Clinica di Malattie dellApparato Respiratorio Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Direttore Prof. Leonardo M. Fabbri POLMONITI DA IPERSENSIBILITA.
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Clinica di Malattie dell’Apparato RespiratorioUniversità degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Direttore Prof. Leonardo M. Fabbri
POLMONITI DA IPERSENSIBILITA’ POLMONITI DA IPERSENSIBILITA’
Fabrizio LuppiFabrizio Luppi - Stefania Cerri - Stefania Cerri
CORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO DI NYCOMEDCORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO DI NYCOMED
Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011
Polmonite da ipersensibilità (HP)
o alveolite allergica estrinseca
Malattia infiammatoria granulomatosa
Reazione immunologica localizzata nelle piccole vie aeree e nell’interstizio polmonare in risposta ad antigeni ambientali di diversa natura
Esordio variabile e spesso insidioso
Storia naturale variabile
Mohr LC Curr Opin Pulm Med 2004
Possibili agenti eziologici
Classificazione tradizionale
Acuta
Sub-acuta
Cronica
Esistono “overlap” tra sottotipi diversi (in particolare tra le forme sub-acuta e cronica)
Patogenesi
Risposta immunologica “inappropriata”
Reazione di ipersensibilità di tipo III e IV
L’esposizione all’antigene causale è un fattore necessario ma non sufficiente (infezioni virali, livelli ridotti di IL-10, fattori genetici agiscono da co-fattori)
Agostini C et al. Curr Opin Pulm Med 2004
Reazione di ipersensibilità di tipo III (da immuno-
complessi)
Tipica della forma acuta
Presenza di anticorpi specifici, IC, frazioni del Complemento
Gli IC non sono un reperto frequente
Anticorpi precipitanti specifici (“precipitine”) sono presenti anche in soggetti esposti ma asintomatici
Immunopatogenesi della HP acuta
Antigene + Anticorpo(Immuno-complesso)
Complemento
Macrofagi alveolari
Fattori chemotattici per i neutrofili(IL-8)
Proteasi
Radicali tossici dell’O2
Reazione di ipersensibilità di tipo IV (T-cell-mediata)
Tipica delle forme sub-acuta e cronica
Linfocitosi (CD8+) nel BAL
Produzione di linfochine (da parte di cellule T stimolate da antigeni specifici)
Modelli animali confermano l’importanza patogenetica dell’immunità cellulo-mediata
Immunopatogenesi della HP sub-acuta e cronica
Antigene + Anticorpo(Immuno-complesso)
Macrofagi alveolari
IL-1 TNF-αIL-8 MCP1
Linfociti IFN-γ
Meccanismi di persistenza della flogosi e di danno
tissutale
Attivazione del Complemento
Rilascio di enzimi proteolitici
Rilascio di radicali liberi dell’O2
Rilascio di citochine (IL-8, IL-1, TNF-α, IFN-γ)
Patogenesi (sommario)
Antigeni
Fattori individual
i
Fattori esterni
Fattori genetici
Fumo Fattori ormonali (?)
Polmonite da ipersensibilità
Infezioni virali
Fink JN et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
Tuttavia……
Perchè la malattia non si sviluppa in tutti i soggetti esposti?
Qual’è il ruolo dei fattori genetici?
A cosa è dovuto il ruolo protettivo del fumo di sigaretta? (95% dei pazienti non sono fumatori)
HP e fumo di sigaretta
Il fumo previene la esuberante risposta immunologica che caratterizza la HP
Riduce i livelli di IgG specifiche contro Ag inalati Altera l’attività fagocitica dei macrofagi alveolari
(MA) Riduce la produzione di IL-1 e TNF-α da parte dei
MA Riduce la proliferazione T linfocitaria in risposta a
sostanze mitogeniche Altera il rapporto CD4+/CD8+ nel BAL Favorisce un decorso cronico e più insidioso (?)
HP acuta
EE’ la forma più comune Sintomi simil-influenzali 4-8 ore dopo
l’esposizione ad alte dosi dell’ antigene Completa risoluzione dei sintomi dopo 48 ore (se l’esposizione cessa) CXR ed HRCT anormali (ground glass +/- pattern
reticolo-nodulare) CXR ed HRCT generalmente normali tra un
episodio ed il successivo
Tipica radiografia (episodio acuto)
Tipica HRCT (episodio acuto)
HP sub-acuta
Episodi ricorrenti di HP acuta (febbre, dispnea da sforzo, stanchezza, tosse)
Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi antigeniche minori
Risoluzione dei sintomi incompleta
CXR ed HRCT anormali anche tra un episodio ed il successivo (ground glass +/- pattern reticolo-nodulare)
HP sub-acuta (HRCT)
Sahin H et al. Radiology 2007
Espiratoria
HP cronica
Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi antigeniche minori
Esordio insidioso. Diagnosi spesso difficile
Dispnea da sforzo, tosse, perdita di peso
CXR ed HRCT anormali (ground glass +/- pattern reticolo-nodulare +/- fibrosi)
HP cronica/fibrotica
Caso clinico
Paziente di 56 anni con sintomi comparsi da circa 2
Tosse persistente ed intensa, dispnea da sforzo
RX torace normale; pattern restruttivo alle PFR
Precipitine negative
Altri esami di laboratorio ed esami colturali negativi
Biopsia trans-bronchiale e BAL
Biopsia transbronchiale: granulomi non necrotizzanti
BAL: linfocitosi 50% (fenotipo CD8+)
Trattamento
Allontanamento dal luogo di lavoro per 6 settimane
Tosse scomparsa
BAL ripetuto il giorno prima di tornare al lavoro: 9% di linfociti
Diagnosi: indizi clinici
Anamnesi: lavoro, hobby, animali domestici
Sintomi (che scompaiono nei periodi di non-esposizione)
Sintomi in 116 pazienti con HP
Sintomo Frequenza (%)
DispneaTosseBrividiFebbre
Dolore toracicoPerdita di pesoDolori articolari
98913419354224
Lacasse Y et al. AJRCCM 2003
Diagnosi: precipitine
Diagnostiche se associate ad un quadro clinico compatibile
La positività rispecchia solo l’avvenuta esposizione (molti soggetti esposti sono asintomatici)
Un test negativo delle precipitine non esclude la diagnosi
Prove di funzionalità respiratoria
Diagnosi: lavaggio broncoalveolare (BAL)
Marcato aumento del numero totale di cellule (> 4 volte)
Linfocitosi (> 50%)
Rapporto CD4+/CD8+ generalmente < 1. Talvolta normale o invertito
Significato clinico del BAL
Una conta linfocitaria normale esclude la diagnosi di HP
Il BAL è il mezzo più sensibile per individuare i segni di una alveolite
Il BAL non permette di distinguere tra patologia interstiziale sintomatica ed alveolite subclinica
Nel follow-up, la presenza di linfocitosi CD8+ nel BAL indica una persistente esposizione
Diagnosi: HRCT (aspetti tipici)
Opacità a ground glass
Noduli scarsamente definiti
Aspetto a mosaico Air trapping (in
espirazione)
Aspetto reticolare - fibrosi
Background di ground glass
Sub-acuta
Silva CI et al. Am J Roentgenol 2007
Cronica
Diagnosi: sommario
Esposizione Precipitine sieriche positive Reperti HRCT tipici Linfocitosi (CD8+) nel BAL Granulomi alla biopsia transbronchiale
(raramente necessaria)
Lacasse Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2003
Trattamento
Evitare l’esposizione (purchè si conosca l’antigene!)
Corticosteroidi
Immunosoppressori (?)
Lacasse Y Orphanet J Rare Dis 2006
Corticosteroidi ed HP
Utilizzati comunemente ma mancano trials randomizzati
Miglioramento clinico ++ nelle forme sub-acuta e cronica (non fibrotica)
Dose di 1 mg per Kg seguita da una dose di mantenimento di 10-15 mg
Terapia interrotta in assenza di risposta clinica o funzionale
Kokkarinen JI et al. Am Rev Respir Dis 1992
Corticosteroidi ed HP (2)
Non migliorano l’outcome a lungo termine
Rischio di riacutizzazione maggiore se l’esposizione continua
Gli steroidi inalatori non vengono comunemente utilizzati (tranne che nei soggetti con concomitante iperreattività bronchiale)
Lacasse Y, Orphanet J Rare Dis 2006
Evoluzione
Variabile e dipende da numerosi fattori
Guarigione con restitutio ad integrum
Risoluzione parziale (con danno polmonare residuo)
Progressione verso la fibrosi polmonare
Fibrosi alla HRCT e prognosi
Sahin H et al. Radiology 2007
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