������ K<L�� ��� 0#*��1"19�!�"� !1�����1��E�2:8(�

�""1J�� �#�� 4"��� 14� �1��� ���� $����1"����� ��!�����*� �1� $��1!#1�����"� $����1"��$� ���� !�""�

9�1J�#�C�E�B

���#��E�2:8(�!#����"�!"1������*�����"���"�$����$��1!#1�����"�$����1"��$E��#����*�

��!������9��#��$��1!#1�����"�������$�$������01������"�K��$L�>��2:8(�����"�1��$0"�!��������

�8:.�1������1�������#��E�0"�*�����1"�����!�""�"������1��$����1"��$�D�����!1�����1���14�"��#�"�

������E�2:8(�!���!1��������� �1� �#��0�1��010�1��!�$��1!#1�����"�$�$������0��$����"�H���1��

K�L� K41�� �����J�%LE� ���#��� ���� #1$1�1"�91$���H���1�E� ����!�� 0#*��!�"� ������!��1��� J��#�

���19��1���$�$�����14� �#��'!"�+� 4�$�"*� K��9��'��LE� ����������!"�1����� �����"1!���� K8��L�

���� ��������!1����'!"�+�"�G�� 0�1������ 1�� ���� ���� �$0�!�� 1�� !�"!��$� K(�+EL� 4"����� ���� �<��

���1��4�!���1����1���#�"���E��#�����!���1"��14�2:8(����������0��$����"��*���������1��K��L�

����������������#��$1"�!�"���$�!#����$���#��������$����2:8(���������1��4�1$����1�$�"��1���

"��#�"�4��!��1�������"�������

Page 3 of 47

Hepatology

Hepatology

� -

.���E�J��0�1�����������!���#��E���������1��!�#�0��1!*���E��#��"�!G�14�2:8(�0#1�0#1�*"���1��

�������H���#�0��1!*���� �1�(�+E�����!������A���9� !�""�"��� ����$1"�!�"��� �00�1�!#��E�J��

��$1�������� �#��� 2:8(� "�!G� 14� 0#1�0#1�*"���1�� ��� �!!1$0������ �*� �#�� ��!������ 14�

������!��1�� J��#� �#�� ������M�#��1����� 9"*!19��� �*��#���� G������ 5� K6�B5L� ���� '!"�NF� ���

$��1!#1������������#��!����#�����$�"���1��14�2:8(�4��!��1����*�(�+E��

C

�F� �)F!�CF,EC� �'%E�CC

F��A�C�������

�$�"�� C��+� J��G�� 1"�� "���� K(%B'FMC&L� ���� ������ K'C�2�F�01�M&L� $�!�� J���� 0��!#�����

4�1$�&�������KF��6��������������"�E� ���!�L���"��-�J��G�1"��(%B'FMC&�$�!��K.��"��E�A����E�

���"*L� J���� �!!"�$���H��� �1� "��1���1�*� !1�����1��� 41�� 1��� J��G� ��41��� ����9� ����1$"*�

����9�����1����#����#��#�9#�4���1�����������!#1J������K8"��1$������0��E�2���1���E����"*L���

������B��C�9C���A�C�(��C�������

��9#�� 4�1H�����10�����J����!#1�����$1�9�"�������10�����!1""�!���������9�9��4��#��������9� ���

1��� ���������1����#������*�0�1�1!1"�41""1J���#����!1$$������1���14��#����#�!�"�9����"�����14�

�#���DB%�:�!"�����1��14�.�"���G������J����00�1�����*�1�����#�!�"�!1$$�������

����C���B�����

..F�%E��$$1���"�H����1��!��!��1���0��$��*�#�0��1!*����K��9����1���9�4��4�1$�:��8������"E�

A��������*� 14� 6"��91JE� ABL��,� ���� !�"������ ���:�� �+� K:�"��!!1O��1��4���� ��9"�O��

����$L� ��00"�$������ J��#� �,P� 4���"� �1����� ����$E� �P� 9"���$��� ���� �P�

0���!�""��M����0�1$*!��E� ��� %P� (<+� ��� 5BQ(� ��00"�$������ J��#� +� P� '�8� ���� +� $�

1"����M0�"$������K+A������1LE�������!����������#��"������������������#��!�""��J������������J��#��#���

$����$�41��5��1�5,�#���

8""���$0"���!1""�!��1�������0�1�1!1"���������!�����������001����9���41�$���1�����

Page 4 of 47

Hepatology

Hepatology

� %

� �&!��C

�B�AB���C�����B��CA�B��AB��C�9C�B�������A�C�����A��C�����A��B�C:��*;C

��1!#1�����"�$1��4�!���1���J���� �������9����� ���$�!�� �#��� ��!1$�� 1����� ���� �1� �� 9�����!�

"�0������4�!���!*�!�������*��#��������$�����1���5�������$����1���"�!��1��$�!�1�!10*������"���

�#��0�����!��14���$��1���$�9��$��1!#1������J��#�$�������J�""��9E� "1���14� �������"�$������"�

���� <� ��0������ ��� �� 010�"���1�� 14� ��1"����� $��1!#1������ 4�1$� ������ $�!�� :+����C "F;��

�#��������!����"��"������1���!1���"�����J��#������!���������������14�$��1!#1�����"��1"�$���

8��!1$0������1�$��1!#1������4�1$�"����$�!�E�������$��1!#1��������#��������!!�"�������(�+E�

����!���$�������J�""��9�:+����C"/;�������$������0���1��:+����C"�;�����$����"�H���4���*�

�!���K 8L���������#�$����$$1���"�H���#�0��1!*����K..F�%�!�""�L��,�K���������BA��C+����C

"L��"�1�0�1�����1����$1��������������1�(�+E����99�������$�"1����#�������������!�""��:+����C

"E;�C1��1���E�$��1!#1������4�1$�������$�!��J����$1���0��$���"���1�J����E��1�#�����1�$�"�

!1�����1�� ���� �01��(�+E� ���$�"���1�� 14� ��� :+����C $F;�� ��� �#�� 0�����!�� 14� !*!"1�01����8�

K(�8LE��#��0�1�1�*0�!���#����1��14���E��#��0��$����"��*�14�!1���1"�����������$��1!#1������J���

����!��� �1� ��$�"��"*� "1J� "���"�� :+����C $F;�� 8�� �� !1���7���!�E� �#�� 0�1��010�1��!�

�����$�$������ �0�!�� 0�1����E� !*�1!#�1$�� �� K(*�� �L� J��� 41���� ��� �#�� �,,�,,,� �� B�

��0����������14���1"�����������$��1!#1������4�1$�1�����$�!��:+����C$/;���#���J����1���#��

!���� 41�� �#�� �010�1��������!��9� 4�!�1�� K8� LE� ��1�#��� 0�1��010�1��!� 0�1����� :+����C $/;��

(��0����5MB��!���������J�����1����#��!����*� 8��!!�$�"���1�������A��1����������:+����C$��

E;E���99�����9��#����#���010�1��!���9��"��9�!��!����J����1���!����������#������������1��14�(*��

�� ��� ������ ���� "���� $1���� "������ J��� �"�1� ���"*H��� �*� �$$��1#���1!#�$����*C

:���������BA��C +����C $;�� (*�� �� J��� 0����!�"��"*� ��0������� ��� 01���"� ���!��� ���� ��� �1$��

!����1"1��"��� �����E� J#�"�� "1��"��� #�0��1!*���� 0��������� �� "������ �������9� K���������BA��C

+����C $F#/L�� ��� "������ 1�������� 4�1$� "���� $�!�E� �� 0��!����� !*�10"��$�!� �������9� J���

Page 5 of 47

Hepatology

Hepatology

� C

1�����������#�0��1!*���E�J#�"����������1��!�1���"�1��1$���1�������1��!�#�0��1!*����4�1$�������

$�!��"��������$1�����44�����!*�10"��$�!��������9�J���1����������#��������"���!1�4��$��#������

�����1��!�"�����E�$1���#�0��1!*����0���������!*�10"��$�!�"�������1��14�(*����4�1$�$��1!#1������

0�1���"*������1������!�������$�$������0��$����"�H���1���

�A����C�����AB��CDEF�C9���B���C�C�B�AB���CC

�1�������� �#��!���������"��G����J����$��1!#1�����"�0�1������$1��4�!���1������$��1!#1�����"�

�*�4��!��1�E��#��0#��$�!1"19�!�"���9�"���1��14���J������$�������#��E�(�+E�����!����#��

$���$�"��J�""��9�������01"���H���1�����5,�$�������(�8���#�������(�+E�����!����J�""��9�����

��01"���H���1�� ����1�#�$��1!#1����1�� �*0�������"*�����44�!����"*���� �#��(�+E� !#�"��1���6�8�

:+����C �FC A��C /;�� �#�� 2:8(� �"1!G��� ���1���$� -E-F�����1�#�1!*����1���"�����+E+F�

����"41�����K:�:�L������#��0��$����"��*���������1��01���K���L���#����1����RK5E%������������*"�

-�#*��1�*����#�10#��*"LS�5�0�10*"��F�K+E5E-����$��#1�*���H*"L� 0�0���H���� ��4�$������

K��%�BCL��-E� �%

�J���� "�����44�!����� ���0��������9���� ����!��1�� ���������$��1!#1������ �#��� ���

!1���1"�$��1!#1������ :+����C �FC A��C/;�� �#��� 01����� �1� �� �1"�� 41�� ���� ����2:8(� ��� �#��

��44�������"����01�����1�(�+E���1���44�������"��44�!��14��1�9��G�!��!��E��������������!"�1�����

�����"1!���� K8��L� ��#����1�E� J��� 1�������� ��99�����9� �#��� 8��� ��� �1�� ���1"���� ��� �#��

��44����!��14����01����14��1�#��*0���14�$��1!#1�������1�(�+E�K�1���#1J�L��

��$�"��� "���"�� 14� 2:8(�J���� ����!���� ��� "�����$��1!#1������ �����!��� 4�1$� "���� ���� ������

$�!��:+����C��;<C�1���#�"���E���1"�����������$��1!#1�������!!�$�"�������9��4�!���"*�$1���

(�+E� �#��� !1���1"� $��1!#1������ :+����C �E;�� 1��1���E� !1���1"� 2:8(� 0�1��1"�01�1$���

�!!�$�"����� "���� (�+E� �#��� 0�1��1"�01�1$��E� J#�!#� !1�������� 2:8(� 0���4���� 4�1$� ������

$�!�� :+����C � #C ���������BA��C +����C �;<C ���#��$1��E� �#�� �8:.� 1������� �!�����*� 14�

2:8(�J���#�9#������2:8(�0���4����4�1$�������$�!������J�����#��!�������#��0�����!��14�

Page 6 of 47

Hepatology

Hepatology

� B

(�+E� :���������BA��C�A���C";��'1�#�(�

+E� �!!�$�"���1�� �����8:.�1������� �!�����*�J����

��#��������*�:�:��:���������BA��C+����C-;���

���""*E� J�� �����$����� 2:8(� !#����"� !1���!���!�� 41""1J��9� ��!1��������1�� 14� �#�� 0����

������� 0�1����� ���1� 0"����� "�0��� ��"�*���� ��� �#�� �����!�� 14� (�+EE�2:8(� 4�1$� "���� $�!��

��#�������!"����!�"�#�""$��G�E�������"�������1��14�10���K1L�����!"1����K!L�����������"1J�01������"��

J��#��� �*$����!�"���#���1��� :+����C-F;<�8��T�+,$2E� �#��$������44����!��J��� �#���2:8(�

0���4���� 4�1$� ������ $�!�� "����� 10����� 0��$�����"*� :+����C -#C ���������BA��C �A���C $;<C

1��1���E� ��� �#�� 0�����!�� 14� ,�%�$�(�+EE�2:8(� 4�1$� "����$�!�� "����� ��#���1�� ��$�����

�*$����!�"E� �#�� �$0"������ "���"� 14� �#�� 10��� ������� ���� �#�� 10����9� ������1�� ��!�������

��9��4�!���"*�����!1������E�2:8(�4�1$�������$�!��"�������#�������*$$����!�""*�������01����

�1�01�������������9������01������"����#��E�����+,$2E��#��!#����"�0��$�����"*�!"1����:+����C

-#C���������BA��C�A���C$;<��#��� ��99������� ��$��G��"��!#��9�� ��� �#��9����9�0�10�������14�

�#��!#����"���

DEF�C����������AB��C�BAB��C�C�B�AB�B�C�AB��B�CA��C�=������BA�C�������

���$�$$�"�E�2:8(������0�����������#����#1$1"191�����141�$�E�2:8(���1�2:8(5�J#�!#�

01������$�"��0"���#��1�����K�#�L����������:���������BA��C+����C0;�C�� ����E�J�����"*H����#��

"���"� 14� �#�� 0#1�0#1�*"���1�� 14� 0���4���� 2:8(� 4�1$� "����� 14� "���� ���� ������ $�!�� �*�

�$$��1�"1����9�J��#���������1�*��0�!�4�!�41��0#1�0#1�*"������#��K���#�L�����41���������7���

5-� G:�� ����� !1�$�9�����9�J��#�2:8(� :+����C 0FLE� !1��������� J��#� �� 0#1�0#1�*"���1�� 14�

2:8(�1��1���1��������"��#�� ��������� ��� "����$�!�������� "�!G�14�0#1�0#1�*"���1�� ���������

$�!��� ��!1��E� J�� ���"*H��� �1��"� �����!��� 14� #�$��� "����� ��10����� J��#� ������"�� 9������ 14�

#�0��1�����1��������$��1!#1�����"������!���4�1$�$�!��4�����#�9#�4��������K. :L�!1�4��$��9��#��

��44����!�� 14� ���#�� 0#1�0#1�*"���1�� ���J���� �����1��!� ���� "���� ��$0"��� :+����C 0/��#C

���������BA��C �A���C �L�� 1��1���E� 2:8(� 0#1�0#1�*"���1�� ������� !1���"����� J��#� �#��

Page 7 of 47

Hepatology

Hepatology

� >

�������*� 14� �#�� "����� 0��#1"19*� :+����C 0/;�� �#���E� J�� �������9����� �#�� "�!G� 14�

0#1�0#1�*"���1�� ����!��� �*� 8� �����$���� ���..F�%� !�""�� ���� 41���� �#��� �#�� "1��� 14� ���#��

0#1�0#1�*"���1�� ��� ��9��4�!���� 4�1$� C� #�� �1� 5,� #�� 14� 8� �����$���� :+����C 0EL�� �1�

��$1�������� �#���������*�14�2:8(�����#��5-�G:�������������4�����*����#���$$��1�"1����9E�

�J1���$����1��"� 01"*�!�*"�$���� 9�"� �"�!��10#1������ K+:��86�L� 41""1J��� �*�

�$$��1�"1����9� J��� 0��41�$���� �#��� "��� �1� �#�� ������4�!���1�� 14� ��9#�� �01��� ���!���9� J��#�

2:8(��0�!�4�!������1����������1$��14��#�$E�J��#��#�������1�*�41�����#��:+����C0 �+;���#��

�������*� 14� 2:8(� �� �1� 5� ��� �#���� �1��"��"���""��� �01��� J��� !1�4��$��� �*� ���1"�7����

!#�1$��19��0#*� ���� $���� �0�!��1$���*� :���������BA��C �A���C -;<� �#��E� ��� �1�$�"�

!1�����1��E�2:8(����0#1�0#1�*"�����1��1���1��������"��#�������������#���0#1�0#1�*"���1�����

��9��4�!���"*�����!�����������1��!���$0"���4�1$�0�������#� ���4����!!�$�"����9�..F�%�!�""�E����

J�""�������1�����$�!����#��������"��������"��#���������!��14���"�0�������!�����9��"��9�0��#J�*�

"�����9��1��#��"�!G�14�0#1�0#1�*"���1��14�2:8(���

DEF�C�B��A�B���C��A����C�C�B�AB����

����E� �"��� ������� 01"*�!�*"�$���� 9�"� �"�!��10#1������ K'���86�L� �����"��� �#�� �������!�� 14�

��$��1���$�"��0�1����� !1$0"����� K(L� !1�������9� 2:8(� :+����C 2F�/;�� ���0�����9"*E� ��

!1$0"���14��B%�G:��K(�B%G:�LE�0����������!1���1"�$��1!#1�����E�J����1��""*�����������������

$��1!#1������:+����C2/;��(�B%G:��!1���������2:8(E��#��������M�#��1�����G������6�B5E��#��

������010�10��!� 0�1�����'!"�NF� :+����C 2�;��6"�!1G�����E�8��E�8G�E� ��8G�E�'��E�'�G� ����

!*!"10#�"���:E� J#�!#� ���� 0�������� 0�������� 14� 2:8(��B� J���� �1�� 0������� ���(�B%G:�� K�1��

�#1J�L�� 1��1���E� J�� 1�������� �#��� 6�B5� J��� ��$�"��"*� ���1!������ J��#� �1�#� �*0�� 14�

$��1!#1������ ���� $���"*� ��� �#�� !*�10"��$E� J#������ �#�� �$1���� 14� ��6�B5U� ��!������� ���

������ $��1!#1������ ��� J�""� ��� ��� !*�10"��$�� '!"�NF� J��� 41���� ��� �#�� !1$0"��� ��� "����

$��1!#1������ J#�"�� ��� ������ $�!�E� J��� $1��� ��������� ���1� �#�� !*�1�1"E� ��99�����9� ��

Page 8 of 47

Hepatology

Hepatology

� D

��9�"��1�*�4"���1���14��#��$��1!#1������:+����C2E;���#��E�(�B%G:��$�9#��!1��������� �1��#��

��"�����������"��*�14��1�������1��!�$��1!#1�����"�$�$�������:+����C2 ;��

����C����������AB��CDEF��

��1$0���� �*� �#�� 4�!�� �#��� 6�B5� !��� 0#1�0#1�*"����2:8(E�J�� ��������� �#�� 0�101���1�� 14�

���!����E� 0#1�0#1�*"����� 6�B5� �$1�9� �1��"� 6�B5� 0�1����� K��6�B5M6�B5� ����1L� ���

$��1!#1�����"�4��!��1���*��$$��1�"1����9�������1"�����4��!��1��"�$��1!#1������4�1$�"��������

������"�����E����#��0#1�0#1�*"���1��14�2:8(�J����������"*���"������1��#���14�6�B5�:+����C

4F;�� 1��1���E� �01�� ������1�� 14� 8� �1� ..F�%� !�""�E� ���#�� 14� 2:8(� ��!������� K,�-C�

41"�T,��L� ���� ��6�B5� ��!������� K��-%� 41"�T,�+L� :+����C 4/;� ��� �#�� ����������*� 14�

$��1!#1�������1�(�+E����$�"����!�������:+����C4�;���#�����44�!���1��2:8(�0#1�0#1�*"���1��

:+����C4/;�����������$�$��������01"���H���1��:+����C4�;�!1�"���������������*���01�����

�1� J1��$������ KI1��LE� �� 0#1�0#1��1������� 5�G������ K��5BL� ��#����1�� �#��� ���$�"����� 6�B5�

G�������!�����*�������!�������6�B5�0#1�0#1�*"���1���>��������E�I1������!����0�����""*�2:8(�

0#1�0#1�*"���1�� K,�B-� 41"�T,�,BL� 4�1$� 8� �����$���� :+����C 4/;�� ��� �#�� �����!�� 14� 8E�

�'+�CBC5E��� �0�!�4�!�6�B5� ��#����1���DE���!����������#��14�2:8(�K,�C%41"�T,��L� :+����C

4/;� ���� ��!������� �#�� ����������*� �1� (�+E� :+����C 4�;E� $�$�!G��9� 8� �!!�$�"���1�� ����

�����1��!�!1�����1����1���$1���������#���6�B5�����#��G������1�E����"����E�1���14��#��G��������#���

!1����������1�2:8(�0#1�0#1�*"���1�����"����!1�����1�E�J������!���������0�����1��14�>,P��*�

����8�����1����������-CP���!�������������#��2:8(����..F�%�!�""��:+����C4E;�� ���""*E�

����9���!1$�������K�����2:8(�E�6�B5E�'!"�NFL������������0���4����0�1������K�����2:8(LE�J��

1�������� �#��� ��� ��A�� 2:8(� ���� '!"�NF� !��� ��� ����!�� ����������� 41�� 0#1�0#1�*"���1�� �*�

6�B5��������99������#����1�1�#���G����������������K���������BA��C+����C0L��

E)��&��)%,CC

Page 9 of 47

Hepatology

Hepatology

� �,

A�����"��9� �#�� ������"�$1"�!�"���$�!#����$�� "�����9� �1� 4���*� "����� �������� ��� #�$���� ��� 14�

$�31�� !"���!�"� �$01����!��� ���!�� �!������1�� 14� ��9��"��9� 0��#J�*��$�*� 0��!���� �#�� !"���!�"�

�*$0�1$���E� �� ������� 14� $1��"�� 14� "����� �����1���� J���� ����� �1� ����*� �#�� ���"*� ���9�� 14�

�8 F:���#��� "������ �1��#1JE� 41�� �#�� 4����� ��$�E� �#��� "����� �����1���� ���#�$���� ������1!������

J��#���"�!G�14�2:8(�0#1�0#1�*"���1����#���$1��4�!���1��J����"�1�1���������1�#������9�����!�

$1��"�14� 1�����*E� �#��������$�!�E�J#�!#� ��� ���1���14� ��4"�$$���1������ 4���1���E���� "����� ���

*1��9� ���$�"���5� ���� ��� �#�� �����1��!� "����� 14� . :�4��� $�!��� �1� !#��9�� ��� 1�#���

0#1�0#1�*"��"�� �$��1� �!���E� ��!#� ��� �*�1����� 1�� ������� J��� 1�������� K�1�� �#1J�L�� �#����

1��������1��� ��99���� �#��� 2:8(� "�!G� 14� 0#1�0#1�*"���1�� $�*� ��0������� �� #�""$��G� 14�

�����1�������$�$$�"���

���������1���1��#�����$0������$����1"�!�4��!��1��-E�J���#1J�41���#��4�������$���#���$��1!#1������

4�1$�������$�!������$1���0�1��� �1�(�+E�����!�����E�J����������$�""�$1"�!�"�������*E�����

(*���� ��"����E���99�����9����������H���1��14� �#��$��1!#1�����"�0��#J�*�14��010�1����� ������E�

��$1�� ��!�1���� 4�!�1�� K�� L�����!��� �010�1���� ����(�+E� ��"����� �*� ���10"��$�!� ����!�"�$�

#����������#1J���1�������01����"��14��#��$�������#�0��1!*���"1���1�����������"�������9���14�

�8 F:�+,E� +�

�� �#�� �����!�� 14� �010�1���� ���� !��0���� �!������1�� ��� ������ $�!�� $�9#�� ���

��0"�������*��#�����"������14��#��$1��"�++���#��!�""�"�����0���$����������"����#��������!�""�"���

8� �!!�$�"���1�� ��� ��0��"*� 41""1J��� �*� 2:8(� ��0#1�0#1�*"���1�� ���� ��$� "1���

�������H���1����#��E�1���!������������1�����������������$�!������ 8���������!�""��144����1��"�

����9#������1��#�����"*�0#�����14��8 F:�0��#19��������������"*�$��1!#1�����"��"������1����

�$01�����"*E�J��41������44����!������2:8(�4��!��1����#���J�������!���������*�(�+E���#��E�

�#�� "���"� 14� 2:8(� 0#1�0#1�*"���1�� 0�1���� �1�$1��"���� �#�� �1��!� !#����"� 0��$����"��*� 14�

2:8(� ��� ���01���� �1� (�+EE� J#�!#� $�*� ��4"���!�� $��1!#1�����"� <� 0��$����"��*�

+5E� +-��

1��1���E� �#�� 1������$�"���1�� 14� 1������� 4��!��1�� 14�2:8(� 0���4���� 4�1$� ������ $�!�� �*�

(�+E�$�*��44�!���#��!�""�"���$����1"��$��*���!������9��8:

E�"���"������"��"�����#���41�����1��

Page 10 of 47

Hepatology

Hepatology

� ��

0�1!�����E� 8:�����1�*"���1�� ���!��1��� 1�� ��������$�������� ���!��*"���1���+%�� �#��E� 2:8(�

0#1�0#1�*"���1�����������1��14�"�01�1��!��*�!1���1""��9��#����"��!�����J�������0��������01����

�1�0�1��!��!�""��4�1$�"�01�1��!��*���������������01�����1�4��1��#�0��1!*���!�""�����#��

F�0�������!��� "�!G� 14� 2:8(� 0#1�0#1�*"���1�� ����"��� ��� ��� ��!������ 14� ���� #����1�

1"�91$���H���1�� ������ ������!#��9�� ��� ���� ������!�1$��� ����1�$�"�$��1!#1�����"�$�$������E�

2:8(�J���41���� ������#����1�1"�91$���14��B%G:��K(�B%G:�L� �#���J����1������!���� ��� �#��

$��1!#1������ 14� �����1��!� #�0��1!*���� ��99�����9� �#��� �#��� !1$0"��� ��� ���1"���� ��� �#��

�����"�H���1��14�$��1!#1�����"�<��������������!��1��J��#�'!"�NFE�J#�!#��������������010�1��!�

4��!��1�����$��1!#1�����"�$�$������+C��(�B%G:���"�1�!1���������4��!��1��14�6�B5���001����9�

�#�� #*01�#����� �#��� $��1!#1���������1!������ 6�B5� ��� �#�� G������ ���1"���� ��� �#��

0#1�0#1�*"���1��14�2:8(�����1�$�"�!1�����1��E�J#�"��J��!����1����!"�����#�����1!����1��14�

1�#���G������1��0#1�0#�������6�B5��!�����*������#��������*�0#1�0#1�*"���1��1������������������

����!����*��#���!������1��14��0�����$�G���������0�����9�1��������������0��#1"19�!�"�!1�������

+B�� ��� ������ $�!�E� �1��"� 6�B5� #��� ����� 41���� �1� ��� "���� 0#1�0#1�*"�����

+>E� ���� 1��� �����

����!���� �#��� �#��$��1!#1�����"� 4��!��1�� 14�6�B5� 4�1$�������$�!�� ���$1���0#1�0#1�*"������

A���0�!���"*E�'!"�NF�����6�B5�J�����"�1�����!#�������#��!*�10"��$�14�������$�!���'�����

1�� �#�� ������!�� �#��� '!"�NF� !1�"�� ��� �� ����!�� ���9��� 41�� 6�B5� ��� ��A�E� ��� ��� ��$0���9� �1�

�0�!�"����41�����1"��14�6�B5�0#1�0#1�*"���1��14�'!"�NF���������1�����8""��#��0#��$�!1"19�!�"�

1��9�����!�$���0�"���1�������9�����1����9�������!�"*�1��������!�"*�6�B5�!1����9����1�0�101���

�#���2:8(����0#1�0#1�*"�����1�����#�����������*E����"����E��#���G��������#��������$����!����14�

0����1����������������!#�$��M��0��4���1��14�!����1$*1!*����+D�1��!��!���!�""��

5,��#1J��9��#��

$1��4�!���1�� 14� 2:8(� 0#1�0#1�*"���1�� �*� 6�B5� 1�� �#�%�E� �#��� J1�"�� �"1!G� 2:8(�

������!��1��J��#�#��1G����������4��1������"���������!��1�������A��5����#���41��E�1���4��!��1��"�

����� ���� !"���"*� !1��������� J��#� �� ������� �0�!�4�!� �1"�� 41�� 6�B5� ��� 0�1��!���9� #�0��1!*����

�9������ "�01�1��!��*� ��� �����1����� 1��1���E� 6�B5� ��� �� 0"����10�!� G������ ���1"���� ���

Page 11 of 47

Hepatology

Hepatology

� �+

$����1"��$���������9"*!19����*��#�����!�����*���9�"���1�E��������"�����9��"��9�0��#J�*�5+�����

��� ����"��� ��������!��$�!#����$��55�� �����0�!����� 14� �#�� $1"�!�"��� $�!#����$�� "��G��9� 8�

�!!�$�"���1�� ���� 6�B5� 0#1�0#1�*"���1�E� $��1!#1���������1!������ 6�B5� $�*� "��G�

$����1"��$���������������0#*��!�"�����4��!��1��"�������!��1��J��#�2:8(��

'����� 1�� �#�� #*01�#����� �#��� 2:8(� ��� �#�� 0#1�0#1�*"����� �*� 6�B5� ���� �#�� �1"���1��

����!����� 14� 2:8(��CE� J�� �0�!�"���� �#��� ��� "����� �1$�� 0#1�0#1�*"����� �#�� ��������� ����

��01���� �1� �#�� !*�1�1"��.1J����E� ���!��2:8(� ��� ��!1���� �*� �#���� ������!�� ��141�$�� J��#�

$�"��0"���#��1������K4�1$�+C��1�5���#��0�����141�$LE��#�����������!����!�"�41���#��"�0�����"�����

��9�"���1��14�2:8(���$�������""��"��������

���!1�!"���1�E�J��������4�������1��"�0#1�0#1��9�"�����$��1!#1�����"�!1$0"��E�(�B%G:�E��#���

��� 0������� ��� �1�$�"�$��1!#1�����E� *��� ������� 4�1$� �����1��!� $��1!#1������ ���� ���1"���� ���

$��1!#1�����"� (�+E� ���� J����� #1$�1������� 14� #��"�#*� #�0��1!*����� �#��E� �#�� �!������1�� 14�

6�B5� K1�� �#�� ��#�����1�� 14� �#�� !1����01����9� 0#1�0#�����K�LL� ���M1�� �#�� 0#��$�!1"19�!�"�

�����"�H���1�� 14� 2:8(� 0#1�0#1�*"���1�� $�9#�� !1��������� �� ������9*� �1� "�$��� $��1!#1�����"�

��$�9���������������3��*����1�����*�"��G���"�����0��#1"19�����

C

C

+)�&� C! � ,E�C

+����C "<C �B�AB���C A��C +FC A������AB��C A�B���C �B�������A�C ����������#C

�B�������A�C�����A��C��B��BA�CA��C�8�����C����B(B�CB�C�A����C

:FL���0������������$1�0#1"19*�14� ��1"�����"�����$��1!#1������4�1$�"��������������$�!���*�

�����$����1�� �"�!��1�� $�!�1�!10*�� �!�"�� ���� V� ��$�� K/L� B�����!� $������$���� 14� $������

�J�""��9�K10��!�"�������*����%-,��$L�K�V�,L�����K�L������$�$������01������"�K�#1��$�����+5�

4"�1���!��!�� ��������*� �����L� 14� ��1"����� $��1!#1������ 4�1$� "���� ���� ������ $�!�� "������ ���

���01�����1�+%�W�(�+E�������1������,�K�V�,L��KEL���44�!��14�+-�#�14������$����14��$$1���"�H���

Page 12 of 47

Hepatology

Hepatology

� �5

#�0��1!*����K..F�%L�J��#�+�$�4���*��!����K 8L�1���#������������*�14�0��$����"�H���!�""���1�

+%� W� (�+E�����!��� ��01"���H���1�� K�#1��$���� �+5� 4"�1���!��!�E� ��������*� �����L� K�V5L��

2�"��������$����14����0"�!�������$0"���T��:���

+����C$<��B�AB���CA�B���C�B�������A�C8AB��C�����A��B�#C��B�������C�C ���AB��#C��BC

����C��BCA�B(AB�C�A��A���C�>4C

KFL� ��1!#1�����"� $�$������ J����� 0��$����"��*� ��0������� ��� �� ����� !1������� KB�E� ���L� 14�

��1"�����$��1!#1������4�1$�"����K�1"�������L�����������K�$0�*�����L�$�!��"������������01�����1�

(�+E�����(�8�K$����T�:E�

@C���,�,%�����

@@C���,�,�L� K�V-L�� K/L����!�""�"��� "1!�"�H���1��14�

(*�� �� ���� 8� � �����$����� �*� 4��!��1����1�� 14� �1��"� "����� 4�1$� "���� ���� ������ $�!�� ���

$��1!#1������ ���� !*�1�1"� ���� 41""1J��� �*� �$$��1�"1����9� ���"*����� <��� ��0������������

�$$��1�"1�� 14� 5� ����0������� ��0���$����� ��� �#1J�� K�E�EL� (��0����� 5MB� �!�����*� ����1� ���

..F�%�!�""����������K�$0�*�����L�1���1��K�1"�������L�J��#�+�$� 8���������1��"�"�����"*������

4�1$� "���� K�1"��� ����L� ���� ������ K�$0�*� ����L� $�!��� (��0����� �!�����*�J���$�������� �*� ��

4"�1��$����!�����*�K�V5L���

C

+����C�<C�B�AB���C��A�B�C�A$?��B���AB��C��A����C9���B��C�9CDEF�C�C�����C���C

KFL� �44�!�� 14� 0#��$�!1"19�!�"� ��#����1��� 1�� (�+E�����!��� $��1!#1�����"� $������ �J�""��9��

���0"�!�����14�$��1!#1�����"�0�1������������!�������J��#���#����1���K��$��6�8E�%�W�(�8E�

-,�W�:�:�E�C�W���%�BCLE��#���J��#�+%�W�(�+E�����10��!�"�������*�14��#�����0����1��J���

��!1�����41��5,�$����K/L��44�!��14���#����1���1���#�������$�$������01������"��*��#��$�������

14��#����7���!#��9�14��#1��+5�4"�1���!��!���@C���,�,%��DE� "����$�!��K�V%L��K�L���0�����1��

"���"�14�2:8(������"����*��:���86�������$$��1�"1����9��8������U����������������������

"1����9� !1���1"� K�V�+L�� KEL� (�+E� �!!�$�"���1�� ��� �#�� $������ 14� ��1"����� $��1!#1������

�����$����� �*� �#�� 4"�1���!���� 0�1��� �#1�+� K�V5L�� K L� (�+E� �!!�$�"���1�� ��� 2:8(�

Page 13 of 47

Hepatology

Hepatology

� �-

��!1�������������0�1��1"�01�1$��������$������*��#��4"�1���!����0�1��� "�1-����������2:8(�

J���0���4�����1�#1$19�����*�4�1$�"��������������$�!��"�����������!1�������������1�"�01�1$���

!1�������9� "�1-���������� +,�W�(�+E� 0�"����J���� ������ 1��1� "�01�1$��� ���� 4"�1���!��!��

J��� ��!1���������"��7��"������1����#���1"��������$0�*������!1����01��� �1� �#��"����$�!������

������$�!�E����0�!����"*������"�������$����T�:E�@C���,�,%��DE�"����$�!�E��V5���

C

+����C-<CE99����BA�C�����AB��C�9CDEF�C�����C��A����C��C�A$?C�

���9"�� 2:8(� !#����"�� J���� ��!1���������� �01�����1��"*� ���1� 0"����� "�0��� ��"�*���� �01��

������1��14�0���4����2:8(�4�1$�"����KFL�����������K/L�$�!��"������ �1� �#��!���!1$0���$����

!1�������9� ���B("E� �,�$�.����� 0.� B�-�J��#� 1��J��#1��� ,�%�$�(�+E�� �#�� ����"�����

!#����"� �!�����*� J��� ��!1����� 41�� ��� "����� +� $��� ��� T� +,�$2�� 1�� ���"*���E� �#�� ����� J����

4�"�������1���G.HE���9���H������-�G.H�����!1""�!����1����������$�!1$0���������9�8�1�!10��,�

���� �� ��9������ �--,8�� ��0���$����� #���� ����� ��0������ 5� ��$��� 9����9� ��$�"��� ����"���� !A�

!"1����!#����"D�<�A�10���!#����"���

+����C0<C��������C����������AB��C�9CDEF�C�C�������C�C�B�AB���CC

�#1�0#1�*"���1��14�2:8(� K���#�L� ��� KFL� 0���4����2:8(�4�1$� "���� K5����$�"�L�����������

$�!��K5����$�"�LE�K/L��1��"�"�����14������1��!�0��������!"����4�������9�����,�K5�0�������LE�9�������

K+�0�������L�����9�����+�K5�0�������LE�K�L�"�����14��1�������$�!��K�:E�5����$�"�L�����$�!��4���

��#�9#�4��������K. :E�C����$�"�L�41��+-�J��G�E�����KEL�4���*��!����K 8L�����!��������1��!�!�""��

K����"��� ���� ��0������������ 14� �V5� ��0���$����L�� ��0�����1�� ���� 0#1�0#1�*"���1�� 14� 2:8(�

J���� �����$����� �*� �$$��1�"1����9� ���� ������1$����!� ���"*���� K5,� W9� 0�1�����M"���L��

����!���������"�������$�����T����������:������1��K�:L�J��#�@C���,�,%�����

@@C���,�,���DE�"����

1���1�������$�!��� K L� ������4�!���1��14�2:8(���������� �*�+:��:���86��14�$��1!#1�����"�

0�1������ ��1"����� 4�1$� "���� $�!�� "����� ���� K+L� �����$�����1�� 14� �#���� �#��1�����

Page 14 of 47

Hepatology

Hepatology

� �%

0#1�0#1�*"���1�� �������� <��� ��0������������ 9�"� ���� 1��� �$$��1�"1�� 14� 5� ����0�������

��0���$����������#1J���(��!"�������!�����#��01����1��14�2:8(���������"����*��$$��1�"1����9�

�����0�!��1$����!����"*������

C

+����C2<C�B�AB���C�����AB��CDEF�C�B��A�B���C

KFL���1!#1�����"� 0�1������ 4�1$� "����$�!��J���� ��0������� �*� +:� '���86�� ���� 0�1������

J���� �������� �*� ��"���� ��������� �#�� #1��H1���"� ������� ����!����� �#�� 01����1�� 14� 2:8(�

!1�������9� !1$0"����� ���� �#�������!�"� ������� ����!����� �#��01����1��14�(�B%G:��� K/L�2:8(�

01����1�� ���+:�'���86��9�"�� 14�0�1������ 4�1$� "���� ����������$�!�� "�����J��� �����"����*�

�$$��1�"1����9� J��#� ��� �����2:8(� $8��� 8� !��!"�� ����!����� �#�� 01����1�� 14� �� 2:8(�

!1�������9� !1$0"��E� ��$��� (�B%G:�� ���� �#1J�� ���� �����!�� ��� 1����� $�!�� "������ K�L�

(1$01����1��14�(�B%G:�E� ���"*H����*� �$$��1�"1����9�14�$��1!#1�����"�0�1������ 4�1$� "����

$�!�� �4���� +:� '���86��� KEL� (1$0����1�� 14� 6�B5��E� ��6�B5�� ���� '!"�NF� ���!�""�"���

"1!�"�����1�����J���� "��������������$�!���4����!�""�"��� 4��!��1����1��41""1J����*���0�����1��

�*��:���86��� K L� �!#�$��14� �#�� �B%�G:��!1$0"��� !�������� 1��2:8(�� ���0#*��1"19�!�"�

!1�����1��E���2:8(�������!���J��#�'!F�NF�����6�B5E�0�1��!���9��#��$��1!#1������4�1$�(*��

����"�������

+����C 4<C *�A��A������A�C A��C ����B�C �A����AB��C �9C ����C ����������AB��C

�����AB��CDEF�C����������AB��CA��C�B�������A�C����B(B�CB�C�A$?C

:F;C�#1�0#1�*"���1��14�2:8(�����6�B5������1"�����$��1!#1������4�1$�"��������������$�!��

"��������1������J�����$$��1�"1�����41��2:8(E�6�B5E���6�B5��������#���������"*H����*�

������1$���*�C@C���,�,%��DE�"����$�!���K�V-L�K/L��44�!��14�+-�#������$����14�..F�%�!�""��J��#�

+�$� 8�EM��+�#�0��������$����J��#�+,����'+�C5CB�1��+,,���I1��$������KI1��L�1��

0#1�0#1�*"���1��14�2:8(�����6�B5���1��"�0�1������J�������"*H����*��$$��1�"1����9�����

Page 15 of 47

Hepatology

Hepatology

� �C

������1$���*�K$����T�:E�@C���,�,%�����

@@C���,�,�L�K�V-L��K�L��44�!��14�G��������#����1���1��

�#�� �����$�$������ 01������"� 14� ..F�%� K�#1��$���� �+5� 4"�1���!��!�� ��������*� �����L� !�""��

��������1���1��J��#�+�$� 8�������01�����1�+%�W�(�+E�������1������,�K�V�,L�K

@C���,�,%�����

@@C���,�,�L�K�V5L��:E;���"��!��9�14�6�B5��*���011"�14�-�����8��41��->�#���!�������2:8(�

0#1�0#1�*"���1�� ���..%�!�""�� ��� �#1J���*� �$$��1�"1����9���!��$�"�� ����8� ��� �� ��9������

!1���1"��:�����1$���*�K��������*������L����9�������������!#�����������"���������0������������14�

5�����0���������0���$�������

� + � ,� �C

��� (#��00���� E� '������� 8E� ��44�1*� �E� :1$���� E� :�9���� �E� 8H1�"�*� :E� ����9#� E�

���!�'E�(#���"�����E�:�������'E�:��1����E�F�$1����8����0"1����1��14�9"1��"�9����

��0�����1�� ���#�$��� "����� �����1�����*�#�9#�������*�1"�91��!"�1�����$�!�1����*��F���

�������+,,CD>CA�%-�C%��

+�� .������� FE� 6�1�9�� &�� 8��$�"� $1��"�� 14� �1��"!1#1"�!� 4���*� "����� ��������� ���� ����

6����1�����1"�.�0��1"�+,��D>A5%�--��

5�� !(�""1�9#�8�����#10#*��1"19*�14��1��"!1#1"�!������1#�0��������&�("���6����1�����1"�

+,,CD-,A��B�+D��

-�� �����*���:���1"��14�$��1!#1����������1���"!1#1"�!�4���*�"��������������&�6����1�����1"�

.�0��1"�+,,BD++A�+,�B��

%�� B�1�$���6E�6�""�HH��FE�'�������(����1!#1�����"�$�$������0��$����"�H���1�����!�""�

����#���#*��1"�����+,,BD>BADD��C5��

C�� �1��1������� �E� (1"1$������� 2:8(� !#����"��$������� ���� 9���� �#�� 4"1J� 14� 8��A�

�$0"�!���1���41���#����9�"���1��14�$��1!#1�����"�4��!��1���'�10#*��&��DDBDB+A�D%-�C+��

B�� B1���� �E������� XE� �#1�#���'��$��H�2��:1J���9�"���1�� 14� �1"��9����0������� ���1��

!#����"�����0�����1���*���8������4����!��0��������!��!���!�""�9�1J�#�������1��(��!���

'�1"��#���+,�,DDA�,-C�%+��

>�� �"�1���1� �E� ������G� &E� �""���� E� F�$������� &�� ���� ����"��� $1��"�����

$��1!#1�����"�$�$������01������"����!��!���!�""���(��!�������+,�,DB,A�,�D+�+,���

D�� '�G��� 8E� F���� :&E� F*� &:E� :�� ����1� 2E� F�J��� 8�� 2:8(�� ��� �� �����0"��$��

$�$�������8:.�4����!*����������!������&�'�1"�(#�$�+,,-D+BDA->���D��

�,�� ("�*�1�� �E� ����"��� 8E�B���*��� �E� ��J����E�I�""���9� (E� B"����$��� �E� ����"� 8��

F����� !�""� "����� 41�� �#�� ����*� 14� #�0��1!*��� 4��!��1��� ���� �$$��1"19�!�"� ���01�����

F���������+,,%D+%A5>D�-,+��

���� ��!!#��E�<�1�����E�(���""��FE�8�H����1�(E�'�""�������E���������8E� ���1���FE������

E�'���1"1����E�'������E�F1����1�8E�(���""���E�F1�������:�44�������"��44�!��14�1"��!�

���� 0�"$���!� �!��� 1�� "�0��� �!!�$�"���1�� ���� �010�1���� ��� !�"������ #�0��1!*����� &�

6����1�����1"�.�0��1"�+,,DD+-A>5,�-,��

�+�� &�!1�1���E�����9����FE�F1�44"���E� �����B E�2������.FE�X�$H�$���E�(1����������E�

:���""����!��E�.1���G��&E�'������&�E�����101�"1���E�:��9����E��������8E�(1�����:E�

N��� X.E� ����� &(E� �17���� '�E� B�1�$��� 6�� �#�� .�2��� ����"� 0�1����� �� ����!���

Page 16 of 47

Hepatology

Hepatology

� �B

�010�1��������������!���44�!��1���#��$��1!#1�����"�0��$����"��*� ��������1��01����&���0�

���+,,,D�D�A55�-C��

�5�� .�"����&E�6�3�J�"��BE��44���E�(1#����E�(#����'E������1J��H�:E�F�""1����E�'��"�*�

�E� ����$��� &��I��9#������!��9� �44�!��� 14� �#�� 0"��$�� 0�1����� ��!1�����*� �#�� 1�����

9������!���!���DD%D+CDA%-5�C��

�-�� �"�$����8E�&�""����2E���""�$����&E�:�������%�BC���#������$��1!#1�����"�0��$����"��*�

��������1��������$�!#����$�����0�������14���������1�������0�10������������&��#��$�!1"�

+,,5D-C>AD5��,���

�%�� 1����:E�X�����E�'��������8E���""�$����&���44�!��14��#��$��1!#1�����"���������1��01���

��#����1�E� ���%�BCE� 1�� ���� "����� $��1!#1�����A� 8��� �*��#���� $1��"���1�� ����

$��1!#1�����"���!1�0"��9�����!��1���'�1!#�$��#��$�!1"�+,,CDB+AD���>��

�C�� .�""����E�6��!����E��"����E�<��G#1��2E�(1"1$�����E�I�9����6���1"���1������!�����

14� �#�� ����9��"� #�$��� $�$������ 0�1����� 2:8(��� ��� �����9���� $�!�""���� �!���!��

+,,>D5+�A�+,C��,��

�B�� �#1�#���'��$��H� 2E� B������ �E� X���� .�� A�!1�����9� �#�� �1"�� 14� 2:8(� ��� �#��

��9�"���1��14�!�""�"�4����������#��&�'�1����9�'�1$�$���+,,>D-,A�>5�D���

�>�� (�1��� :E� 8"����� :E� 2�����#����� ��� &E� !:1J�""� .E� .����"� .E� (1#��� ��� �#��

��#�����1��14�9"*!19����*��#����G������5��*�����"���1������"���"�G��9�1J�#�4�!�1�������

�#�������G�"���"�$��!"��!�""�"����FC�����"1!G����*�J1��$�����E������1���*���0�$*!��A�

������!�� �#��� J1��$������ �"1!G�� �!������1�� 14� �#��$��19����!�������� 0�1����� G������

0��#J�*����FC�!�""�����J��������������4��'�1!#�$�&��DD-D5,5A�+��C��

�D�� (�1��� :E� (�"����� 8E� (#�"$���� BE� �!!�� FE� �G�0��� �E� ����#� 8�� ��"�!����� �$�""�

$1"�!�"�� ��#����1��� 14� 9"*!19��� �*��#���� G������5� �!�����*� 0�1��!�� 0��$��*� ����1����

4�1$�����#��&�����1!#�$�+,,�DBBAD-��,+��

+,�� I�""����� 8E� ���� F11� 6E� .�*���!G� BE� '�*����� ��� .�0���!� ��$1�� ��!�1���� 4�!�1��

��9��"��9�������!"����4�!�1��G�00�'A��44�!���1��"�����#1$�1�������������*1�������1!��

����+,,BD+>A5C%�>C��

+��� �"#�� .E� B��4$��� ��� ���10"��$�!� ����!�"�$� ������� ��� "����� ��������� &� .�0��1"�

+,��D%-ABD%�>,D��

++�� ��#���8E��""�����E�����NE����"��E��"���8"�����.E�6������E�I#����9�1�����<�����

���� �������!� ��M��� $�!�� ����"10� $��G��� "����� 4���1���� ��� �� $1��"� 14� �1��"!1#1"�!�

�����1#�0������A� �1"�� 14� �#1���41�$� "�0���� ��!�0�1��� ���� 1���101������ 8$� &� �#*��1"�

6����1�������F������#*��1"�+,,-D+>BA6�,5%�-5��

+5�� ����IE�(1"1$�������2:8(�!"1����� ��!������� !�"!��$� �1�� 4"����'�1!#�$�'�10#*��

8!���+,,BD�BC>A+%�,�%��

+-�� 'Y�#1��� 6E� (�1��Y�� 6E� 6��!�������H� (E� :������ �E� .�3�Z!HG*� 6�� (�+E���0�������

!1���1"� 14� �#�� 0��$����"��*� 0�10������� 14� �#�� $��1!#1�����"� 1����� $�$������ ����

�1"��9����0����������1����"�!�����!#����"�K2:8(L��&�'�1"�(#�$�+,,CD+>�A�B5-B�%>��

+%�� B1!#��1"��� E� ��!#����E�.��9� E�X��9"�����(1$0���$������1��14��8:E���0�������

��9��""��9�� �'��F����+,��D%>%A�C%��C��

+C�� ������E�6�����:����1!#1����������!�""�����#A�1�����$�$������0��$����"�H���1������

��*1������������1"�(�""�'�1"�+,�,D��AC+��5+��

+B�� X#��� �E� ���1�#�$�� &�� <���!1$��9� ��� ����9*� !�����[A� ��� ���0����� �1"�� 14� 9"*!19���

�*��#����G������5���#�����1�������!#�$��M��0��4���1���(��!�����+,,>D�,5AD�,�5��

+>�� :�������E�'��#�$��� E�.�����"���E� �������2E� 1�4�""�� E�:*!G�&E�6������&E��1���!�(��

F������0�!�4�!���#�����1��14�(#��'���$0�1����#�0���!������1������������"�����������!��

���1�M1��$�!���:��������+,,CD%%A+�%D�B,��

+D�� :��� �E�I1�9��E� ��3�0�G����E� ���E� ��������9��� (�� 6"*!19��� �*��#���� B������ 5�

��#�����1���"1J����1!#1�����"�8���������!"�1����������01���������9�"�����21"��9��

:�0�������8��1��(#����"��#1�0#1�*"���1���(��!�����+,,>D�,5AD>5�DD���

Page 17 of 47

Hepatology

Hepatology

� �>

5,�� ����1���1�&E�.1�G�&E��#�"9�����8!������1��14�9"*!19����*��#����G������5����������0���

�#�� ������9� 14� #��1G������ ��� �1�$��1!#1������ �*� 0#1�0#1�*"����9� �1"��9����0�������

���1�� !#����"� ���� 01���������� !#�$1�#���0*�����!��� !*�1�1��!��*�� (��!��� ����

+,,%DC%A�,%-%�%-��

5��� �#�"�1��BE��"�1���1��E�F�$�������&E��1��1��������E�'�H��G1������#1�0#1�*"���1��

14��1"��9����0����������1��!#����"��*�������M�#��1�����G�������91����������������!��1��

J��#�����"�����F1��<���+,��DCA�+%%5D��

5+�� ����9�!#�� (E� �$����""�� 'E� B�#��(��(����!�"� �1���� ��� ��9��""��9� 0��#J�*�A� ����9#���

���1�����"����!��1�����������1"�(�""�'�1"�+,,CDBA>%�DC��

55�� (�0����&������"�����������!�����������1�������#�$�����:�������������+,,>D5-AC-D�%B��

5-�� F�7�1��� 6E� (�"�$���� 6E� (��!�""�� :E� ����1�1���1� E� �1����!���� �E� ����� :�� 8��

���1�������$��#1�1"19*�41�� �#�����1$�����$1�0#1$����!�����7����������������$���1��

14�"����������1�����.���1"�.���10��#1"�+,,DD+-A-D�C,��

5%�� 6��44��#�� �&E� .�"�����0� 8��� ��1��!��1�� �*� (*!"1�01���� 8� 14� ��!#�$��M��0��4���1��

����!�����$�9�������1"���������#�������&�1"�(�""�(����1"��DD5D+%A�-C��D��

5C�� ���H��8E�:�������8E�F��'����E���""�����E�1""��:E�F��1!#������E�X�$H�$���E�&���

6E� B�1�$��� 6E� '������� (�� 68�:.E� �� �1��"� ��9�"��1�� 14� �#�� 0�1��010�1��!�

$��1!#1�����"�$�$������0��$����"�H���1���<�!19����+,,CD+CA+C,C�+,��

5B�� 6��!�"� :E� ��"������9� �E� �#1�#���'��$��H� 2�� 1��"���1�� 14� �#�� �1"��9����0�������

���1��!#����"�K2:8(L��*�9"���$�����&�'�1����9�'�1$�$���+,,,D5+A%B��>5��

5>�� :������� 8E� �1���� (E� '��7����� 8E� .1$���� &E� (�$0�9��� �E� B�1""�IE� '������� (E�

(#10������ &�� 21"��9����0������� ���1�� !#����"� �����01���� !�"!��$� �1��� �#�1�9#�

��1$�$���!�$�$��������F��9$����+,,BD+5A5>D>�D,%��

5D�� ���� .���J�3� E� ���� <�� (�� <�$1��!� J����� 0��$����"������ 14� ����#� �1����� ����

���1"�����"�$�$����������!"���4�1$���������"�!1����������$�""������������&��$���'�1"�

�D>CDD+A�>5�D5��

-,�� ��G�$�6E�B1J�"�1JG���8E�8����*���8E�B��#�������\E�����G1��8��8010�1������"�����

�!��������� $�������� J��#� ��1"����� $��1!#1������ ���� ��9��1����0��$����"�H��� !�""���

��#1�����H*$1"�+,,,D5++A+++�5-��

-��� I����9��E�'�����.E��!#]99���.��'"�����������86���������1�1!�+,,CD�A-�>�+>��

F��,%@! E�� ,���

(��F1�9���4�1$��#��$�!�1�!10*������$�9��*�0"��41�$�14����8�����!G�1J"��9����:��8������"E�

A��������*�14�6"��91JE�ABE�����!G�1J"��9���41��#���9����1���9�4��14�..F�%�#�0��1!*���!�""�

"�����I������9����4�"��1����(�$0�9����������������41���#���"�!��10#*��1"19�!�"�$������$������

I�� �#��G� (�� 6�""����� ���� ��� ��""���� 41�� ��!#��!�"� ��������!��� '("�NF� J��� �� 9�4�� 4�1$�

8"��������(#���"� K����������������E������L� ����(#��������8"$����� K(�8���!1�"�E�����!��1��

�����!���!������������L��

+&,E),��

Page 18 of 47

Hepatology

Hepatology

� �D

('������001������*� �#��A��������*�14����������� K9����������!������LE� �������������1��"�01��� "��

(��!��� K��(�E� +,,>����F� '�<�,-�(���� <��L� ���� F����� F������ ('� ���� 8F� ����

��001������*��#�������A����������������(���!��������4�""1J�#�0�4�1$�8��1!����1��01���"��

��!#��!#������ "��(��!����('E�8�����&(�������001������*�8���K8���,>�(2��,,,>�,�L��

6(� 9����4�""*� �!G�1J"��9��� 4����!��"� ��001��� 4�1$� �A�� K����+,,>D���+N^,,5L� ����

1���H�1���(�����������0��$�1������9"���C

C

Page 19 of 47

Hepatology

Hepatology

��

��������AB�����B���CDEF��

Page 20 of 47

Hepatology

Hepatology

��

��������AB�����B���CDEF��

Page 21 of 47

Hepatology

Hepatology

��������AB�����B���CDEF��

Page 22 of 47

Hepatology

Hepatology

��

��������AB�����B���CDEF��

Page 23 of 47

Hepatology

Hepatology

��

��������AB�����B���CDEF��

Page 24 of 47

Hepatology

Hepatology

��������AB�����B���CDEF��

Page 25 of 47

Hepatology

Hepatology

��

��������AB�����B���CDEF��

Page 26 of 47

Hepatology

Hepatology

� �

��������AB��CDEF�C����������AB��C���B����C��B��C�B�������A�C�����A��C

�����A��B�C�����C���CA������AB��C

�����C�F�� !"#C$#C�A�ACF!!%&�'

�#CEA(��CE �!)C �*%��)

$#C ���AC+F, !!)

-#C�.���C

/%&��) �0#C�.���C' ,�1

2#C3���C�'%*), F&

�#4#C�������C�F!F�)�F

-#C����C��% � �

5�"$#C

F�B���BB�C! �%), $6#C�AB�����C/� ,, �"6C

C

�&**! � ,�F�1C�F� �)F!�CF,EC� �'%E�CC

C

�AB��A���

�����������������AB�C�D�E���F���AD��������C����B�C���A�D����������AC������ �!��C�C���

�C���A�����������A�D�E���������B�A���� �"���D��#$� ��

C

F��A�C�������

%��A��� &'�(� E��)D� ���� ��AC� �*+,-".&/�� AC�� ������ �-& 0'"�F�1./�� ����� E��� F���AD���

����/AC�����"��2�C�D���A�C���D����%AC��� �#A���3'E��)'����*+,-".&/�������4A�AC�����C���

��A���� E��� A�����A��5��� ��� �A1�A���� ��C�����CD� ��� �C�� E��)� 1����� 1��CB� AC������

ADD�BC������������������B���A����D�AC�A�����E�������������C'6��F���0AC����D����A��� �7���

��B���A���4%89�3(:����DA��A�����A�9�,;:��A����D������A�9�)/��AC��D�AC�A���C�C�������<89�

3:���� DA��A���� �A�9� �;:� �A����D� ���� �A�9� )/�� ����D� E��� F������� �C� D�A��� F�����D� ��� (+�

E��)D ��

C

F��A�CB����C������B��C

#���� E��� �A�C�A�C��� �C� A� �('���� �A�.C�B��� ������ A�� ��C������� ���� ���F�A���� AC��

F�����������A���DD���������AC��EA�� �%�������������A���B��F�E���DA��������A��E��)�(+�

A����1��CB�F�A�����C������DF����������� �-�����EAD�����������=�D��1�����DA����������D����

1��������A�� ACA��D�D � "���D� E��� >���)��� �?��D���� ���AC��� ���F������� E���� ���'�����

F��DF�A��'1������� DA��C�� ��-���� AC�� F�D����� �C� ��>���� C���B�C� �C���� �D� � �����D� ��� ����

Page 27 of 47

Hepatology

Hepatology

� (

��A�C�CB��������DD��D�E���F���DD���1����D�������D����������ADD�DD��C�����������B������

�����D��A��D�D�1����F����CB�AC�A����A�����������@3

�7���F�������EAD���C�������A�����CB�

�������2�������C��F��D���������A��AC���D������A1�A����AC��A�D �

������B��C�7C���A�C�(��C�������

A�B��� ��5�C�1��FD��D�E������D�C�A��CB������1��FD��D��������������CB�BA����A��D��CB� �C�

����CD�������C ����A��D�D�EAD�BA����1���E��FA�����B�D�D����F�C��CB��C�����F���C�AB���������D�

F�D�C��CB���F����A�����D��C����������F�AD����C�BA���;��B+�:���BA������+'@;�:��AC��BA���(�

�@;'&;�:� �7���D�����F������������ED�����������C�A���CD���� ���������A��B������C�D���� ����

�C,+�8���AA���C����4��D�C)��AC��EAD�AFF�����1����������A����������� �

C

����C���B�����

44"'+�������A��5���C�C'�AC����D�F��A����FA������D��A�B�C���D�B��������8�� ��A�����

�C���D���� ��� 2�ADB�E�� �����;

� A�� �������� �C� 8#A#'%�(� �8��1����DD� #�������� AAB��DD�

#������� D�FF����C���� E���� �;:� ���A�� 1���C�� D����� �:� B���A�A?� AC�� �:�

F�C������C.D��F������C�� �C� +:� *$(� A�� @,E* � 7�� �C����� ��F��� �A�����D� ���A���C�� ���� �D�A��

��������������EAD�D�FF����C����E����(�:�-���AC��(��#����A��.FA����A����(F��A������AD�

��D��1����C���������A������

�AC����������D�E�����A����E�������D�����������@����@;�� ��

C

)���AB��C�7C�����C�(��C�B�������A�

#������C��A�E����D��A����������������������AC���������������C�AC��D�'�D������1������; @�

#� D���D��� +��#� 7A���; (��#� A27����� :� -����+� �#� D������ ��������� �� �#�D������

F��F��DF�A���� �� �#� D������ �����ACA�A���� F4� , (�� 1�� ������C��A�� ��C����BA���C� AC��

F������� �C� ������� BA���C�� A�����CB� ��� A� F�����D� E�)��(

� 7��� ����D����� �A����C�

�D�F�CA�AC���EAD����C��1�A�C���1����C����BA���C�A���;; ;;;�?�B��������A��3E* ��

Page 28 of 47

Hepatology

Hepatology

� @

C

��A�������C����B���C�����������

�D��A�����������C��A�E�����?����C�3:�B���AA���������; ��#�D�������A�����A����������A��

�������F�A�����67��AC�����C��EAD�����C�; ��D�������A�����A����; 3�#�D���D���������A��

67 � �A�F��D� E��� ���C�FAA���C'��1������� D������� ���C���� �C� D����D�AC�� ���� ��AB�D� E���

�1�A�C���A������������C�����D��F���A���������<6���/���'�C'/�DAD��%AC��� ��

C

�8��AB�CA��A��C��C�����C�(��C�B�������A��

����ADDA�D�E���F��������C�C&'E����F�A��D��(;;�G���A��@,E*��C�A�DF���������������7A*�<�

B�C��D�� 7A*�<�� ��D��A� � %�� A1D�1AC��� AC�� �F���A�� ��CD���� ��AD����C�D�� �ACDFA�C��

����F�A��D� E��� �D��� AC�� ��� �����D��C�� ��AD����C��� 1�A�)� ����F�A��D� E��� �D�� �

#������C��A��(+�GB����F����CD.(;;G���E������������C�A���F�'�D������1�������;��#�7�D'

#$����F4�, 3��+��#�D����CA����(;;��#�D���D������#������;�G#�A27���(�G#���D���'

A����� ���C�C�� � 0A���D� ��D�D� ��� *A(H

�� ��CD������ AD� A� �7� �C������ E��� A���� � ����A��

F�A�A����B��A�� �C��1���D�� D���� AD� A27��� A� *A(H

� ����A���� *D��� �7�� �C��1����@+

�� 8�8���

E����� �AB��D� 08�*�(+

� AC�� �'�+�,&�� A� �7�� �C��1�����3�� �+

� E��� A����� ��� �������C��A��

D�DF�CD��C���C�����AC����E����*A(H

���C�� �������AC���D���� �����������C��A��DE����CB�EAD�

������A�������AD����1����������AD���C��F���A����CD����A��+3;�C��AC��������F��A�5A���C����

�����������C��A�EAD���AD����1���������A��C���(@����G#�������D��C�����>��C���CB��I�?F�

3J+C��� I��F� +@+C��� #������A� ��1�D��@&

� *A(H

� �C��� �C� ���� �������C��A�� �A��?� EAD�

��AD����1�������D��C����D�CB����A��C��(��I�?�K�+3;�C��AC��I���K�+C+�C�� �%��<�84�

�?��AD�� A�������� ��� 08�*�� �������C��A� ��;� LB�� E��� �C��1A���� �;� ��C� A�� @,E*� E���� ��

E������� D���A�� ��D�D� ��� 8�8�� ��;� ��� J;� L#� � 7��C�� (+;� L#� <�84� EAD� A����� �+� ��C�

1���������A������C����@;;�L#������AC�������D�A�������A����C �<�84��?��AD��A��������EAD�

Page 29 of 47

Hepatology

Hepatology

� 3

��AD����1�������E�CB���������AD����������D��C������<�84��I�?�K�@&;�C���I���K�3&+�C���

A�AF��������C ��

,AB(�CDEF�C���7�AB����

08�*�EAD�F������������������C��A�������AC�AC�������� ����D�@,

�-��������������C��A�

�+��B.����E�����D���1���D����������)��C��;��#�7�D��F4�, ;����@;���C�AC����C����B�������

A���;; ;;;�?�B �7���F��������C�A�C�CB������������C��A�����1AC�D�EAD�D���1���5����+��B.���

���F����C���C��;��#�7�D�@:�7���C�M'�;;��F4�,����@;���C�AC����C����B�������A���;; ;;;�?�

B �����D��FD�E���F�������A��3E* �7���D�F�CA�AC����C�A�C�CB������������C��A�����1AC��

F����CD� EAD� ��A���� �C��� A� ��� ����?�AFA����.������� �(F��� �����C�� AC�� ���C� 08�*� EAD�

���������� �C� ���� ���E� ����B� � ������ ��� 08�*� F�����A���C� EAD� �������� 1�� �8�'��2A��

�����E���1��D����D�A�C�������C���������C ��

C

�������A�BCDEF�C

C4�D'�ABB��� �08�*�� EAD� F������� ��� ��� �A�� M"'�� -���� D�A�C� ��B���C��� � � �� �D�CB� A�

FNA@;'�08�*����CD���� ������C�F�������C�EAD��C������1��A������C������#���72����3�

��A��@,E* �7���1A����A�E�������������AC������1���ADD�EAD�D�DF�C�����C�1���������F+;��.���

(;� �#� 7�D�� F4� , C�� (;;� �#� <A*�� AC�� ��#� �#�%� � ����� ����B�C�5A���C� 1�� F��D��

D�C��A���C�������C���D��C�1����D�E���EAD�����?��CD�������C�1�������1�����1��CB�D���1���5���

�C� 1����� -� ��F(;� �.��� &#� ��AO4*��� (;� �#� 7�DO4*��� F4� , C�� +;;� �#� <A*��� AC�� �;:�

B�������� A�� 3E* �8�CA������08�*��EAD�����������1�� ��C����BA���C�A���J�;;;�P�B� ��� (;�

��C �7���F����C�EAD�F��������D�CB�A�<��<7���D�C��N�AB�C��2��AC���F�'�>����1A����E����

1�����- �������?��CD����EAD��CB������08�*�'1��C���D�C��������C�EAD�F�������E����A�

��C�A�BA���C���������A5������;����@;;��#� �2�������AC������A5����E����������AC������

��C��C�A���C����<A*��EAD���E�������+;��#�1����A��D�D ��08�*���C���CA���CB�1�����EAD�

Page 30 of 47

Hepatology

Hepatology

� +

�������� 1�� ��F� E�D�� �������C� A�� 3E*� E���� D���CB� �C��� ������CB� 1����� �(+� �#� D������

F��DF�A���F4�, ;���;;��#�<A*������#�A87���+��#�877��(:��A������������A��C���?����

�"8�$������������A���CA��F����CF�����B�C����������A�������Q�F(; ���������C�B���D���CB�A��

3E*�������������08�*�DA�F���EAD���A��5���ABA�CD��F��DF�A���1����������������A �

7���F����C�F�����EAD���������1���;:��8�O��2A�1��D�A�C�CB�E����*���ADD���1����AC��1����

2'(+; � 7��� F����C� ��C��C�A���CD� E��� ������C��� �D�CB� �D�CB� -*�� ADDA�� E���� 1���C��

D����A�1���C�AD�����D�AC�A� �7���F����08�*����C��C�A���C�EAD�A1����; +��B.�� ��

7��ADD�DD��08�*�������������CB�AC��A���������E��F�������*8���AD����C�D�AC��-"#�

D�CB��� ��ACC��D� ��AD����C�D � �C� ���� F�D�C��� ��� ; +� �#� *A(H

� ���� ��ADD��A�� �A���A)D� ���

08�*�E����1D����9�A����E����1AC��F���C��A�D��1���E�@;��0���A�F��AC�C�����F�C�D�A���

E����A�D�CB��'�������C����AC������A1����(&;;����@;;;�F���C���#��*��EAD��1D���� ������B���

����AB�D����D�CB����C�D�AC��C�����D�D�1��C����AC���D�A��D�E����1D���� ��

*�A�A�C���C��A���C�9������B���

��ACA���F���1��A��D�E���������1��FA�C��CB�F��DF�A����������C������D���1�ACD��A5������C�

���� ��B�A� ��F�� �0� ��� ��DD������ �C� ���AC�� �@;�B.���� A��DD� A� (;;'G�� AF����� �C� A�

F���D����CA��� ��F� �!AC�� �CD����C�D�� D�FAA��CB� (� ��A�1�D� � (� �"� �A�� � 7��� �ACD�

��A�1�� ���FA���C�� EAD� ��CC������ ��� ���� ��A�D�AB�� �CF��� ��� A� 1��A��� ����AB�� ��A�F�

A�F������ �-"#��(;��-����B��� �7�����D���A�1��EAD������A������A��B��C� �0���AB�D�E���

AFF������������F�ACA���F���1��A��D�����B���B'�B*����������D���CC���������������A�1�D���A�

ABA.�*��1��B�D �-������D�AC���ACD���A�1��D������CD�E������F�D��������#��*����;�#�

4A�A�� �<'('����?������F�F�A5�C�'<R'('���AC�D����C��� A������ F4� , 3� E���� �� E�������

; +�#� *A*�( � @'3G�� ��� F������� 08�*� ���� ��AC� AC������������� ��C���A�� ��C��C�A���C� ���

; ('; @�B.���� E��� �������� +;'����� �C� �:� �����'F����?�������C�� AC�� A����� ��� ���� ��D'

���FA���C� ���CB���08�*���ACC��D�E������CD��������DF�C�AC���D����F�C�A������C��������

Page 31 of 47

Hepatology

Hepatology

� &

F����C���� ����D������C �%��ACA��D�D�� �����A�A�E����������� �����)45����B���5���A��3�)45�AC��

���������� �C� A� ��C����� ���F���� �D�CB� �?�?��F��;� �#������A� 8�����D�� AC�� A� ��B��A�A�

�33;���#������A�8�����D� �8A�A�E���ACA��5���E����*�A�F����C ; ��

�A$:CB�A�����BC�C���B������������

*A(H

� �C��� ����B�� 08�*� F��D� �C��� F������F�D���D� EAD� ��AD���� 1�� �����E�CB� ����

�C��AD��������������D��C����������'3'��?�AC�A��I�?�K�3J+�C���I���K�+@+�C�����@;���C�@J

��

�B�����C7��;C���BC��ABB������

#������C��A� ���� ��AC� �� �1�D�� ����� E��� D�1=������ AF����� ��� A� ��F���C��� �D������

BA���C������3;��$D����A����1���ACC������AC��������������D�����������A����D��C)AB�D�EAD�

�����E���A��(;E*����������C��AD���C�D�A��������B����I�K�3+;�C����D�CB�A�-��"�B���#��'(;;�

�-��"�B������A����D��FF��'���E��A����C�ACA��5�����A����������� &��D9�CC:���?�CB��������C���

�C�B����D� �7����A�A�E�������������A�D�CB����?F�C�C��A����C����C�AC��������A����A�����CD�AC��

�����D'����������EA��������?�������������������C��A��A�1��F��D��A��FAA���������A�����������

�BAC����� ���1AC�� EA��� F���A1������@C

� EAD� ��AD��� � 7��� ������� �D���A���� EAD�

�������� 1�� ���5�CB� F��C�� ��F�DD��C�� �D�CB� A� 4A�1��)�'$D������� ��CA���� -���C��

2��AC�� ��C�D�����?F����C�D���������C��A�E����C��1A��������;���C��C�����F�D�C�����

����A1D�C������(+�L#�*A(H

�F��������D�������FD���) ��C�AC�����D���D����L#�*D��EAD�A�����

��C�����������������C��A��D�DF�CD��CD�+���C�1���������*A(H

���A���C� �

,FE'�7�����A���C�����BA��CA�B(B���

7���<�84'�����AC���������AD��A�����������08�*�������AC�AC�������������EAD���AD����

A�����CB����@J

��

Page 32 of 47

Hepatology

Hepatology

� ,

!��C�A�������

"�F����A�����D�E���D�A�C���E�������������D��C��F�1��<����6�� �-�������A������A���C�������D�

E��� EAD���� �C� �-��� �C��1A���� E���� �;;� L#� <���� 6��� �C� 4-��� �4AC)RD� -������� �A���

�������C�����(;���C�A��@,E*�AC��EAD�����C��-� �%����D��C������<����6���EAD���AD�����C�

E���������F�A��D����C&�E���D��C�A�DF���������������2�C��D�7A*�<��A��I�?�K�++(�C���I���

K� &@&� C�� �� ����BAF�D� E��� �A)�C� �C� A� "���A� �����D��C��� ����D��F�� �����D� E���

F�����D���D�������C�D����D� ��

C

�B�������A�C�����A��C�����A�8AB��C�C�����A��8��C�������

#������C��A�� ���1AC�� ��F��A�5A���C�� �C� F���A1���5��� ����D�� EAD� ������C��� �D�CB�

���A��C���(@��C�F���A1���5�������D��A�AF��������3;

� ��

�,FC�B��7��������

*���D� E��� �������� �C� &'E���� F�A��D� AC�� �ACD������� A�� ,;:� ��C����C��� 1�� �D�CB�

8�A�A%A*7� 3� �AB�C�� �8�A�A��C��� E���� D�A��� �C�����CB� 6<�D� �D�6<�D�� DF������A����

�AB���CB� ���AC� 2��@S� �$<'7�62A7F��D� �#�67F���� 2��@-�� 8�A�A��C�� �� ����

��C�����$<'7�62A7F��D�<�C'�AB���CB�F�����8�A�A��C�����3J� ��

�A��A��C�<4CA��A����

������� �ADFAD�'@.,� EAD� ������C��� E���� �F�'$<A� ����B�C��D� *ADFAD�'@.,� �DDA��

�����BA��#A��D�C��!��������������E�CB������AC��A����DD��CD������CD ��

�E��*F� CA��C��������B�

�����CD��@;�GB���C�"A������1�����E���D�FAA����1��D�������������'D��A���F���A���A�����

B��� ������F���D�D� ��8�'��2A�� AC�� �ACD����� ��� �08%� ���1AC�D� �#����F��� �

Page 33 of 47

Hepatology

Hepatology

� J

#��1AC�D�E����C��1A�������C�B���A��3E*�E�������������E�CB�AC��1����DF�AC��'08�*�AC��

AC��'�<7��F������CA��D�����2�C�DF������A�D��%AC�����AC��'F��DF������C�C���AC��'2��@��

AC��'F��DF��2��@� AC�� -��'M"� +34&� �*���� ��BCA��CB��� AC��'��%� �*������C��� AC��'

����������� �-8�-��D���C��D���AC��'�7�AD��S'D�1�C��� �#���D���C��D���S'A���C�46�� ��AC�A�

*�5� � �����CD� E��� ��������� �C� A� *�������� M6�� �-��A��� 1�� �D�CB� ���� A*"� �������

A�����CB� ��� �����AC��A����DD� �CD������CD� �#����F���� AC��>�AC�����A���C���� F����C�1AC�D�

��CD����EAD��A��5���E����N�AC�����$C���-��6A�� ��

�;���������A�C���C����B����������

#������C��A��F����CD�E���D���1���5����C��;;L"�����D�������������D�CB���A%��D������C��,�#�

��A��(�#�������A�AC���:�E.��7���C'M�;;� ������CD�E�����C����B���A���; ;;;�?�B�����;�

��C � 7��� D�F�CA�AC�� EAD� >�AC������� E���� ('8� N�AC�� )��� �2A� 4�A����A��� 0T��5�'

0���A���1�A���%AC��� �7�����D������CD��C��A%�EAD�F��������C��J�������D��FD�F4�&'���

�2A'4�A����A�� � �A%� EAD� F������� �C� ����AC� �A%� *���� �-��6A��� #AC�D� �A� *�>�������

%AC��� ���������8�'��2A���(:�F���A���A�����B��D����?��,;�?�(+;�����E���F�FA����C�

A��AC8�"7D�?� 2��� *AD��� �2A� 4�A����A��� AC�� D��FD�E��� F�D����C���A�� ���� D��A������ ����

�8�'��2A�B�� ��8�'��2A�EAD��A���������C�A��AC8�"7D�?��2A�4�A����A���AD������E�CBF�

J;0���;��.B�����!.B������@;���C�AC��&;;0��3;��.B�����@!.B�� �2��D�E������C�EAD�����C�

��4($����+���C�AC����?����C�3;:����AC��.,:�A������A����D������C��������1�������F�6�1��

�-��6A��� D�A�C�CB� ���� C�B��� �C� ���� �A) � 2��D� E��� D�ACC��� E���� 7�F���C� C3;;� �2A�

4�A����A��� �D�CB� ��AB�N�AC�� D���EA�� �2A� 4�A����A�� � 2��D� E��� D�A�C��� E���� �����U�A��

*���ADD��� -���� �2A� 4�A����A��� AC�� D�ACC��� E���� ��AB���ACC�� �2A� 4�A����A��� �D�CB�

"A1��AC�D���EA���2A�4�A����A�� ��

Page 34 of 47

Hepatology

Hepatology

� C

$EC/,�*F� �

(8� -���� <A����� �-<�� ��2A� EAD� �A���� ����� AD� F�����D��� ��D��1��� �C�3�

� -�������

�������C��A��(��B��������AC�AC������������������E�����C����B�������;���C�A��& J;;�?�B�

A��3E*�AC���D�DF�C�����C�A���D�D�1������,+;��#�A��C��AF����A�����+;��#�1�D'7�D��(��#�

A87��� �:� 7���C� M'�;;�� +� �#� D������ ��������� �� �#� D������ F��F��DF�A���� �� �#�

D�����������ACA�A�������@;���C�A��3E* �#������C��A��F����CD�E�����C����B�������+���C�

A�� ,( ;;;� ?� B� �A���B��� -��)�AC�� AC�� ���� F����C� ��C��C�A���C� ��� ���� D�F�CA�AC�� EAD�

������C����D�CB� ��������'-*��ADDA�� �������� ����C��D� �#������C��A��F����CD� �+;�LB�� �C�

��A��CB�1����� �+:�B�������AC��; @:�*���ADD���1�����E��� ��A���� �C�A�3'�+:�-<'��2A�

BA���C��B����-��6A���AC�� ������BA���C�EAD��A�������('@���A��+;��� �7���-<�B���D��FD�

E�������E����A�D�A�F���AC����CA������C��(;��#�7�D�F4�& J��(;:�B��������3:��8����;;�

�#� �������������� �877��� ; ;(:� 1���F��C��� 1���� ��� �;� ��C� A�� C+E* � 7��� D��FD� E���

��A���� �C� A� �(:� �8�'��2A� B��� AC�� A� ��ADD��� �8�'��2A� ��BA���C� EAD� �A���� �����

�����E���1��!�D��C'1������D����D�A�C ��

C

�A��C����B����B��CA�A�����

�C'B��� ��B�D���C� EAD� F������� A�����CB� ��� A� D�AC�A�� ��FD�C� F������ � 2��� F����D� E���

EAD�����E����1��D����DD����D�FAA���1A��D����+;.+;�A���C�����A1�CA����<43*$@��+;��#�

AC��A����C��������*<� �2��D�E��������AC���������C�E�����;��#�877��C�(+��#�<43*$@�

AC��A�)��A���C�E����++��#�����A���A������C�(+��#�<43*$@�E���F������ �8�B�D���C�EAD�

D�1D�>��C����F����������&���A��@,E*�E�����;;�CB��������V�����FD�C������BA����DD������

�C�+;��#�<43*$@ �7���F�F����D�E����?�A�����D����DD������E����; +�:���W���A������A����

�7%���AC��+;:��*< ���F������?�A��D�E���������C�A��A�������C����B��AC��D�DF�C�����C�

(;�L"����; ;+:�7%���; ;+:�������A�����AC��(:��*< �4�"*�EAD�F��������C�AC������A���

@;;;�"*�D�D�����8��C�?� ���3�L��DA�F���EAD���A����A��(;�L�.��C'���C�A�F������C��A���B��

Page 35 of 47

Hepatology

Hepatology

� �;

�D�A���CA��F�AD�F�*�J���F#AF��;;��+�L�9������CF�@;;�L��� � ��+���9�8��C�?��AC����DA�����

E����; ;J:�7%��AC��(:��*< ������3���C�� ����F������C��A���B��EAD���CC������ ��� ����

D�FAA��CB���F#AF�*�J������C��D�A���CA��F�AD�F�*�J���F#AF��;;��@�L�9������CF�,+�L��

� � �� �+;���9�8��C�?� �-����D�E���; �:�4*$$4��(:��*<����� AC��; �:�4*$$4�AC��

J;:��*<��-� �7���F�F�����D�FAA���C�EAD�A��������E����A���C�A�BA���C������;����@&:�-�

����J���C�A��@;;�C��.���C'� ��C�����CB������B�C�A���C�D��F�A���;;:�-�AC�������>����1A���C�

D��F� A�� �;;:� ��� �C�� �C� ���)� +;���C � A������ F�F����D� E��� ACA��D��� �C'��C��E���� A� "7N'

$1��AF��ADD�DF����������7�����A�����C���D�CB�A�CAC�������DFA���C���A�� ���C�5A���C�

�� @�)0���C�5A���C�F���C��A���EAD�F�������E������>����=�C����C�AC��A��AF���A��F�1����;�L��

� � 9�<�E�$1=������� ���F�������CD�E���ACA��D����D�CB�M�A��1��( ;,�E�������������E�CB��A�A'

��F�C��C��A�>��D����C�D��FD� ���F� �����#��D�AC� �C��1��AF� ��ADD'��'��AB��A���� ��.5��@;;� ���

�&;;�� F����������� AC�� �(�� #�.#�� �C� ��C�A� �AF� �>5� K�; (+�� A����A���C� �����K� @;��D�� AC��

�����D��C��C�B��K�3+:9���C���������� ����F�(�EAD��F�A����������������A=����CD����������

�C� D��F� � � 8�CA���� �?���D��C� �����EAD� D��� ��� C;� D � �� �A�A1AD�� D�A���EAD� F������� E����

M7AC����(;�; ;� ;� 3�����FF..EEE ���BF� �B.7�<8A#.� ��

C

��������C����������AB��C

$C�� F����� ��� ����1�CAC�� �2��@�� XYYYYYYYYYYZ[YYYYYYYYYZ[YYYYYY\� EAD�

A��������; ��F���������08�*���08�*�AC���-��'M"��C�����F�D�C������&(+�F�����7���C�A�

1�������C�A�C�CB�(+�#�#$����F4�, (���( +�#�B�������(+��#�#B*�(��+��#�A27���(�

�#� A87�� AC�� ; (+� �#� 877 � 7��� ��?� EAD� �C��1A���� ��� @;� ��C� A�� @;E*� �C��� �����

D���CB�� ��A�'�CA������� AC�� �7�� EAD� >�AC������� 1�� 1������C�D��C��� �C� ��������� F�A��D� AD�

�C���A����������7��4������6���������� �*�C���D��*� ��E���������C���1�����DD��C��������

)�CAD�� �C� 08�*� AC�� -��'M"'��C�A�C�CB� DA�F��D� �C� �A��� �?F����C�D�� 1�AC)D� �;�� E���

Page 36 of 47

Hepatology

Hepatology

� ��

������C���1�����DD��C�����7��AC���A?��A��F��DF����A���C�EAD��1�A�C���E����A�D�C�������

D�1D�A���������BCA�*������C��������%AC��� �

C

)�������B�����C

%�������D�DA�F��D�� �E��������C�������A��������AC���E�������1.�1������E����1�A�C���

��� ����C�D�A�C�CB� �?F����C�D � ����C���D����B�� EAD� F������� �C� 3L�� FAA���C�

��1������ ���A��C� ��?��� ����� D�����CD� �D�CB� A� ���D�� AC��'���AC� ���������� �� �-8�

-��D���C��D��%AC)��C�"A)���</������ ��C��B�C������A��EAD��1�A�C���1����A��A��C,E*� �C�A�

���A��� 1����� A�� F4� & � 7��� ����A���C� D�D���� EAD� 1AD��� �C� A� �C�'D��F� 1����C� ����

����C�F��?��AD�� D�A�C� �AC��D��C�� 8��$�� 2��D��F�� 8�C�A)�� �D�CB� @�@'��A��C�'

1�C5���C�� �8�-�������B�C���8��$��2��D��F��8�C�A)��D�1D�A��������E���1��4��A��C�

���C��D�A�C�CB � <�BA����� ��C���D� ��� �A��� D����� E��� F���DD��� ��C���C���� E���� F�1���

DA�F��D�1��������CB�F��A��AC��1��� �

�BAB�B�A�CA�A�����

8A�A�E���ACA��5����D�CB������C�DD� �'��D�����A���FA�'E�D�����FA�D�CD����B�E���A��D�AC��

��AC� �DF�CD�D� ��� ���� ������C�� ��A���C�D� ��D��� � 6�D���D� A�� F�D�C���� AD� ���� ��AC� ]�

D�AC�A������A���C���8������F���A��D��?F����C�D ���BC����AC��F�^F�FB; ;+��^^F�FB; ;� ��

C

Page 37 of 47

Hepatology

Hepatology

Page 38 of 47

Hepatology

Hepatology

Page 39 of 47

Hepatology

Hepatology

Page 40 of 47

Hepatology

Hepatology

��

Page 41 of 47

Hepatology

Hepatology

�������������������ABCD��

Page 43 of 47

Hepatology

Hepatology

top related