Est-ce qu’un diabète bien contrôlé prévient les complications vasculaires de la maladie?
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Est-ce qu’un diabète bien contrôlé prévient les
complications vasculaires de la maladie?
Dominique SIMON Service de Diabétologie, la Pitié, Paris et INSERM U-780, Villejuif
Conflits d’intérêt : contrats antérieurs avec les Laboratoires Astra Zeneca, BMS, Fournier, GSK, Lilly-France, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier, Takeda
Pourcentage de diabétiques parmi les coronariens, les AVC, les insuffisants rénaux (ESRD) et les amputations
•European Dialysis
• and Transplantation Association
60
20
40
30
50
10Pat
ien
ts d
iab
étq
iues
(%)
0
Amputations
50%
Pour une prévalence de diabète: 3–5%
Infarctus du myocarde
25%33%
38%36%
GER FRUS GER FR
25%25%
US Autriche
29%
ESRD*
30%27%
EUR
EDTA* Japan
IRTAVCAVC
Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.
0
5
10
15
20
25
30
35
Témoins
Diabétiques
Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1
WhitehallStudy
Ta
ux
de
mo
rtal
ité
(mo
rts
po
ur
1,0
00 s
uje
ts-
ann
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)
Paris ProspectiveStudy
Helsinki Policemen Study
10,025 61 6,629 279 631 24Nombre de sujets
Taux de mortalité deux fois Taux de mortalité deux fois plus grand chez les diabétiquesplus grand chez les diabétiques
Causes de décès (%)Causes de décès (%)chez les diabétiques – ENTRED et chez les diabétiques – ENTRED et
Wisconsin StudyWisconsin Study
ENTRED (n = 9101)
Type 1 (n=1210)
Type 2 (n=1780)
Diabète 34,9 44,1 15,3 Cardiopathie 59,8 30,3 48,8
. ischémique 18,4 24,8 38,0 Accidents / 6,2 1,4 Suicide / 2,8 0,1 Néphropathie 8,8 2,8 0,9 Cancer 32,4 2,8 9,9 Accident cérébrovasc. 13,9 2,1 9,5 Pneumopathie 18,2 1,4 3,1 Hépatopathie / 1,4 0,8
Simon D. Diabetologia 2008; S 173-4
Moss SE. Am J Public Health 1991; 81: 1158-62
Dans les pays développés, les maladies cardiovasculaires sont la 1Dans les pays développés, les maladies cardiovasculaires sont la 1èreère cause de mortalité chez les patients diabétiques cause de mortalité chez les patients diabétiques
Macroangiopathie (cérébrovasculaire, coronaire, artérite MI) surtout Macroangiopathie (cérébrovasculaire, coronaire, artérite MI) surtout liée aux classiques facteurs de risque cardiovasculaire :liée aux classiques facteurs de risque cardiovasculaire :
.. hypertension hypertension
.. dyslipidémie (LDL-Ch haut, HDL-Ch bas) dyslipidémie (LDL-Ch haut, HDL-Ch bas)
. . tabagisme tabagisme
Complications macrovasculaires du Complications macrovasculaires du diabète de type 2diabète de type 2
Insulino résistance
Hyperinsulinisme
DyslipidémieHTA
Athérosclérose
Hyperglycémie
Etat procoagulant
Maladies coronariennes
Obésité Diabètetype 2
Syndrome Métabolique
Facteurs génétiques et d’environnement
LA « TICKING CLOCK » : LE DIABETE DE LA « TICKING CLOCK » : LE DIABETE DE TYPE 2 RISQUE DE REVEILLER UN PEU TYPE 2 RISQUE DE REVEILLER UN PEU
TARDTARD
25 ans75 ans
50 ans Diagnostic DT2
Risque MCV
DT2(complications microvasculaires)
S. HAFFNER et al., JAMA 1990 ; 263 :2893-8
0
Facteurs de risque vasculaire Facteurs de risque vasculaire autodéclarés par âge chez diabétiquesautodéclarés par âge chez diabétiques
Hypertension 54%
0
20
40
60
80
100
<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
Tabagisme actuel 16%
0
20
40
60
80
100
<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
0
20
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80
100
<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
Surpoids 40% Obésité 34%
Dyslipidémie 51%
0
20
40
60
80
100
<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
Risque vasculaire cumulé Risque vasculaire cumulé par type de diabètepar type de diabète
95%
72%
33%
77%
36%
14%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Au moins 1facteur de
risque
Au moins 2facteurs de
risque
Au moins 3facteurs de
risque
Type 2 Type 1
Parmi - hypertension
- dyslipidémie
- tabagisme
- surpoids / obésité
Un contrôle “intensif” de la glycémie avec un maintien sur 10 ans d’une baisse du taux moyen d’HbA1c de 0,9% par rapport à un traitement “conventionnel” (7% vs 7,9%) conduit à une diminution des risques de (1) :
10% pour décès liés au diabète (1) P=0,34 (NS)6% pour décès liés à toute autre cause (1) P=0,44 (NS)16% pour infarctus myocarde (1) P=0,05224% pour cataracte (1) P=0,04625% pour complications microvasculaires(1) P=0,009921% pour rétinopathie à 12 ans (1) P=0,01533% pour l’albuminurie à 12 ans (1) P=0,000054
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (1)
(n=4072 patients diabétiques de type 2)
Effets du contrôle glycémique intensif vs conventionnel
((1) U.K. Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; Vol 352 : 837-853.
Inci
den
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es-r
elat
ed
com
pli
cati
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0
10
20
30
40
50
Increase in any
diabetes-related
endpoint
Increase in risk
of myocardial
infarction
Increase in risk
of stroke
Increase in risk
of microvascular
complications
+21%
+37%
+12% +14%
Adapted from Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.
UKPDS: increased risk of diabetes-UKPDS: increased risk of diabetes-related complications corresponding with related complications corresponding with
a 1% increase in HbAa 1% increase in HbA1c1c
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12
Myocardial Infarction and Myocardial Infarction and Microvascular DiseaseMicrovascular Disease
0
20
40
60
80
0 5 6 7 8 9 10 11
Myocardialinfarction
Microvasculardisease
Updated mean HbA1c (%)
Inci
denc
e pe
r10
00 p
atie
nt-y
ears
Amputation or Death from Peripheral Amputation or Death from Peripheral Vascular DiseaseVascular Disease
0.1
1
10
20
0 5 6 7 8 9 10 11
43% decrease per 1% decrement in HbA1c
p<0.0001
Updated mean HbA1c
Haz
ard
ratio
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 412-9
Myocardial Infarction and Myocardial Infarction and Microvascular DiseaseMicrovascular Disease
0
10
20
30
40
50
0 110 120 130 140 150 160 170
Ad
just
ed
in
cid
ence
per
10
00
pers
on
years
Updated mean systolic blood pressure (mm Hg)
Microvascular endpoints
Myocardial infarction
Caractéristiques des patients dans Caractéristiques des patients dans ACCORD, ADVANCE et VADT ACCORD, ADVANCE et VADT
ACCORDACCORD
(n=10251)(n=10251)
ADVANCEADVANCE
(n=11140)(n=11140)
VADTVADT
(n=1791)(n=1791)
Age (ans)Age (ans) 6262 6666 6060
Durée D.Durée D.
(ans)(ans)
1010 88 11.511.5
BMI BMI (kg/m(kg/m22))
3232 2828 3131
Suivi (ans)Suivi (ans) 3.53.5 55 66
HbA1HbA1C C basebase 8.1%8.1% 7.5%7.5% 9.4%9.4%
ACCORD Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2545-59; ADVANCE Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2560-72; VADT Study N Engl J Med 2009; 360: 129-139
Résultats des étudesRésultats des étudesACCORD, ADVANCE et VADTACCORD, ADVANCE et VADT
ACCORDACCORD ADVANCEADVANCE VADTVADT
ObjectifObjectif
HbA1HbA1cc (I/C) (I/C)
< 6.0% vs < 6.0% vs
7.0-7.9%7.0-7.9%
≤ ≤ 6.5% vs6.5% vs
local recommlocal recomm
≤ ≤ 6.0% sans 6.0% sans hypo vs 8-9%hypo vs 8-9%
HbA1HbA1C C atteint atteint
(I/C)(I/C)6.4% vs 7.5%6.4% vs 7.5% 6.5% vs 7.3%6.5% vs 7.3% 6.9% vs 8.4%6.9% vs 8.4%
HR MACEHR MACE
(IC95%; p)(IC95%; p)
0.90 (0.78-0.90 (0.78-1.04; p=0.16)1.04; p=0.16)
0.94 (0.84-0.94 (0.84-1.06; p=0.32)1.06; p=0.32)
0.87 (0.73-0.87 (0.73-1.04; p=0.12)1.04; p=0.12)
HR dc ttes HR dc ttes causescauses
1.22 (1.01-1.22 (1.01-1.46; p=0.04)1.46; p=0.04)
0.93 (0.83-0.93 (0.83-1.06; p=0.28)1.06; p=0.28)
1.07 (0.81-1.07 (0.81-1.42; p=0.62)1.42; p=0.62)
Hypo sévèreHypo sévère
(I/C)(I/C)
3.1 vs 1.0 3.1 vs 1.0 pour 100 p.a.pour 100 p.a.
0.7 vs 0.4 0.7 vs 0.4 pour 100 p.a.pour 100 p.a.
12 vs 4 12 vs 4 pour 100 p.a.pour 100 p.a.
ACCORD - Pourquoi cette surmortalité ?ACCORD - Pourquoi cette surmortalité ?
- Nombre total de décès: 257 (I) vs 203 (C)Nombre total de décès: 257 (I) vs 203 (C)dont 135 vs 94 de cause CV [HR = 1.35 dont 135 vs 94 de cause CV [HR = 1.35
(1.04-1.76); p=0.02] (mort subite:86/67)(1.04-1.76); p=0.02] (mort subite:86/67)- Risque décès hypo vs pas d’hypo : 2.8% vs Risque décès hypo vs pas d’hypo : 2.8% vs
1.3%/an dans I et 4.9% vs 1.1% dans C1.3%/an dans I et 4.9% vs 1.1% dans C- Rôle probable des hypos semble confirmé Rôle probable des hypos semble confirmé
par VADT : pour décès CV dans les 2 par VADT : pour décès CV dans les 2 groupes, HR = 4.04 (1.45-11.3); p=0.01 groupes, HR = 4.04 (1.45-11.3); p=0.01
ACCORD Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2545-59VADT Study N Engl J Med 2009; 360: 129-139
Steno Type 2 Diabetes StudySteno Type 2 Diabetes Study
Essai randomisé, ouvertEssai randomisé, ouvert Comparaison de 2 groupes parallèles Comparaison de 2 groupes parallèles
de 80 diabétiques de type 2 micro-de 80 diabétiques de type 2 micro-albuminuriques recrutés au Steno albuminuriques recrutés au Steno Diabetes Center en1992-93Diabetes Center en1992-93
Age : 55.1 Age : 55.1 ± 7.2 ans± 7.2 ans ; Hommes : 74% ; Hommes : 74% Durée moyenne du suivi : 7.8 ansDurée moyenne du suivi : 7.8 ans
Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93
Interventions comparéesInterventions comparées Traitement conventionnelTraitement conventionnel : : suivi par le suivi par le
médecin généraliste dans les conditions habituellesmédecin généraliste dans les conditions habituelles
Traitement intensif multifactorielTraitement intensif multifactoriel : :.. stricts objectifs thérapeutiquesstricts objectifs thérapeutiques.. suivi rapproché par une équipe multidisciplinaire suivi rapproché par une équipe multidisciplinaire
(médecin, infirmière et diététicienne) visant à (médecin, infirmière et diététicienne) visant à modifier le mode de vie (alimentation et activité modifier le mode de vie (alimentation et activité physique) et à adapter le traitement physique) et à adapter le traitement pharmacologiquepharmacologique
Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93
Steno-2 Study :Steno-2 Study :Objectifs thérapeutiquesObjectifs thérapeutiques
TraitementTraitement
conventionnel intensif1993-99 2000-01 1993-99 2000-
01P. Art. Syst.(mm Hg) < 160 < 135 < 140 < 130P. Art. Diast. (mm Hg)< 95 < 85 < 85 < 80HbA1c (%) < 7.5 < 6.5 < 6.5 < 6.5Cholesterol (g/l) < 2.50 < 1.90 < 1.90 < 1.75Triglycerides (g/l) < 1.95 < 1.80 < 1.50 < 1.50
Steno-2 Study : Steno-2 Study : Objectifs thérapeutiquesObjectifs thérapeutiques
TraitementTraitement
conventionnel intensif
1993-99 2000-01 1993-99 2000-01 IECquelle que soit PANon Oui Oui Oui
Tt par aspirine
Sans CHD ou PVD Non Non Non OuiCHD connue Oui Oui Oui OuiPVD Non Non Oui Oui
Steno type 2 Diabetes StudySteno type 2 Diabetes Study
Critères de jugement:Critères de jugement:- principal: composite d’évenements CV- principal: composite d’évenements CV mortalité cardiovasculairemortalité cardiovasculaire AVC et Infarctus du myocarde non fatal AVC et Infarctus du myocarde non fatal procédures de revascularisation coronaire procédures de revascularisation coronaire
- secondaire: progression de la rétinopathie, - secondaire: progression de la rétinopathie, néphropathie et neuropathienéphropathie et neuropathie
Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93
Steno type 2 Diabetes StudySteno type 2 Diabetes Study
Différences entre les 2 groupesDifférences entre les 2 groupes HbAHbA1c1c 0.7% 0.7% ((pp0.001)0.001)
PA Systolique 11 mmHgPA Systolique 11 mmHg ((pp0.001)0.001) PA Diastolique 4 mmHgPA Diastolique 4 mmHg ((p p = 0.006)= 0.006) Cholestérol total 47 mg/dlCholestérol total 47 mg/dl ((pp0.001)0.001) Triglycérides 50 mg/dlTriglycérides 50 mg/dl ((pp = 0.015) = 0.015) Arrêt du tabac 5% Arrêt du tabac 5% vs vs 6%6% NSNS
Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93
Steno-2 Study: Résultats60
Cri
tère
pri
ncip
al
Cri
tère
pri
ncip
al
CV
CV
96
1919
13
Nb à risqueConvent.
Intensif
TraitementTraitement
conventionnelconventionnel
TraitementTraitement
intensifintensif
50
40
30
20
10
00 12 24 36 48 60 72 84
Mois de suivi
80
8080 7878
72 70
7474
63
7171 6666 6363 6161 5959
59 50 44 41
%%
Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93
RR=0.47 (0.22-0.74) p=0.008
Résumé de STENO-2 studyRésumé de STENO-2 studyIntervention intensive à moyen terme sur Intervention intensive à moyen terme sur l’ensemble des FdR cardiovasculaire chez l’ensemble des FdR cardiovasculaire chez patients DT2 micro-albuminuriques réduit patients DT2 micro-albuminuriques réduit le risque de :le risque de : évènements cardiovasculaires de 53%évènements cardiovasculaires de 53% rétinopathie de 58%rétinopathie de 58% néphropathie de 61%néphropathie de 61% neuropathie autonome de 63%neuropathie autonome de 63%
Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93
Suite de STENO-2 studySuite de STENO-2 study- 5.5 ans de suivi observationnel après la 5.5 ans de suivi observationnel après la fin d’étude randomiséefin d’étude randomisée- patients des 2 groupes tendent vers patients des 2 groupes tendent vers niveau identique des FdR CV niveau identique des FdR CV - persistance d’effet favorable pour I vs C :persistance d’effet favorable pour I vs C : décès tts causes HR=0.54 décès tts causes HR=0.54 (0.32-0.89;p=0.02)(0.32-0.89;p=0.02)
décès cause CV HR=0.43 décès cause CV HR=0.43 (0.19-0.94;p=0.04)(0.19-0.94;p=0.04)
évènements CV HR=0.41 évènements CV HR=0.41 (0.25-0.67;p<0.001)(0.25-0.67;p<0.001)
Gaede P et al N Engl J Med 2008; 358: 580-91
UKPDS - Post-Trial Changes in HbAUKPDS - Post-Trial Changes in HbA1c1c
UKPDS resultspresented
Mean (95%CI)
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
Post-UKPDS : Myocardial InfarctionPost-UKPDS : Myocardial Infarction(fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death)
Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
Post-UKPDS : All-cause MortalityPost-UKPDS : All-cause MortalityIntensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
UKPDS - Post-Trial Changes in HbAUKPDS - Post-Trial Changes in HbA1c1c
UKPDS resultspresented Mean (95%CI)
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
Post-UKPDS : Myocardial InfarctionPost-UKPDS : Myocardial Infarction(fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death)
Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
Post-UKPDS : All-cause MortalityPost-UKPDS : All-cause MortalityIntensive (metformin) vs. Conventional glucose control
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
After median 8.5 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint 1997 2007
Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040
Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001
Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014
All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
UKPDS - Legacy Effect of Earlier Glucose UKPDS - Legacy Effect of Earlier Glucose Control (SU or insulin vs control)Control (SU or insulin vs control)
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
After median 8.8 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint 1997 2007
Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013
Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31
Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005
All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
UKPDS - Legacy Effect of Earlier Metformin UKPDS - Legacy Effect of Earlier Metformin TherapyTherapy
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
UKPDS-Post-Trials Changes in Blood PressureUKPDS-Post-Trials Changes in Blood Pressure
UKPDSresults
presented Mean (95%CI)
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
UKPDS-No Legacy Effect of Earlier BP UKPDS-No Legacy Effect of Earlier BP ControlControl
After median 8.0 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint 1997 2007
Any diabetes related endpoint RRR: 24% 7% P: 0.0046 0.31
Microvascular disease RRR: 37% 16% P: 0.0092 0.17
Myocardial infarction RRR: 21% 10% P: 0.13 0.35
All-cause mortality RRR: 18% 11% P: 0.17 0.18
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:
CONCLUSIONS (1)CONCLUSIONS (1)CONCLUSIONS (1)CONCLUSIONS (1)
Le patient diabétique de type 2 : Le patient diabétique de type 2 : cumule les facteurs de risque cardiovasculairecumule les facteurs de risque cardiovasculaire a une forte morbi-mortalité cardiovasculairea une forte morbi-mortalité cardiovasculaire
Nécessité de contrôler les différents Nécessité de contrôler les différents facteurs de risque CV, avec progrès remarquables déjà facteurs de risque CV, avec progrès remarquables déjà obtenus : réduction de moitié des évènements CV dans obtenus : réduction de moitié des évènements CV dans les études récentes (FIELD, ACCORD, ADVANCE, les études récentes (FIELD, ACCORD, ADVANCE, VADT…) par rapport aux études des années 80-90 VADT…) par rapport aux études des années 80-90 (UKPDS, Micro-HOPE…)(UKPDS, Micro-HOPE…)
CONCLUSIONS (2)CONCLUSIONS (2)CONCLUSIONS (2)CONCLUSIONS (2)
L’impact du contrôle glycémique sur le risque L’impact du contrôle glycémique sur le risque cardiovasculaire : cardiovasculaire :
- pas majeur, mais pas négligeable pas majeur, mais pas négligeable - retardé mais plus important si intervention précoce retardé mais plus important si intervention précoce - pas si facile à obtenir sans risque pas si facile à obtenir sans risque - s’additionne au bénéfice tiré de toutes les s’additionne au bénéfice tiré de toutes les
interventions sur les autres facteurs de risque CV et interventions sur les autres facteurs de risque CV et des traitements préventifs adaptés des traitements préventifs adaptés
CONCLUSIONS (3)CONCLUSIONS (3)CONCLUSIONS (3)CONCLUSIONS (3)
Nécessité de collaboration plus étroite entre Nécessité de collaboration plus étroite entre diabétologues et cardiologuesdiabétologues et cardiologues
Recourir plus fréquemment aux services du Recourir plus fréquemment aux services du diabétologue, d’autant que l’arsenal diabétologue, d’autant que l’arsenal thérapeutique du contrôle glycémique s’est thérapeutique du contrôle glycémique s’est considérablement élargi depuis quelques considérablement élargi depuis quelques années années
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