Diyabetik Nefropatide Yeni Tedavi Arayışları Nefropatide...Diabetik Nefropati Yeni Tedavi Arayışlar ı Muskiet MHA, Nat. Rev., 2013 Rodriguez DL, World J Diabetes, 2012 Diabetes
Post on 28-Dec-2019
8 Views
Preview:
Transcript
Diyabetik Nefropatide
Yeni Tedavi Arayışları
Dr. Yaşar Çalışkan
İstanbul Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
TND Kayıt Sistemi Hemodiyaliz Hastaları
TND Kayıt Sistemi Veri Tabanı, 2015
2015 yılı Prevelan Hastalar 2015 yılı İnsidan Hastalar
Modifiye Edilemez
- Genetik yatkınlık
- Etnisite
- Yaş
Modifiye Edilebilir
- HbA1c
- Kan Basıncı
- Lipidler
- Ağırlık, diet, sigara, diğer
Diabetik Nefropati Risk Faktörleri ve Tedavi
• A.B.D. 32 milyon DM
• %40 böbrek hast. (+)
• 2.1 milyon makroalbuminüri
ileri böbrek hast.
• 6 milyon mikroalbuminüri
• 1.4 milyon DN riski (+)
• DN (+) Diyaliz
88.000$ /hasta /yıl
• Günümüzdeki tedaviler kısmi
etkili !
Diabetik Nefropatide Yeni Tedavi Arayışları
Genetik ve Moleküler Biyoloji Alanında Gelişmeler
• Genomics DNA – RNA ilişkileri
• Epigenetics (DNA metilasyonu, histon modifikasyonu)
• Gen ekspresyon çalışmaları
• Transcriptomics (mikroRNA)
• Proteomics RNA – protein ilişkileri
• Peptidomics
• Antibodyomics
• Metabolomics
• Nanopartiküllerin görüntülenmesi
• RAS blokeri tedavisi (+) Tip 2 DM
Parikalsitol’ün albuminüri
üzerine etkisi
• Çift kör, plasebo kontrollü (n=281)
• Plasebo (n=93), 1 μg parikalsitol (n=93),
2 μg parikalsitol (n=95)
G -protein-bağlı Reseptörler Endotelin
• Endotelin küçük pleiotropik peptid
• HT, albuminüri, insulin direnci,
inflamasyon, fibrozis ve end. disfonk.
• ET-1 ETA, ETB1 ve ETB2 resp.
Barton M, Tharaux P. Clin Kidney J, 2012
Mann JF et al. ASCEND Study Group. J Am Soc Nephrol. 2010
• ETA Oks. stres , vasokonstriksiyon, podosit hasarı, inflam., fibrozis
• ETB anti-proliferatif, anti-fibrotik, natriüretik, vasodilatör
• ETA blokeri sıvı retansiyonu
• Non-selektif ERA blokeri KV yan etkiler, anemi, ödem
• Atrasentan ETAR antagonisti
• Selektivite
• 211 Tip 2 DM, RAS blokeri (+)
• 300-3500 mg/gün proteinüri
• 12 hf, çift-kör, randomize
• Plasebo, 0.75 mg ve 1.25 mg atrasentande Zeeuw, D et al J. Am. Soc. Nephrol. 2014
• Faz III çalışması
• Atrasentan Plasebo + RAS blokajı
• DN (n=4148), eGFR 25-75 mL/min/1.73 m2 ve UACR 300–5000 mg/g
• Hipervolemik hastalar dışlandı.
• Primer sonlanım noktası: (2xsCr veya SDBH)
• Atrasentan (aryl sulfonamide ) hepatotoksisite
Mineralokortikoid Reseptör Antagonistleri
• Aldosteron Podosit apopitozu inflam. kemokin CCL2
• Finerenone güvenlik, doku dağılımı, selektivite ve tolere edilebilirlik
daha iyi (> spironolakton ve eplerenon)
Fosfodiesteraz İnhibitörü
• Fosfodiesteraz enzimi cGMP ve
cAMP siklik fosfodiester bağlarını
hidrolize eder.
• cGMP ve cAMP nefroprotektif
• NO sinyal cGMP sentezi vasodilatasyon ve KB
• PDE (PDE5) cGMP Renal hast.
• PDE5 inh. (rat) TRPC-bağımlı podosit motilitesinin (PKG ilişkili)
• PDE5 inh. hücre içi tamir mek.
Navarro-Gonzales JF et al. J Am Soc Nephrol, 2015
Strutz F, Nephrol Dial Transplant, 2000
• Metilksantin türevi, non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörü
• PAH tdv, anti-inflamatuar, anti-proliferatif, anti-fibrotik
• Pentoksifilinin renal fonk ve albuminüri üzerine etkileri
• Prospektif, randomize
• Tip 2 DM, evre 3-4 KBH, RAS blokeri (+)
• Pentoksifilin 1200 mg/gün (n=82) kontrol (n=87)
• 2 yıl
CTP-499 Pentoksifilin (PDE inh)
• CTP-499 aktif metabolit
• PDE inhib. pro-inflam. sitokin,
ROS oluşumu
• MCP-1 ve IL-6 (faz Ib çalışması)
• Faz II eGFR fark (24 hf)
UACR fark
• 48 hf sCr düzeyleri
• Anti-fibrotik etki (CTP-499)
Singh B et al. Am J Kidney Dis. 2014
Bardoksolon Metil
• Sentetik triterpenoid bileşiği Nrf2 agonisti
• Anti-inflamatuar ve sitoprotektif özellikler
• NF-kB inhibisyonu
• Anti-oksidan genlerin ekspresyonunu kontrol eden Nrf2 (nükleer faktör related
faktör 2) yolağının en güçlü uyaranı
•
Lisk C, Free Radic Biol Med, 2013
AGE İnhibitörleri - Pyridorin
• Pyridoxamin-dihydrochloride
• Hiperglisemi Oks. stres
• AGE oluşumunu engeller.
Lewis EJ et al. J Am Soc Nephrol, 2012
In conclusion, this trial failed to detect an effect of Pyridorin on the
progression of serum creatinine at 1 year, although it suggests that
patients with less renal impairment might benefit.
Anti-IL-1β Antikoru Gevokizumab
• Rekombinant monoklonal antikor
• Behçet, üveit, pyoderma gangrenosum
• DN faz 2 çalışması Çok merkez, randomize çift-kör, paralel grup
• 370 hasta Gevokizumab (sc) Plasebo (52 hf)
Sulodexide
• %80 lMW heparin + %20 dermatan sülfat
• Endotel disfonksiyonunu ve GBM’da metabolik defektleri
• Mezangial hc’de TGF- ekspresyonunu ve matriks sentezini gösterilmiştir.
• DN albuminüri
• Anti-connective tissue growth factor (CTGF)
(Adler S et al. Clin J Am Soc, 2010)
• Pirfenidone oral antifibrotik
Randomize, çift-kör, 77 hasta
1200 mg vs 2400 m vs plasebo
Yarar , çalışmadan ayrılan
(Sharma K et al, JASN, 2011)
Anti-fibrotik Ajanlar
Voelker J et al. JASN, 2016
• Anti-TGF-β1 Antikoru Randomize, çift-kör, faz 2 çalışması (n=416)
• Yaş25, Tip 1 - 2 DM, 12 ay, s. kreat. 1.3-3.5 mg/dL, UPCR800 mg/g
• SER150 (EV077) TXA2R
antagonist/tromboksan sentez
inhibitorü.
• SER150 Faz II çalışması
• Tromboksan aktivitesi/tromb.
agregasyonuna etkisi
Tromboksan (TX) Reseptör Antagonisleri
• TXA2 Vasokonst., renal kan akımı , hiperfiltrasyon
• TXA2 Böbrekte fibrinojen, kollajen ve PAI-1 mRNA düzeylerini
• TXA2 Pro-fibrotik sitokin (TGF-β)
Amine oxidase İnhibitörleri
• Vascular adhesion protein 1 (VAP-1)
adhezyon molekülü ve monoamin oxidaz
• VAP-1 primer aminlerin ayrışması
aldehid, hidrojen peroksit, amonyak
oksidatif stres AGE epitel hc hasarı
• VAP-1 KBH, albuminüri ve
diabete bağlı mortalite ile
ilişkili
• VAP 1 inh ASP-8232 DN ve diabetik makular ödem tdv
Kemokin ve kemokin res. CCR2 inhibitörü
CCR2
• Monocyte/makrofaj aktiv.
CCR2 MCP-1/CCL2
• CCR2 renal ekspresyonu
• pro-inflamatuar
• pro-fibrotik
CCL2
CCL2
Tesch GH, Am J Phy - Renal Physiology, 2008
laa S et al. Am J Phy - Renal Physiology, 2011
• MCP-1 mkfj TGF-b, Diabetik serumda IL-1β ve PDGF
• İntertisyel fibroblast , MCP-1 mesangial hc fibronectin glom.skleroz
Janus activated kinases (JAK) İnhibisyonu
• JAK-STAT sinyal ağı (DN)
• Glikoz ATII aktiv. TGF-β
• TGF-β sinyal fibronektin
• DN JAK2 yolağı
• Diabetik sıçanlar JAK inhib. prtüri
• Baricitinib (faz 2)
• JAK1/JAK2 selektif inh. (RA tdv)
• DN UACR
Berthier CC et al. Diabetes, 2009
Banes JK et al. Am J Physiol Renal Physiol, 2004
Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) İnhibisyonu
• Mitogen activated protein 3 kinase
• Hipoksi ROS apopitoz
• Renal tubul epitel hc, pank. b-hc apoptozu
• İnsulin duyarlılığı
• Sıçan DN modelleri
• ASK1 inhibisyonu MAPK sinyal akt.
• G.skleroz ve inflam.
• Selonsertib (GS-4997) selektif ASK1 inh.
Faz 2 çalışması
Eve Götürülecek Mesajlar
DN SDBH’nın en sık nedenidir !
ETAR blokerleri, Pentoksifilin (CTP-499), CCR2 inh. (CCX140-B),
CCL2 inhib. (Emapticap pegol) ve JAK1/JAK2 inh. (Baricitinib) en çok
umut vaat eden ilaçlardır !
DN patogenezinde hemodinamik faktörler ile birlikte AGE oluşumu,
Oksidatif stres ve İnflamasyon !
Deneysel modellerde ki etkinlik klinikte gösterilememiştir !
Daha fazla hasta sayısı içeren klinik çalışmalara ihtiyaç vardır !
DN tedavisinde 30 yıldır RAS’ni hedefleyen ilaçlar !
top related