DEPISTAGE DU CANCER DU COL DE LUTERUS A LERE VACCINALE J.MONSONEGO.

DEPISTAGE DU CANCER DU COL DE L’UTERUS A L’ERE

VACCINALE

J.MONSONEGO

incidence par âge – France – 2000Standardisation population mondiale

Source Francim - InVS

Médiane d’âge de survenue : 51 ans

0

5

10

15

20

25

0-14

17 23 27 33 37 43 47 53 57 63 67 73 77 83 87+

Age

Po

ur

1000

00

Incidence Mortalité

Figure 2a

FROTTIS ANORMALFROTTIS ANORMAL CONDUITE A TENIR CONDUITE A TENIR

ASC-H

HSIL COLPOSCOPIE IMMEDIATE

AGC

LSIL COLPOSCOPIE IMMEDIATE

OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS

ASC-US COLPOSCOPIE IMMEDIATE

OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS

OU TYPAGE VIRAL

Histoire des frottis chez les femmes Histoire des frottis chez les femmes ayant un cancer du colayant un cancer du col

• 55 à 65 % 55 à 65 % : N’ont jamais eu de dépistage ou des frottis

(compliance) trop espacés.

• 30 à 40 %30 à 40 % : Frottis à un rythme régulier de 1 à 3 ans.

(sensibilité du test)

• < 5 %< 5 % : Prise en charge inadéquate après frottis (management) anormal.

1. Enquête Nationale Eurogin 1995, échantillon de 1 200 gynécologues

2. Sunghy et al. Cancer, 2000, 88-9

3. Shy K et al. Obstet. Gynecol. 1989 ; 74 (6)

4. Kinney W. et al. Obstet. Gynecol. 2001, 97 (4)

Sensibilité du frottis conventionnelSensibilité du frottis conventionnel

0 100

AHCPR / Pop. Dép.

Fahey / Pop. Dép.6758 %49

Fahey / Pop. à forte prévalence 7366 %58

1 – AHCPR 19992 – Fahey MT. Am. J. Epidemiol. 1995 : 141

37 6651 %

Echelle d’évaluation, sensibilité F.C (%. IC : 95 %)

Simple, Changement importantSimple, Changement important

Les cellules sont prélevées dans le liquide

Totalement automatisé

Minimise la présence de sang, mucus et débris

Dispersion CollectionCell.

TransfertCell.

Le système ThinPrep 2000Le système ThinPrep 2000

Le procédé Thin PrepLe procédé Thin Prep®

Sensibilité du frottis liquide Sensibilité du frottis liquide dans le dépistage du cancer du dans le dépistage du cancer du

colcolEtude multicentrique nationale comparative

F. Thin Prep vs. F. Conventionnel

Sensibilité : F. conventionnel : 66 %F. Thin Prep : 83 %

J. Monsonego et al. British Journal of Cancer 2001, 84 (3), 350-66

Etudes Européennes (10 essais poolés)

Sensibilité Spécificité

HPV 96 % 92 %

Frottis 53 % 96 %

Tous les cancers du col sont associés aux HPV

Le dépistage basé sur le frottis a des limites ,il est peu performant en particulier dans les pays pauvres

Le dépistage HPV a été validé dans le triage des ASC-US. Dépistage basée sur le

risque(Frottis+test HPV) -l’absence d’HPV rassure durablement ce

que le seul test HPV ne peut affirmer -la présence d’HPV invite à la vigilance

RATIONELRATIONEL

Rationnel pour le test HPV en Rationnel pour le test HPV en pratiquepratique

• Principe : . V.P.N [CIN.HG] 99 %

. Sens. [CIN.HG] 95 %

HPV - HPV +

Rassure Vigilance

durablement Sensibilité ++

ASC-H ASC-US

Recherche HPV (HR)

Colposcopie +Biopsie

Cytologie à 6 mois

Cytologie à 1 an

Cytologie de routine

-

-

-

1 2 3

+

+

+

EPIDEMIOLOGIE

• 1.Fréquence et pathologies à HPV

• 2.Distribution des HPV

• 3.Risque attribué aux HPV

• 4.L’infection à HPV dans la population générale

• 5.Temporalité de l’infection à HPV

Fonction des protéines virales

• E1 : Réplication

• E2 : Réplication et régulation de la transcription

• E4 : Maturation des virions

• E5 : Prolifération cellulaire Recyclage de R-EGF, R-PDGF

• E6 : Dégradation de p53

• E7 : Dégradation de pRb

• L1 : Protéine majeure de capside :auto-assemblage

• L2 : Protéine mineure de capside

E6

HPV16

E7

E1

E2

E4

E5

L2

L17904/1

LCR

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

SUBCLINIQUESUBCLINIQUE (DNA/PCR) (DNA/PCR)

Koutsky. Koutsky. Am J Med.Am J Med. 1997;102(5A):3-8. 1997;102(5A):3-8.

EPIDEMIOLOGIE DE L’HPVPoids de l’infection aux USA

25%

60%

10%4%

1%0

10

20

30

40

50

60

70

PAS EVIDENCEPAS EVIDENCE ANTICORPSANTICORPS COLPOSCOPIE/COLPOSCOPIE/CYTOLOGIECYTOLOGIE

CONDYLOMESCONDYLOMESACUMINESACUMINES

Pre

vale

nce (

%)

Pre

vale

nce (

%)

Cancers attribuables aux HPV

.

COL: 100%

ANUS: 90%

VULVE,VAGIN: 40%

ORO-PHARYNX:12%

M.Parkin,2006 Vaccine 2006, J Ferlay,2004 ,IARC

Les verrues génitales Les verrues génitales Une affection difficile à traiterUne affection difficile à traiter

1. Maw et al. Int J STD AIDS 1998;9:571-8. 2. Stanley. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:117-8.

Source d’anxiété,1 une grande partie des patients souffrent de problèmes émotionnels/sexuels1

Traitement difficile et douloureux1

Échec fréquent du traitement de première intention2

Taux de récidive élevé même après un traitement initial efficace1,2

Le pouvoir infectant peut persister après traitement2

06 H

PV

121

08

/06

Femmes > 15:Femmes > 15:2,013,133,0002,013,133,000

Nombre CAS > 15:Nombre CAS > 15:469,723469,723

00 2020 4040 6060 8080 100100

1616 53.553.5

1818 17.217.2

4545 6.76.7

3131 2.92.9

3333 2.62.6

5252 2.32.3

5858 2.22.2

3535 1.41.4

5959 1.31.3

5656 1.21.2

5151 1.01.0

3939 0.70.7

6868 0.60.6

7373 0.50.5

8282 0.30.3

OtherOther 1.21.2

XX 4.44.4

251,199251,199

80,85980,859

31,54931,549

13,67813,678

12,13412,134

10,92910,929

10,24210,242

6,5706,570

20,76920,769

5,6325,632

1,3501,350

6,1376,137

5,7695,769

4,6414,641

3,2113,211

2,7142,714

2,3392,339

53.5% 53.5% 70.7%70.7% 77.4% 77.4%

80.3% 80.3%

82.9% 82.9% 85.2% 85.2% 87.4% 87.4%

88.8% 88.8%

Distribution des HPV dans les cancers du col à travers le monde

Figure 12

Adaptée deMunoz N,Ref 8

HP

V P

reva

len

ce

Age

24,9

17,716,3

13,211,7

10,28,9 8,8 8,8

7,5

10,2

0

5

10

15

20

25

30

<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65+

PREVALENCE DE L’INFECTION HPV DANS LE MONDEPREVALENCE DE L’INFECTION HPV DANS LE MONDE Femmes dans la population généraleFemmes dans la population générale

(DE

SA

NJ

OS

E E

T A

L

LA PERSISTENCE HPV EST REQUISE AU LA PERSISTENCE HPV EST REQUISE AU DEVELOPPEMENT DES LESIONSDEVELOPPEMENT DES LESIONS

OR -RR SIL /CIN• V.Dalstein (2003)/JL Bory (2002) 237 / CIN2-3• C. Meijer/M. Nobbenhuis (1999) 327 / CIN3• G. HO (1998) 37.2 / SIL • E. Franco (1998) 20.6 / SIL• L. Koutsky (1992) 11 / CIN2-3

OR Cx invasif

• K.L Wallin/J. Dillner(1999) 16.4

VACCINATION ANTI-HPVDES ESSAIS CLINIQUES A LA PRATIQUE

Vaccins prophylactiques HPV

Développements les plus avancés

Génotypes Société/partenariat Avancement

VLP L1 quadrivalent 6, 11,16, 18 Sanofi Pasteur MSD(Merck & Co.)

Disponible remboursé

VLP L1 bivalent 16, 18 GSK/MedImmune Agréé EMEA

.

GARDASILGARDASIL®®: efficacité sur base de critères d’évaluation robustes : efficacité sur base de critères d’évaluation robustes dans de larges études cliniques incluant >25.000 femmes dans de larges études cliniques incluant >25.000 femmes

Maladies Efficacité per protocol*

Cancer du col de l’utérus (CIN**2 ou 3 ou AIS**, analyses comb., n = 8579/8550)

99% IC 95% [93,100]1

99% IC 95% [92,100]1

100% IC 95% [78,100]1

Lésions cervivales (CIN**1,+, analyses comb., n = 7863/7863)

96% IC 95% [89,99]2

Lésions vulvaires pré-cancéreuses (VIN**2 ou 3, analyses comb., n = 7811/7785)

100% IC 95% [42,100]3

Lésions vaginales pré-cancéreuses (VaIN**2 ou 3, analyses comb., n = 7811/7785) 100% IC 95% [31,100]3

Verrues génitales (Analyses comb., n = 7899/7900)

99% IC 95% [95,100]2

* 3 injections du vaccin au jour 1, 2ème mois, 6ème mois. Evaluation après vaccination complète. 3 ans de suivi. ** CIN = Néoplasie Cervicale Intraépithéliale; AIS = Adénocarcinome in situ

VIN = Néoplasie Vulvaire Intraépitheliale; VaIN = Néoplasie Vaginale Intraépitheliale*** Pas encore déterminée.

16 ou 18

16

18

Types d’HPV

6,11,16 ou 18

6***,11***,16 ou 18

6***,11***,16 ou 18

6 ou 11

[1] The FUTURE II study group. Lancet 2007 Vol 369 June 2[2] Barr E et al. Clin Infect Dis 2007[3] Joura EA et al. Lancet 2007;369;1693-1703[4] Ferris, D. Abstract, EUROGIN meeting, Paris, France, 26 April 2006

Chez les femmes déjà exposées à un ou plusieurs types de HPV ciblés par le vaccin, GARDASIL® est efficace à 100 % (IC 95% [55,100]) contre les types auxquels les femmes n’avaient pas encore été exposées4

Composition de Composition de Cervarix®Cervarix® HPV virus-like particles (VLPs) + Adjuvant AS04

• 20 µg proteines recombinantes L1HPV-16 & HPV-18

• Assemblées en pseudoparticules virales

• Ressemblent au virus

• Sans être infectieuses

• 500 µg Al(OH)3 +

• 50 µg MPL Immunostimulant

Augmentation de la réponse immunitaire en terme

Harper DM et al. Lancet 2006;367:1247–55Harper DM et al. Lancet 2004; 364:1757–65

Données de protection maintenue sur le long terme (4.5 ans)

0

20

40

60

80

100

PPPP PP ITT ITT

96%95% 100%96%100%

Infections persistantes 6 mois

Infections persistantes 12 mois (analyse post-hoc HPV 001)

Cytologie CINInfections incidentes

HPV 16/18 associés

Etude d’efficacité initiale (HPV 001) HPV 001 / 007 analyses combinées

92%100% 93%

0/6

100%

PP PP ITT ITTPP

Etudes 001 & 007

Eff

icac

ité

vacc

inal

e (%

)

100%

0/13

Conclusions Conclusions (1)(1)

• Les vaccins HPV prophylactiques sont bien tolérés, immunogènes et efficaces sur les infections à HPV les plus courantes et leurs conséquences .

• L’immunisation est robuste mais la durée de la protection n’est connue que pour 5 années et le taux minimum d’anticorps anti-HPV protecteurs n’est pas encore connu.

INFECTION A HPV ,POIDS DE LA MALADIE ET

CONSEQUENCES PRATIQUES

Impact des vaccins de HPVsur les frottis

Cytologie de dépistage

Prévalence

moyenne (%)

HPVHR

HPV16-18

(Europe)

HPV6-11

Impact vaccin

bivalent

16-18

Impact vaccin

quadrivalent 16-18-6-

11

Normal 95 10 2.5 0.2 + +

ASC-US 3 50 20 2 ++(38,2%) ++(31%)

L.SIL 1.5 83 30 10 ++(41,8%) ++(43%)

H.SIL 1 98 52 1 +++ +++(52%)

TOUT FROTTIS CONFONDUS DIMINUTION DE 50% DES FROTTIS ANORMAUX

VACCINER AVANT L’EXPOSITION AUX VIRUS

1- Hypothetical distribution of HPV prevalence in EU modeled after data available in the US and Canada

35

30

25

20

15

10

5

Age (years)

%Start sexual life

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

70 75

Pre-ado/ado1 year age group

All pre-ado/ado

All pre-ado/ado + young females

Frequency

Papillomavirus

Infection (all types)

EUROGIN 2007 Conclusions ROADMAP ON CERVICAL CANCER PREVENTION

1. Age of HPV vaccination – 9 to 14 YES – collectively– Up to 18 YES - if resources allow collectively– 15 to 26 POSSIBLE on an individual basis – > 26 No current support

• Sexual activity is NOT a criterion that is easy to use in setting public health policies

2. Is viral status needed before vaccination ?– NO - Not under any circumstance with any currently

available method3. Screening following HPV vaccination

– Continue now and PROBABLY WILL BE MODIFIED4. Monitoring HPV vaccines

– Not on an individual basis but collectively by public health authorities

– Different in developed (record linkage) and developing countries (sentinel surveys)

– Monitoring is necessary but should not prevent vaccine introduction