chronic oral administration of olanzapine ...
Post on 31-Dec-2016
224 Views
Preview:
Transcript
TESIS
PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA
KRONISMENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN
MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS
WISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)
SALIKUR KARTONO
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2013
TESIS
PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA KRONIS
MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN
MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS
WISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)
SALIKUR KARTONO
NIM 0814058202
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2013
ii
PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA KRONIS
MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN
MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN
TIKUSWISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada
Program MagisterProgram Studi Biomedik
Program Pasca Ssarjana Universitas Udayana
SALIKUR KARTONO
NIM 0814058202
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2013
iii
Lembar pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL : 7 Oktober 2013
Pembimbing I Pembimbing II
Prof. dr. IGusti Made Aman, Sp.FK dr. Wayan Westa, SpKJ (K)
Nip 194606191976021001. Nip 195102151980031007.
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur
Program Pascasarjana Program Pasca Sarjana
Universitas Udayana Universitas Udayana
Prof.Dr.dr.Wimpie I Pangkahila,Sp.And.,FAACS.Prof.Dr.dr.A.A.Raka Sudewi,Sp.S(K)
Nip. 194612131971071001 Nip. 195902151985102001
iv
Tesis ini Telah Diuji dan Dinilai
oleh Panitia Penguji
Program Pascasarjana Universitas Udayana
pada Tanggal 7 Oktober 2013.
Berdasarkan SK RektorUniversitas Udayana
No. : 1717/UN14.4/HK/2013
Tanggal 16 September 2013
Ketua : Prof. dr. IGusti Made Aman, Sp.FK
Anggota : 1. dr. Wayan Westa, SpKJ (K)
2. Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And., FAACS
3. Prof. Dr. dr. Nyoman Adiputra, MOH
4. Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M. Sc., Sp. And
v
UCAPAN TERIMAKASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kepada
Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas karunia-Nya, tesis ini dapat
diselesaikan.
Dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepadaKetua
Program Magister Ilmu BiomedikKekhususan Kedokteran Klinik (Combined
Degree)Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof.Dr.dr.Wimpie I
Pangkahila,Sp.And.,FAACSatas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada
penulis untuk mengikuti pendidikan CombinedDegree dalam bidang Program
Magister Biomedik di Universitas Udayana.
Ucapan terimakasih penulis aturkan kepada Ketua Bagian Psikiatri FK
UNUD/RSUP Sanglahdr. Nyoman Ratep, SpKJ(K) bersama dengan Ketua
Program Studi Psikiatri FK UNUD/RSUP Sanglah dr.Wayan Westa, SpKJ(K)dan
(KPS Psikiatri terdahulu) dr. Nyoman Hanati,SpKJ(K)yang telah mengizinkan
penulis mengikuti program pendidikan psikiatrijuga mengizinkanpenulis untuk
mengikuti Program Magister Ilmu Biomedik serta memberikan perhatian yang
besar dalam penyusunan tesis ini.
Ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya juga penulis sampaikan kepada
Prof.dr.IGusti Made Aman, SpFK(K) sebagaipembimbing satu yang dengan
penuh perhatian, ketelitian dan sudah meluangkan waktu dalam memberikan
arahan, bimbingan dan saran kepada penulis dalam penulisan tesis ini.
vi
Terimakasih sebesar besarnya pula penulis sampaikan kepada dr. Wayan
Westa,SpKJ(K), pembimbing dua yang dengan penuh perhatian, kesabaranserta
telah memberikan waktu untuk membimbing, memberikan nasehat dan masukan
kepada penulis dalam menyelesaikan penulisan tesis ini.
Ucapan terimakasih penulis sampaikan pula kepada teampengujiyaitu
Prof. Dr.dr.J. Alex Pangkahila,MSc.,Sp.And. yang telah memberikan nasehat dan
koreksi agar tesis ini menjadi lebih sempurna,juga kepada Prof. Dr.dr.Nyoman
Adiputra,MOH.,PFK.,Sp.Ergyang telah meluangkan waktu untuk memberikan
masukan dan saran yang berartisertaProf.Dr.dr.Wimpie I Pangkahila,
Sp.And,.FAACSyang telah memberikan sanggahan, pengarahan dan koreksi
sehingga tesis ini dapat menjadi sempurna.
Pada kesempatan ini juga penulis menyampaikan terimakasih kepada
seluruh staf pengajar/ dosen bagian Psikiatri yang telah memberikan saran dan
dorongan dalam menyelesaikan tesis ini.
Juga kepada staf pengajar Program Magister Ilmu Biomedik Kekhususan
Kedokteran Klinik (Combined Degree) Program Pascasarjana Universitas
Udayana angkatan pertama penulis ucapkan banyak terimakasih atas ilmu yang
telah diberikan sehingga berguna dalam menyelesaikan tesis ini.
Tak lupa penulis menyampaikan ucapan terimakasih kepada staf
administrasi Program Pascasarjana BioMed dan bagian psikiatri yang telah
memberikan bantuan secara moril maupun materil.
vii
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dengan segala keterbatasan yang
ada, tesis ini jauh dari sempurna sehingga kritik dan saran sangat diharapkan demi
penyempurnaan tesis ini.
Akhirnya semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan berkat
pada semua yang terlibat dalam penyelesaian tesis ini dan semoga dengan
semakin sempurnanya tesis ini dapat bermanfaat bagi pengembangan ilmu
pengetahuan.
Denpasar, Agustus 2013
Penulis
viii
ABSTRAK
PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA KRONIS
MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN MAKANAN DAN
KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS WISTAR BETINA (RATTUS
NORVEGICUS)
Obat antipsikotik atypical semakin banyak digunakan dalam praktek klinis
karena efek samping motorik yang rendah. Olanzapine adalah contoh obat
SecondGeneration Antypsyhcotic(SGA) yang semakin popular digunakan dalam
pengobatan psikotik, gangguan bipolar dan gangguan lainnya. Sudah banyak
penelitian yang menemukan efek samping pemakaian olanzapine seperti obesitas
dan gangguan metabolik tapi masih belum jelas pengaruh dosis terhadap berat
badan dan asupan makanan.Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat
pengaruh dosis olanzapine yang berbeda beda terhadap asupan makanan dan
kenaikan berat badan pada Tikus Wistar betina.
Penelitian ini adalah penelitian eksperimental dengan randomized pretest-
posttest control group design, dilakukan di laboratoryanimal Unit Bagian
Farmakologi Fakultas Kedokteran Universtas Udayana, dengan menggunakan 36
ekor tikus betina (Rattus Norvegicus) dibagi dalam 4 kelompok yaitu P0 (plasebo)
menerima aquadest, P1 menerima dosis olanzapine 0,32mg, P2 menerima dosis
olanzapine 0,16 mg olanzapine dan P3 menerima dosis 0,08 mg
olanzapine.Penelitian dilakukan selama 4 minggu diberikan olanzapine oral sekali
sehari, dilakukan penimbangan berat badan awal dan akhir serta dihitung asupan
makanannyasetiap hari.
Dari penelitian ini didapatkan rerata asupan makanan pretesttidaklah
berbeda bermakna dengan (p>0,05)dan rerata asupan makanan posttest untuk
Kelompok P0= 67,25±8,89 gram , P1 = 73,92±10,29 gram, P2 = 80,74±12,35
gram, P3=81,33±13,47 gram adalah berbeda bermakna (p<0,05). Rerata asupan
makanan pada Kelompok P2 dan P3 menunjukkan perbedaan bermakna dibanding
dengan P0 (p<0,05).Rerata berat badan sebelum perlakuan tidak berbeda
bermakna (p>0,05). Rerata berat badan setelah perlakuan didapatkan untuk
Kelompok P0 = 179,71±12,43 gram, P1 = 176,61±10,04 gram, P2187,91±12,95,
P3 = 190,70±7,26 gram adalah berbeda bermakna (p<0,05). Pengujian denganOne
way Anova dan test LSD didapatkan perbedaan bermakna pada Kelompok P2 dan
P3 dibanding P0 (p<0,05). Pemberian olanzapine pada masing masing kelompok
menunjukkan rerata berat badan yang berbeda bermakna (p<0,05) antara rerata
berat badan pretest dibanding dengan posttest.
Kesimpulan adanya peningkatan asupan makanandan kenaikan berat
badan pada tikus yang diberikan olanzapine 0,08 mg dan 0,16 mg.
Kata kunci : olanzapine, asupan makanan, berat badan, tikus betina
ix
ABSTRACT
CHRONIC ORAL ADMINISTRATION OF OLANZAPINE
INCREASEDFOODINTAKEANDWEIGHTGAIN INFEMALERATS(RATTUS
NORVEGICUS) WISTAR STRAIN
Atypical antipsychotic drugs are mostly used in clinical practice because
of the low motor side effects. Olanzapine is an example of Second Generation
Antipsychotic (SGA) drugs which are increasingly popular used in the treatment
of psychotic, bipolar disorder and other disorders. There have been many studies
that found the use of olanzapine side effects such as obesity and metabolic
disorders but it is still not clear about the dose affect on weight and food intake.
Purpose of this studyis observed the effect of different doses of olanzapine on
food intake and weight in female wistar rats..
This study was applied by a randomized pretest-posttest control group
design, conducted in Laboratory Animal Unit, Pharmacology Department,
Faculty of Medicine, Udayana University, which used 36 female rats (Rattus
Norvegicus) Wistar strain and were divided into 4 groups: P0 (placebo) was
treated with aquadest, P1 received 0.32 mg olanzapine, P2 received 0.16 mg
olanzapine, and P3 received 0.08 mg olanzapine. The study was conducted during
4 weeks by giving olanzapine once a day, weighing at the beginning and the end,
further accumulating the food intake every day.
From this study, the average of food intake in pretest group was not
significantly different (p >0.05), but the average of food intake posttest for the P0
group was 67.25±8.89 gram , P1was 73.92±10.29 gram, P2 was 80.74±12.35
gram, P3 was 81.33±13.47 gram was significantly different (p<0.05). The average
of food intake in the posttest of group P2 and P3 showed significant differences
compared to P0 (p<0.05). The average of weight before treatment was not
significantly different (p >0.05). The average of weight obtained after treatment
for group P0 was 179.71±12.43 gram, P1 was 176.61±10.04 gram, P2 was
187.91±12.95, P3 was 190.70±7.26 gram was significantly different (p<0.05). By
One way ANOVA and LSD test found significant differences at group P2 and P3
compared to the control group (p<0.05). Giving olanzapine in each group showed
an average of weight was significantly different ( p < 0.05 ) between the average
of weight in the pretest compared to posttest.
In conclusion, there was increased food intake and weight in rats given
olanzapine 0.08 mg and 0.16 mg.
Keywords : olanzapine, food intake, weight gain, female rat
x
DAFTAR ISI
Halaman
PRASYARAT GELAR.………………………………………. ii
LEMBAR PERSETUJUAN……………………………………. iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI……………………………. iv
UCAPAN TERIMAKASIH …………………………………….. v
ABSTRAK ……...………………………………………………. viii
ABSTRACT ……...……………………………………………….
ixDAFTAR ISI …………………………………………………….
x
DAFTAR TABEL………………………………………………. xiv
DAFTAR GAMBAR………………………………………….… xv
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN DAN ISTILAH…. xvi
DAFTAR LAMPIRAN ………………………………………... xviii
BAB I PENDAHULUAN ………….…………………………...... 1
1.1.Latar Belakang ……………….……..............……........…................. 1
1.2.Rumusan Masalah ……………………………….............................. 4
1.3.Tujuan Penelitian ………………………………..........................…. 5
1.4.Manfaat Penelitian ………………………............………...........….. 6
BAB II KAJIAN PUSTAKA …………………………….......…. 7
2.1. Asupan Makanan dan Peningkatan Berat Badan ......……….. 7
2.2. Olanzapine ……………………………………….……….… 14
xi
2.3. Olanzapine Meningkatan Asupan ………………….……….. 17
2.4. Hewan Coba Tikus Wistar .......................................….….....….... 20
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS … 22
3.1 Kerangka Berpikir ……………………………....…………... 22
3.2 Kerangka Konsep dan Variabel……………….....…….…......... 23
3.3 Hipotesis Penelitian ………………………………………… 23
BAB IV METODE PENELITIAN ……………………………. 25
4.1. Rancangan Penelitian …………………………..……………. 25
4.2. Tempat, Lokasi dan Waktu Penelitian....................................... 26
4.3. Populasi dan Sampel ...……………………..…….…….……. 27
4.3.1 Populasi Penelitian ……………………………....…..… 27
4.3.2 Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Drop out .......................... 27
4.3.3 Jumlah Sampel ..………………………………...…..…. 28
4.3.4 Teknik Penentuan Sampel …………………............….. 29
4.4. Perhitungan Dosis Olanzapine ……………………..………… 29
4.5. Variabel dan Definisi Operasional .……………………….….. 30
4.5.1 Identifikasi Variabel …………………......…………. 30
4.5.2 Definisi Operasional …………………….........…..….. 31
4.6. Bahan dan InstrumenPenelitian …………………..…………. 32
4.7. Pemeliharaan Hewan Uji ……………………………….……. 33
4.8. Prosedur Penelitian …………………………………………. 33
xii
4.9. Alur Penelitian ……………………………………….………. 35
4.10.Analisis Data…..……………………………………………… 35
BAB V HASIL PENELITIAN …………..………………………. 37
5.1. Uji Normalitas Data …………….……..………….....…............ 37
5.2. Uji Homogenitas Data antar Kelompok...................................... 37
5.3.Uji Perbandingan Asupan Makanan …………………....……. 39
5.3.1.Analisis Asupan Makanan Sebelum Perlakuan.…............. 39
5.3.2.Analisis Asupan Makanan SesudahPerlakuan ….............. 39
5.3.3. Analisi Asupan Makanan dalam Kelompok……............... 42
5.4. Uji Perbandingan Berat Badan…………….................................. 43
5.4.1Analisis Berat Badan Sebelum Perlakuan............................... 43
5.4.2Analisis Berat Badan Sesudah Perlakuan................................. 44
5.4.3Analisis Kenaikan Berat Badan............................................... 45
5.4.4Analisis Berat Badan dalam Kelompok................................. 48
BAB VIPEMBAHASAN ……….….……..………………………. 49
6.1. Subjek Penelitian .……………………….……….......…………. 49
6.2.Pengaruh Olanzapine terhadap Asupan Makanan .…….........…... 50
6.3. Pengaruh Olanzapine terhadap Kenaikan Berat Badan................ 53
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN….………..…………………. 57
xiii
7.1 Simpulan ………………………………………….......................... 57
7.2 Saran ………………….…………………………........…………… 57
DAFTAR PUSTAKA ………………..……………………..………... 58
LAMPIRAN ……………………….……………………..…….….... 64
xiv
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Menurut ...... 7
Tabel 2.2 Beberapa Peptida yang Mempengaruhi Otak untuk….…. 11
Tabel 2.3 Data Biologi Tikus .......................................................... 21
Tabel 5.1 Hasil Uji Normalitas Data Berat Badan Pre dan Post, dan
Asupan MakananMasing-masing Kelompok.................... 38
Tabel 5.2 Hasil Uji Homogenitas antar Kelompok Data Berat Badan
Tikus Pre dan Post, dan Jumlah Asupan Makanan
Sebelum dan Sesudah Perlakuan ..................................... 38
Tabel 5.3 RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sebelum
DiberikanPerlakuan.......................................................... 39
Tabel 5.4 RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sesudah
Diberikan Perlakuan……….............................................. 40
Tabel 5.5Analisis Komparasi Asupan Makanan Sesudah Perlakuan... 41
Tabel 5.6 Analisis Asupan Makanandalam Kelompok................... 42
Tabel 5.7RerataBerat Badan antar Kelompok Sebelum Diberikan
Perlakuan........................................................................... 44
Tabel 5.8RerataBerat Badan antar Kelompok Sesudah Diberikan
Perlakuan........................................................................ 45
Tabel 5.9Rerata Kenaikan Berat Badan antar Kelompok
Sesudah Diberikan Perlakuan............................................ 46
Tabel 5.10 Analisis Komparasi Kenaikan Berat Badan
Sesudah Perlakuan antar Kelompok…............................. 47
xv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Keseimbangan Energi ........................................................ 8
Gambar 2.2 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Asupan Makanan …... 12
Gambar 2.3 Rumus Bangun Olanzapine………….…….……………... 15
Gambar 2.4 Ikon Farmakologi Olanzapine……..……………………… 16
Gambar 3.1 Kerangka Berpikir ............................................................. 22
Gambar 3.2 Kerangka Konsep dan Variabel........................................... 23
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian………………….……….………… 25
Gambar 4.2 Alur Penelitian ………………………………….…………. 35
Gambar 5.1 Asupan Makanan antara Sebelum dan Sesudah
Perlakuan pada Masing-masing Kelompok …….…………. 43
Gambar 5.2Rerata Kenaikan Berat Badan pada Masing-masing Kelompok
Sesudah Perlakuan ............................................................ 48
xvi
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN,DANISTILAH
SINGKATAN
AGRP : Agouti-related peptide
APG I : Antipsikotik Generasi Pertama
APG II : Antipsikotik Generasi Kedua
BB : Berat badan
CART : Cocaine and Amphetamine-Related Transcript
D : Dopamin
EPS : Ekstrapyramidal symptoms
FGA : First Generation Antipsychotic
GABAa : Gamma-aminobutyric acid
Gr : Gram
H : Histamin
HL : Hipotalamus lateral
HVM : Hipotalamus ventromedial
HT : Hydroxytryptamine
IASO : International Association for The Study of Obesity
IMT : Indeks Masa Tubuh
IOTF : International Obesity Task Force
Kg : Kilogram
LSD : Least Significant Difference-test
M : Muskarinik
m2
: Meter kuadrat
MCH : Melanin Concentracting Hormone
mg : Miligram
MSH : Melanocyte stimulating hormone
Ml : Milimeter
xvii
NPY : Neuro Polipeptide Y
POMC : Proopiomelanocortin
PYY : Peptida YY
SDA : Serotonin Dopamin Antagonis
SGA : Second Generation Antipsyhcotic
WHO : World Health Organization
WPR : Western Pacific Region
LAMBANG
α : Alpha
β : Beta
< : Menunjukkan bahwa konsrain sebelah kiri lebih rendah
dibandingkan dengan konsrain sebelah kanan
≥ : Menunjukkan bahwa konsrain sebelah kiri lebih tinggi atau
sama dibandingkan dengan konsrain sebelah kanan
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1.Perbandingan Data Penelitian yang Telah Dilakukan (Cooper dkk.,
2005), (Choi dkk.,2007) dan (Raskind dkk., 2007).
Lampiran 2. Konversi Perhitungan Dosis untuk Beberapa Jenis Hewan
danManusia.
Lampiran 3. Lembaran Pencatatan Tikus
Lampiran 4. Uji Normalitas Data Asupan makanan, Berat Badan Sebelum dan
Sesudah Perlakuan
Lampiran 5. Uji Homogenitas Data Asupan Makanan, Berat Badan Sebelum dan
Sesudah Perlakuan
Lampiran 6. Data descriptives dan Uji One Way Anova Asupan Makanan, Berat
Badan Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Lampiran 7. Uji t-pairedantara Asupan Makanan Minggu Pertama dengan
Minggu Terakhir Masing-masing Kelompok
Lampiran 8. Uji t-paired antara Berat Badan Pre dengan Post Masing-
masingKelompok
Lampiran9. Lembaran Ethical Clearance
Lampiran 10. Foto foto Penelitian
1
BAB I
PENDAHULUAN
Latar Belakang Masalah
Dahuludianggap penderita gangguan mental seperti skizofrenia sama
sekali tidak bisa ditolong. Mereka diasingkan dan dipisahkan dari masyarakat.
Penemuan obat antipsikotik telah mendorong revolusi dalam pengobatan
penderita gangguan jiwa. Dengan obat antipsikotik gangguan jiwa bisa diredam
hingga si penderita bisa menjalani hidup secara normal.
Ada dua kelompok obat-obatan untuk gangguan skizofrenia yaitu
golongan obat generasi pertama(First Generation Antipsychotic/ FGA) dan
golongan generasi kedua (Second Generation Antipsychotic/ SGA) (Marderdkk.,
2009).Meskipun masih dalam perdebatan,tapiSGAdiyakini lebih superior atau
memiliki keunggulan dibandingkan FGAdalam menanggulangi gejala
gejalanegatif skizofrenia, kemunduran kognitif, pencegahan relaps dan
memperbaiki kualitas hidup, tapi yang pasti SGA lebih sedikitmenimbulkan efek
samping ekstrapiramidal dan tardive diskinesia (Tajima dkk., 2009). Terlepas dari
keuntungan yang didapat, sebaliknya efek samping seperti peningkatan berat
badan, hiperglikemi dan dislipidemia masih selalu perlu diobservasi bagi
penderita yang menggunakan atipikal antipsikotik (Meltzerc dkk., 2008).Ada 80%
pasien yang bertambah berat badan selama penggunaan antipsikotik dan lebih
kurang 30%-nya berkembang menjadi obesitas (Seeman,2008).Olanzapine
2
dan clozapine palingnyata menimbulkan penambahan berat badan sampai
obesitas dan gangguanmetabolik (Marder dkk., 2009).Konsekuensi ini terhadap
kesehatan sangat bervariasi mulai dari kematian prematur sampai kualitas hidup
yang rendah dengan resiko berbagai penyakit (Stahl, 2008 ; Soegih, 2009).
Susman (2009), melaporkan olanzapine paling tinggi menyebabkan
peningkatan berat badan dalam fase pertama pengobatanskizofrenia. Serupa
dengan laporan dari Krakowski dkk.(2009), olanzapine lebih tinggi meningkatkan
berat badan dibanding clozapine.Rata-rata olanzapine menaikan berat badan 2,3kg
perbulan dan clozapine 1,7 kg perbulan, terutama dalam minggu pertama sampai
enam bulan pengobatan dan biasanya menetap sesudah dua tahun pengobatan
(Shrivastava dan Johnston, 2010).
Efek samping olanzapine dalam menimbulkan obesitas masih belum
dapat dijelaskan dengan pasti (Fell dkk.,2008).Diduga peranan antagonis5HT2C
(anti serotonin)dan antagonis H1 (anti histamin) yang dimiliki oleh obat
olanzapine terlibat(Albaugh dkk.,2006).Padapenelitian hewan menunjukkan
bahwa obat clozapine dan olanzapine memiliki efek langsung pada neuron yang
mengandung NPY (Neuro Polipeptida Y) di hipotalamus yang akan merangsang
nafsu makan, meningkatkan asupan makanan dan membuat kenaikan berat badan.
Sebaliknya regulasi tubuh terhadapkenaikan berat badan / lemak akan
mengeluarkan hormon leptin /anorexigenic lainnya sebagai salah satukontrol
asupan makanan (Reynold, 2006). Peningkatan kadar leptin tersebut tidaklah
efektif menurunkan asupan makanan sehingga terjadi peningkatan berat badan
(Popovic dkk., 2007). Blokade histamin juga diduga berperanan
3
dalammeningkatkan berat badan melalui terhambatnya rasa kenyang dan akhirnya
meningkatkan asupan makanan (Marderdkk., 2009).
Penelitian olanzapine dengan dosis 1mg,2mg dan 4 mg/kg melalui injeksi
peritoneal padatikus galur Wistarselama 20 hari (Cooper dkk.,2005), dengan dosis
5mg/kg/ hari lewat intracutaneus selama 11 hari pada galur tikus Sprague Dawley
betina (Choi dkk.,2007), dan penelitian dengan menambah olanzapine di
minuman galur tikus Sprague Dawley betina dengan rata rata dosis 2 mg /kg /hari
(Raskind dkk., 2007) memberikan hasil yang berbeda (lampiran 2) terhadap
jumlah asupan makanan dan kenaikan berat badan.
Penelitian Nemeroff (1997), rata-rata kenaikan berat badan pada manusia
dalam satu tahun pengobatan dengan olanzapine dosis 12,5-17,5 mg adalah 12 kg.
Untuk dosis 5-10 mg terjadi peningkatan berat badan 15,5 kg (Zipursky dkk.,
2005) dan dosis 1 mg perhari olanzapine terjadi kenaikan berat badan 3 kg
(Nemeroff, 1997). Penelitian Jain (2006) melaporkan adanya penambahan berat
badan yang tidak bermakna dengan bertambahnya dosis olanzapine 5mg, 10mg
dan 15 mg. Laporan dari Drugs.com (2010) dengan dosisolanzapine yang berbeda
10mg, 20mg dan 40mg didapatkan rata rata kenaikan berat badan yang berbeda
bermakna.
Penelitian Nemeroff (1997) dan laporan dari Drugs.com (2010),
menyatakan ada hubungan antara kenaikan berat badan pada manusia dengan
besarnya dosis olanzapine. Tetapi penelitian Jain dkk. (2006) melaporkan adanya
penambahan berat badan yang tidak bermakna dengan bertambahnya dosis
olanzapine.
4
Masih adanya pro-kontra hubungan antara besarnya dosis dengan kenaikan
berat badan serta belum ada satu kesepakatan dalam menentukan bagaimana
mekanisme penambahan berat badan sampai dengan obesitas dapat diterangkan
dengan jelas. Maka penelitian sekarang ini menggunakandosis olanzapine oral
secara kronis yang berbeda-bedauntuk melihat jumlah asupan makanan dan
kenaikan berat badanpada hewan coba tikus betina (Rattus Norvegicus). Yang
membedakan dengan penelitian sebelumnya adalah dosis yang digunakan
sekarang dengan menggunakandosis manusiayangdikonversi kedosis tikus serta
lamanya pemberian olanzapine oral selama 28 hari.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasakan latar belakang masalah diatas maka didapat rumusan masalah
sebagai berikut :
1. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis
0,32mgdapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ?
2. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg
dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ?
3. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg
dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ?
4. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis
0,32mgdapat menaikan berat badan tikus betina ?
5. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg
dapat menaikan berat badan tikus betina ?
5
6. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg
dapat menaikan berat badan tikus betina ?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Penelitian Umum.
1. Untuk melihat efek samping penggunaanobat olanzapine dalam hal
respon terhadap asupan makanan dan kenaikan berat badan tikus betina.
1.3.2 Tujuan Penelitian Khusus
1. Untuk mengetahui peningkatan asupan makanan tikus betina setelah
diberi 0,32 mg olanzapine oral secara kronis.
2. Untuk mengetahui peningkatan asupan makanan tikus betina setelah
diberi 0,16 mg olanzapine oral secara kronis.
3. Untuk mengetahui peningkatan asupan makanan tikus betina setelah
diberi 0,08 mg olanzapine oral secara kronis.
4. Untuk mengetahui kenaikan berat badan tikus betina setelah diberi 0,32
mg olanzapine oral secara kronis.
5. Untuk mengetahui kenaikan berat badan tikus betina setelah diberi 0,16
mg olanzapine oral secara kronis.
6. Untuk mengetahui kenaikan berat badan tikus betina setelah diberi 0,08
mg olanzapine oral secara kronis.
6
1.4 Manfaat Penelitian
Manfaat Akademik
1. Untuk menambah pengetahuan dan pemahaman tentang peningkatan berat
badan dan asupan makanan akibat pemakaian olanzapine oral
2. Sebagai data awal untuk dilakukan penelitian-penelitian lebih lanjut
mengenai teori terjadinya peningkatan berat badan
Manfaat Praktis
1. Lebih memperhatikan dalam menaikan dosis obat olanzapine agar dapat
menekankenaikan berat badan sehingga mengurangi risiko penyakit dan
meningkatkan kualitas hidup pasien.
7
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1Asupan Makanan dan Peningkatan Berat Badan
Obesitas didefinisikan sebagai suatu keadaan dengan akumulasi lemak
yang tidak normal atau berlebihan di jaringan adiposa sehingga dapat
mengganggu kesehatan. Indikator yang paling sering digunakan dan praktis untuk
mengukur berat badan lebih atau obes pada orang dewasa adalah IMT (Indeks
Masa Tubuh). IMT diukur dengan berat badan dalam kg (kilogram) dibagi tinggi
badan dalam meter kuadrat (m2) (Sugondo, 2007).
Tabel 2.1
Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Menurut Kriteria Asia Pasifik
(sumber : WHO-WPR/IASO/IOTF, 2000)
Klasifikasi IMT
Berat badan kurang
Berat badan normal
Berat badan lebih
Berisiko
Obes I
Obes II
< 18,5
18,5 -22,9
≥23
23 -24,9
25 – 29,9
≥ 30
8
Klasifikasi yang ditetapkan WHO (World Health Organization ) nilai 30
kg/m2 dikatakan sebagai obesitas dan nilai IMT 25-29,9 kg/m
2 sebagai pra-obes
atau berat badan lebih. Karena ada perbedaan dalam etnik di Asia (termasuk di
dalamnya Indonesia) maka kriteria untuk wilayah Asia –Pasifik nilai IMT-nya
sedikit berbeda seperti pada tabel 2.1. IMT lebih atau sama dengan 23 sudah
dikelompokkan kedalam berat badan lebih (Sugondo, 2007).
Obesitas adalah suatu penyakit multifaktorial yang secara umum berkaitan
dengan keseimbangan energi di dalam tubuh. Keseimbangan energi ditentukan
oleh asupan energi yang berasal dari asupan makanan yaitu karbohidrat, lemak
dan protein serta kebutuhan energi yang ditentukan oleh kebutuhan energi basal,
aktivitas fisik dan thermic effect of food yaitu energi yang diperlukan untuk
mengolah zat gizi menjadi energi (Meutia,2005;Nugraha,2009).
Gambar 2.1 Keseimbangan Energi (Nugraha,2009)
Regulasi keseimbangan energi ini dipengaruhi oleh banyak faktor, jika
disederhanakan maka dapat dikelompokkan menjadi faktor genetik, lifestyle/
lingkungan, aktivitas, obat-obatan, regulasi fisiologis dan metabolisme dari
tubuh(Nugraha,2009).
9
Gen merupakan faktor yang penting dalam berbagai kasus obesitas dan
cenderung diturunkan sehingga diduga memiliki penyebab genetik. Penelitian
terbaru menunjukkan bahwa rata-rata faktor genetik memberikan pengaruh
sebesar 30% (Nugraha, 2009), bahkan 45-75% terhadap berat badan
seseorang(Farooqi dan O’Rahilly, 2007).
Kurangnya aktivitas fisik juga merupakan salah satu penyebab utama dari
penambahan berat badan. Orang-orang yang tidak aktif mengeluarkan lebih
sedikit kalori dan bila ditambah dengan faktor lingkungan / lifestyle, termasuk
perilaku / pola gaya hidup seseorang yang cenderung mengkonsumsi makanan
kaya lemak serta tidak melakukan aktivitas fisik yang seimbang, akan mengalami
obesitas (Guyton dan Hall, 2006).
Regulasi fisiologis dan metabolisme keseimbangan energi di dalam tubuh
diatur oleh otak terutama hipotalamus dan oleh organ lain diluar otak seperti
saluran cerna, jaringan adiposa /lemak dan lain lain. Dua bagian dari hipotalamus
yang mempengaruhi pengaturan asupan makan yaitu hipotalamus lateral (HL)
yang membangkitkan nafsu makan dan hipotalamus ventromedial (HVM) yang
bertugas menurunkan nafsu makan atau sebagai pusat kenyang.Dari hasil
penelitian didapatkan bahwa bila HL rusak/hancur maka individu menolak untuk
makan atau minum dan akan mati kecuali bila dipaksa diberi makan dan minum
(diberi infus). Sedangkan bila kerusakan terjadi pada bagian HVM maka
seseorang akan menjadi rakus dan kegemukan. Sebaliknya rangsangan pada HVM
akan menimbulkan rasa kenyang.Beberapa nukleus yang terlibat dalam asupan
makanan adalah nukleus paraventrikular, nukleus dorsomedial dan nukleus
10
arkuatus(Dzielak, 2006). Terdapat banyak interaksi kimiawi antar neuron di
hipotalamus, amigdala dan prefrontal cortex secara bersama-sama
mengkoordinasi berbagai proses yang mengatur perilaku makan dan persepsi rasa
kenyang (Guyton dan Hall, 2006).
Hipotalamus akan menerima sinyal (input) dari lingkungan dalam bentuk
suara, bau ataupun rasa kecap ( sinyal dari kortek serebri ) dan dari dalam tubuh
lain seperti saluran pencernaan,zat nutrisi dalam darah dan jaringan lemak. Sinyal
yang diterima dalam bentuk sinyal neural dan humoral yang selanjutnya otak akan
memberikan respon dalam bentuk menghambat atau mengaktivasimotor
system(Nugraha,2009).
Terdapat dua jenis neuron di nukleus arkuatus yang sangat penting sebagai
pengatur nafsu makan dan pengeluaran energi (gambar 2.2). (1) neuron
proopiomelanocortin (POMC) yang memproduksi α-melanocyte stimulating
hormone (α-MSH) bersama dengan cocaine and amphetamine-related transcript
(CART). Aktivasi neuron POMC ini akan melepaskan α-MSH yang kemudian
bekerja pada reseptor melanokortin terutama di nucleus paraventrikular dan
meningkatkan produksi corticotrophin-releasing hormone yang akan mengurangi
asupan makanan dan juga meningkatkan pengeluaran energimelalui aktivasi jaras
saraf yang berjalan menuju nukleus traktus solitarius (gambar2.2). (2) neuron
yang memproduksi zat oreksigenik yaitu NPY dan agouti-related peptida
(AGRP). NPY dilepaskan dari neuron oreksigenik bila energi tubuh rendah yang
akan merangsang nafsu makan, pada saat bersamaan juga mengurangi aktivitas
neuron POMC sehingga akan merangsang nafsu makan lebih lanjut. AGRP yang
11
dilepaskan dari neuron oreksigenik merupakan antagonis terhadap reseptor dari
melanokortin sehingga menghambat pengaruh α-MSH dan akhirnya
meningkatkan perilaku makandan menurunkan aktivasi nukleus traktus solitarius
(Sherwood, 2007).
Telah diketahui beberapa peptida yang langsung atau tidak langsung
mempengaruhi otak untuk meningkatkan atau menurunkan asupan makanan(tabel
2.2).
Tabel 2.2
Beberapa Peptida yang Mempengaruhi Pusat Makan dan Pusat Kenyang di
Hipotalamus (Dzielak, 2006)
Meningkatkan asupan makanan Menurunkan asupan makanan
Neuro Polipeptida Y
Agouti-related peptide (AGRP)
Melanin-concentracting
hormone(MCH)
Orexin A dan B
Endorphin
Ghrelin
Kortisol
α- Melanocyte stimulating hormone
Corticotropin-releasing hormone
Kolesistokinin
Cocaine amphetamine-regulating
transcript(CART)
Leptin
Serotonin
Peptida YY (PYY)
Berikut beberapa cara kerja peptida dengan sinyal umpan balik untuk
pengaturan asupan makanan.
Ghrelin merupakan suatu hormon yang dilepaskan terutama oleh lambung
yang meningkat sesaat sebelum makan atau dalam keadaan puasa dan menurun
12
drastis setelah makan. Pengeluaran homon ini mengisyaratkan ke otak untuk
meningkatkan asupan makanan / merangsang perilaku makan (Barrett, 2009).
Gambar 2.2 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Asupan Makanan
(Sherwood, 2007)
CCK = Cholecystokinin
LHA = Lateral Hipotalamus Area
NPY = Neuropeptide Y
NTS =Nucleus Tractus Solitarius
PIMC = Pro-olomelancortin
PYY = Peptide YY
PVN = Paraventricular nucleus
13
Efek kadar gula darah yang tinggi atau insulin akan mengaktifkan pusat
kenyang di VHM dan juga secara bersamaan akan menekan pusat lapar sehingga
mengurangi asupan makanan. Sebaliknya bila kadar gula darah yang rendah akan
membangkitkan rangsangan pada pusat lapar (Barrett, 2009).
Peptida YY (PYY) dikeluarkan terutama oleh ileum dan kolon , kadar
tertinggi tercapai dalam waktu 1 sampai 2 jam setelah makan. Kadar PYY ini
akan lebih tinggi bila mengkonsumsi makanan berlemak dan diduga berefek untuk
mengurangi asupan makanan (Barrett, 2009).
Kolesistokinin dikeluarkan oleh duodenum terutama sebagai respon
terhadap lemak yang masuk ke duodenum yang berguna untuk menekan atau
mengurangi perilaku makan lebih lanjut (Guyton dan Hall, 2006).
Makanan / zat gizi yang masuk ke dalam tubuh akan dimetabolisme
menjadi energi atau zat lainnya seperti protein atau disimpan sebagai cadangan
(lemak) di sel adiposa. Penumpukan lemak yang berlebihan ini akan
menimbulkan obesitas (Dzielak, 2006). Tubuh memilikiregulasi fisiologisuntuk
tetap memelihara berat badan yang stabil dengan mengeluarkan leptin. Leptin
dikeluarkan oleh jaringan adiposa, semakin bertambah jaringan adiposa semakin
banyak leptin yang dikeluarkan dengan maksuduntuk menurunkan asupan
makanan dan meningkatkan metabolisme gula dan lemak di perifer
(Mutalib,2005).Leptinbekerja di hipotalamus bagian ventromedialakan berikatan
dengan reseptor neural yang akan menekan kadar NP Y(Meutia,2005). Sebaliknya
leptin juga meningkatkan peptida penekan nafsu makan seperti α- Melanocyte
14
stimulating hormone dan Corticotropin-releasing hormonesehingga menurunkan
asupan makanan (Jin, 2008).
Pengaturan asupan makanan lain seperti dari reganggan saluran cerna yang
berisi makanan terutama lambung dan duodenum, sinyal inhibisi yang teregang
ini akan dihantarkan melalui nervus vagus untuk menekan pusat makan, sehingga
nafsu makan akan berkurang. Ada dugaan reseptor di mulut yang dapat
“mengukur” makanan sewaktu makanan tersebut memasuki mulut dan bila
makanan dalam jumlah tertentu sudah masuk ke dalam mulut, maka pusat makan
di hipotalamus akan dihambat (Guyton dan Hall, 2006).
2.2 Olanzapine
Ada dua kelompok obat antipsikotik yaitu Antipsikotik Generasi Pertama
(APG I / First Generation Antipsychotic/ FGA / golongan tipikal / konvensional
dan Antipsikotik Generasi Kedua/ APG II / Second Generation Antipsychotic/
SGA / Serotonin Dopamin Antagonis / SDA /golongan atipikal / novel )(Sadock,
dan Sadock, 2007). Kelompok SGA mempunyai mekanisme kerja melalui
interaksi antara antagonis serotonin dan dopamin, hal ini berbeda dengan
Kelompok FGA sehingga efek samping EPS (ekstra pyramidal sindrom) lebih
rendah dan sangat efektif untuk mengatasi symptom negatif (Sinaga,2007).
Olanzapine termasuk dalam SGA bersama dengan clozapine, risperidon,
quetiapine, zotepine, ziprasidone, aripiprazole ( Meltzerc dkk., 2008). Masing
masing obat dalam Kelompok SGA memiliki efek yang berbeda sesuai
15
Gambar 2.3 Rumus Bangun Olanzapine (Baldessarini dan Tarazi, 2006 )
dengan efek farmakologi yang dikandung oleh masing masing obat yang juga
berbeda (Sthal, 2008). Olanzapine termasuk kelompok thienobenzodiazepine dan
derivat dari clozapine, memiliki efek sedasi yang lebih ringan dibanding clozapine
(Sadock dan Sadock, 2007).
Absorbsi olanzapine tidak dipengaruhi oleh makanan, kadar puncak dalam
darah dicapai dalam waktu 5-6 jam setelah pemberian per-oral, 15-45 menit
setelah injeksi intra muscular. Waktu paruhnya 30 jam berkisar antara 21-54 jam
sehingga pemberian cukup satu kali perhari (Baldessarini dan Tarazi,
2006).Metabolisme terjadi di hati oleh cytochroom P450 CYP 1A2 dan 2D6.
Metabolisme akan meningkat pada penderita yang merokok dan menurun bila
diberikan bersama anti depresan fluvoxamine atau antibiotik ciprofloxacin (Stahl,
2008).
N
N
N
N CH3
CH3
S
H
16
Gambar 2.4 Ikon Farmakologi Olanzapine(Sthal, 2008)
Obat olanzapine memiliki lebih dari 11 sifatreseptor tempat kerja (Stahl,
2008). Merupakan antagonis monoaminergik selektif yang mempunyai afinitas
yang kuat terhadap reseptor dopamine (D1-D4), antagonis 5HT2C, 5HT2A,
antagonis H1 dan antagonis α1 adrenergik. Afinitas sedang dengan reseptor
kolinergik muskarinik (M1-5) dan 5HT3. Berikatan lemah dengan reseptor
GABAa, benzodiazepine dan β adrenergic (Sinaga, 2007). Dari semua reseptor
yang diduduki oleh olanzapine ini belum bisa dipastikan dengan tepat mana yang
sungguh sungguh menimbulkan efek samping peningkatan berat badan. Diduga
beberapa saja dari reseptor ini seperti 5HT2C dan H1 yang berhubungan kuat
dengan terjadinya peningkatan berat badan (Stahl, 2008).
Olanzapine mempunyai rentang dosis 10-30 mg dan rata-rata pemakaian
10-20 mg perhari (Meltzerc dkk., 2008). Ada kalanya dosis olanzapine digunakan
lebih tinggi karena dihubungkan dengan efek terapi yang semakin besar untuk
memperbaiki gejala klinis dibandingkan dengan dosis yang sedang atau dosis
yang rendah (Stahl, 2008).Dosis 30-40 mg diperlukan untuk terapi pasien- pasien
yang resisten. Olanzapine secara umum sering tidak menyebabkan peningkatan
17
prolaktin dan kurang menimbulkan gejala ekstra pyramidal (Sadock dan Sadock,
2007).Olanzapine diindikasikan efektif untuk pengobatan psikosis pada
skizofrenia dan bipolar disorder (Mathews danMuzina,2007).Selain untuk
skizofreniadan gangguan bipolar juga dapat digunakan untuk depresi yang
resisten (Stahl, 2008).
Brixner dkk., (2006) melaporkan bahwa olanzapine memiliki efek
penambahan berat badan / obesitas pada manusia yang paling menonjol dalam
Kelompok SGA. Krakowski dkk.( 2009 ) juga melaporkan olanzapine lebih besar
meningkatkan berat badan dibanding clozapine dan haloperidol. Penelitian
membandingkan dosis tinggi olanzapine dengan clozapine (34mg dengan 564 mg)
dilaporkan bahwa olanzapine lebih bermakna meningkatkan berat badan
dibanding clozapine (5,6kg±2,0kg ) sesudah 6 bulan pengobatan (Meltzera dkk.,
2008).Penelitian lain memperlihatkan penambahan berat badan 9,2kg dalam 12
minggu pertama pemakaian olanzapine dengan dosis 5-20mg. Sesudah
pengobatan 52 minggu berat badan bertambah 15,5kg, dan mendatar setelah 2
tahun pengobatan mencapai 15,4kg (Zipursky dkk., 2005).Belum diketahui
dengan jelas bagaimana mekanisme olanzapine meningkatkan berat badan, tetapi
faktor genetik, lifestyle dan regulasi tubuh, sertasifatyang dimiliki olanzapine
seperti antagonis 5HT2C dan antagonis H1 ikut terlibat dalam peningkatan berat
badan(Davoodi dkk., 2009 ;Mathews dan Muzina,2007).
2.3 Olanzapine Meningkatkan Asupan Makanan dan Berat Badan
Mekanisme penggunaan antipsikotik menyebabkan peningkatan berat
18
badan tidak sepenuhnya dimengerti. Secara umum diketahui bahwa terdapat
beberapa mekanisme terjadinya peningkatan berat badan yang disebabkan karena
pemberian olanzapinemeskipun belum dapat dijelaskan secara pasti (Shrivastava
dan Johnston, 2010). Adanya afinitas obat ini terhadap beberapa neurotransmiter
memberikan beberapa pandangan (Kirk dkk., 2009). Olanzapine yang dapat
berikatan dengan reseptor antagonis 5HT2C dan antihistamin H1, diduga berperan
dalam merangsang nafsu makan di hipotalamus lateral, meskipun mekanisme
pastinya belum jelas (Albaugh dkk.,2006). Bila obat antipsikotik mempunyai
antagonis rendah terhadap 5HT2C dan H1 maka akan memberikan sedikit
penambahan berat badan. Meskipun hal ini tidak konsisten, tapi kedua
neurotransmiter tersebut terlibat dalam mengontrol asupan makanan dan berat
badan. Hal ini diduga mungkin ada reseptor lain yang mengaktifkan sistem
tersebut (Kirkdkk., 2009). Diduga AMP-kinase ikut terlibat dalam sistem tersebut
(Metzerb, 2007). Antagonis 5HT2C ini diduga kuat memiliki efek langsung pada
neuron yang mengandung NPY di hipotalamus yang kemudian akan
meningkatkan asupan makanan dan bila berlanjut terus akan terjadi penumpukan
lemak dan peningkatan berat badan(Stahl, 2008).
Antagonis H1 juga memberikan efek sedasi yang membuat aktivitas
semakin berkurang (energi yang dikeluarkan sedikit) yang mengarah ke
peningkatan berat badan (Stahl, 2008). Tetapi Albaught dkk. (2006)melaporkan
bahwa peningkatan berat badan oleh olanzapinelebih dihubungkan dengan
peningkatan asupan makanan daripada perubahan dalam basal energy
expenditure. AntagonisH1 ini juga akan membuat terganggunya signal rasa
19
kenyang atau menurunkan rasa kenyang yang juga akan menambah asupan
makanan (Stahl, 2008). Dilaporkan lebih banyak terdapat antagonis H1 saat
pemeriksaan di hipotalamus pada pemberian olanzapine dibanding dengan obat
Kelompok FGA. Hal inijuga dihubungkan dengan semakin meningkatnya jumlah
makanan yang dimakan sehinggaakan membuat peningkatan berat badan (Deng
dkk.,2009). Kim dkk. (2007) memperlihatkan bahwa antagonis H1 di hipotalamus
akan mengaktifkan hipotalamic AMP-Kinase yang bersifat sebagai orexigenic.
Semakin besar efek antagonis H1 maka semakin meningkat pengaktifan AMP-
Kinase dan semakin bersifat orexigenic.
Antagonis dopamin (D2), noradrenergic α-2 pada olanzapine diduga juga
bekerja di hipotalamus dalam meningkatkan perilaku makan dan berkorelasi
dengan orexigenic dalam meningkatkan berat badan. Penelitian akhir akhir ini
menduga peningkatan nafsu makan lebih banyak mengarah melalui antagonis H1
dan AMP-kinase (Kim dkk.,2007).
Ada lagi dugaan mekanisme lain yang mendasari terjadinya peningkatan
berat badan yang disebabkan oleh penggunaan antipsikotik difokuskan pada efek
antipsikotik terhadap regulator hormon peptidayang mengontrol metabolisme,
meliputi leptin, ghrelin dan adiponektin (Shrivastava dan Johnston,
2010).Meningkatnya kadar leptin dan menurunnya kadar ghrelin dihubungkan
dengan penambahan berat badan karena penggunaan olanzapine (Hosojima
dkk.,2006).Reaksi fisiologis tubuh bila cadangan lemak /jaringan adiposa
meningkat maka akan semakin banyak dikeluarkan leptin (Permana, 2007).
Olanzapine juga meningkatkan adipokine dan leptin yang diduga karena efek
20
sekunder bertambahnya jaringan adiposa (Albaugh dkk., 2006). Leptin akan
menembus sawar otak dan beraksi di hipotalamus membuat asupan makanan
menurun, pengeluaran energi bertambah meningkatkan metabolisme gula dan
lemak. Tetapi bertambahnya kadar leptin ini tidak efektif untuk menurunkan
asupan makanan sehingga terjadi peningkatan berat badan ( Popovic dkk., 2007)
dan mungkin diduga adanya predisposisi faktor genetik juga berperanan (Albaugh
dkk.,2006).
Suatu meta-analisis oleh Jin dkk.(2008) melaporkan bahwa kurang signifikannya
hubungan perubahan kadar leptin dengan penggunaan antipsikotik dan tidak
konsistennya hasil kadar ghrelin, adiponektin dan parameter metabolik lainnya
memerlukan suatu penelitian yang lebih lanjut.
2.4 Hewan Coba Tikus Wistar
Penggunaan tikus sebagai hewan coba karena tikus mempunyai kesamaan
anatomi dengan manusia dan digunakan secara luas untuk penelitian di
laboratorium. Selain itu hewan ini mudah dipelihara, mudah diamati dan tidak
gampang muntah. Bentuk tubuh Tikus Wistarlebih besar dari famili tikus
umumnya, bisa mencapai panjang 40 cm diukur dari hidung sampai ujung ekor.
Tikus jantan biasanya memiliki ukuran lebih besar dari ikus betina, berwarna agak
kecoklatan, kadang-kadang ada bercak hitam atau putih dan memiliki ekor yang
lebih panjang dari pada tubuhnya(Sugiyanto, 1995).
Klasifikasi tikus Wistar menurut (Sugiyanto, 1995) adalah sebagai berikut:
Kingdom : Animalia
21
Filum : Chordata
Kelas : Mamalia
Ordo : Rodentia
Famili : Muridae
Genus : Rattus
Spesies : Rattus Norvegicus
Tabel 2.3
Data Biologi Tikus(Smith dan Mangkoewidjojo, 1988)
DATA NILAI
Lama hidup : 2-3 tahun
Berat lahir : 5-6 gr
Umur disapih : 21 hari
Umur dewasa : 40-60 hari
Berat badan jantan dewasa : 300-400 gr
Berat badan betina dewasa : 250-300 gr
Suhu rektal : 36-39 0C
Kecepatan tumbuh : 5 gr perhari
Kebutuhan minum dewasa : ± 10 ml air/ 100gr BB perhari
Kebutuhan makan dewasa : ± 5 gr /100gr BB perhari
Umur saat dikawinkan
Jantan : 65-110 hari
Betina : 65-110 hari
Volume maksimal zat uji peroral : 5 ml
berat rata-rata 100gr
22
BAB 3
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1 Kerangka Berpikir
Telah diuraikan dalam kajian pustaka bahwa terjadinya obesitas
disebabkan oleh multifaktorial.Olanzapine salah satu obat antipsikotik yang
memiliki efek samping dapat meningkatkan berat badan diduga bekerja melalui
rangsangan pada pusat lapar di hipotalamus lateral dan menekan pusat kenyang
sehingga meningkatkan asupan makanan melalui ikatan dengan reseptor antagonis
5HT2C. Sedangkan ikatan dengan reseptor antagonis H1 akan membuat
terganggunya signal rasa kenyang atau menekan rasa kenyang yang juga akan
menambah asupan makanan serta efek sedasi yang ditimbulkan akan membuat
keseimbangan energi bergeser ke arah yang positif. Efek kedua antagonis ini akan
membuat peningkatan berat badan.
Gambar 3.1 Kerangka Berpikir
23
3.2 Kerangka Konsepdan Variabel
Gambar 3.2 Kerangka Konsep dan Variabel
3.3 Hipotesis Penelitian
1. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgdapat
meningkatkan asupan makanan pada tikus betina.
2. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat
meningkatkan asupan makanan pada tikus betina.
3. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat
meningkatkan asupan makanan pada tikus betina.
4. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgdapat
menaikan berat badan tikus betina.
24
5. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat
menaikan berat badan tikus betina.
6. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat
menaikan berat badan tikus betina.
.
25
BAB 4
METODE PENELITAN
4.1 Rancangan Penelitian
Penelitian ini adalahpenelitian eksperimental murni dengan
rancanganrandomized pre test -post test control group(Pocock, 2008). Secara
sistematis penelitian dapat digambarkan sebagai berikut :
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian
Catattan:
P = Subjek populasi tikus
S = Sampel yang dirandomisasi
O1 = Observasi asupan makanan dan berat badan Kelompok Kontrol pre test
O2 = Observasi asupan makanan dan berat badan Kelompok Kontrol post test
O3 = Observasiasupan makanan dan berat badan pre testKelompok Perlakuan
26
O4 = Observasi asupan makanan dan berat badan post testKelompok Perlakuan
(dosis olanzapine 0,32 mg)
O5 = Observasi asupan makanan dan berat badan pre test Kelompok Perlakuan
O6 = Observasi asupan makanan dan berat badan post testKelompok Perlakuan
(dosis olanzapin 0,16mg)
O7 = Observasi asupan makanan dan berat badan pre test Kelompok Perlakuan
O8 = Observasi asupan makanan dan berat badan post testKelompok Perlakuan
(dosis olanzapine 0,08mg)
P0 = Perlakuan KelompokKontrol (plasebo)
P1 = Perlakuan kelompok yang diberi olanzapine 0,32 mg
P2 = Perlakuan kelompok yang diberi olanzapine 0,16 mg
P3 = Perlakuan kelompok yang diberi olanzapine 0,08 mg
4.2 Tempat, Lokasi dan Waktu Penelitian
4.2.1 Tempat penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di Laboratorium Animal Unit Bagian
Farmakologi FK-Unud Denpasar, Bali, Indonesia.
4.2.2 Lokasi penelitian ini
Lokasi penelitian diFK-Unud, Jalan Panglima Sudirman Denpasar, Bali.
27
4.2.3 Waktu penelitian
Rencana penelitian ini akan berlangsung dari tanggal 20Mei 2013 hingga
17Juni 2013 dengan rincian sebagai berikut :
Lima hari untuk persiapan dan adaptasi tikus
Empat minggu untuk perlakuan penelitian pada tikus
Tiga minggu untuk analisis statistik dan penyusunan usulan kelayakan
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian
4.3. Populasi Penelitian
Subjek penelitian adalah tikus (Rattus Norvegicus) galur Wistar yang
diperoleh dari Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Udayana.
4.3.2 Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Kriteria Inklusi
Tikus betina (Rattus Norvegicus) galur Wistar dewasa muda yang sehat.
Berat badan 150 - 200gram
Umur60-90 hari.
Kriteria Eksklusi:
Tikus betina yang bunting
Kriteria Drop out:
Mati.
28
4.3.3. Jumlah Sampel
Besarnya sampel tikus dihitung dengan rumus Pocock (2008) :
n = jumlah sampel.
μ1 = rerata hasil pada Kelompok post Kontrol
μ2 = rerata hasil pada Kelompok post Perlakuan
δ = simpang baku (standar deviasai) Kelompok Kontrol
α = tingkat kesalahan 1 (ditetapkan 0,05)
β = tingkat kesalahan II (ditetapakan 0,1)
ƒ(α,β) = besarnya didapat dari tabel (Pocock, 2008, tabel 9.1 pp.125). Dengan
menetapkan nilai α = 0,05 dan nilai β = 0,1 maka nilai ƒ(α,β) = 10,5
Dari penelitian awal diperoleh data simpang baku asupan makanan untuk
Kelompok Kontrol 4,6047,μ1 = 9,667 dan μ2 = 16,933 (Kartono, 2013) maka
sampel jumlah tikus :
2δ 2 (μ2-μ1) 2
2 x 4,60472
16,933– 9,667) 2
n = 8,4
29
Dari rumus diatas didapat jumlah minimal sampel tikus untuk satu
kelompok adalah 9 ekor. Dengan memperhitungkan kemungkinan drop outselama
penelitian maka jumlah tikus perkelompokditambah 2 ekor sehingga ada 11 ekor
tikus perkelompok.
4.3.4. Teknik Penentuan Sampel
Dari populasi tikus (Rattus Norvegicus) galur Wistar diadakan
pengambilan sampel tikus betinayang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Dari sampel yang telah dipilih kemudian dibagi 4 kelompok secara acak
sederhana menjadi Kelompok Kontrol O1, Kelompok Perlakuan O3, Kelompok
Perlakuan O5, Kelompok Perlakuan O7, masing masing kelompok ada 11 ekor
tikus.
4.4. Perhitungan Dosis Olanzapine
Perhitungan dosis olanzapine untuk tikus dikonversi dari dosis manusia
(Kusumawati, 2000). Dosis olanzapine untuk manusia dewasa ( 0,1 mg/kg/hari –
0,4 mg/kg/hari ) 5 mg perhari sampai 20 mg perhari dapat ditingkatkan sampai
dengan 30-40 mg perhari (Sadock dan Sadock,2007).
Jika dosis untuk manusia 70 kg = 5mg olanzapine, maka untuk
Dosis tikus 200 gr = 0,018 x 5 mg = 0,09 mg
Dosis tikus 175 gr = 175/200 x 0,09 = 0,07875 mg
Jadi dosis 20 mg olanzapine pada manusia setara dengan 0,32mg pada tikus.
30
Dosis 10 mg olanzapine pada manusia setara dengan 0,16mg dan dosis 5mg
olanzapine setara dengan 0,08 mg pada tikus.
Untuk Kelompok P0 akan menerima 1 ml aquadestsehari.
Untuk Kelompok P1 akan menerima 1 x 0.32 mg olanzapine sehari dalam
volume 1 ml.
Untuk Kelompok P2 akan menerima 1 x 0,16 mg olanzapine sehari dalam
volume 1 ml.
Untuk Kelompok P3akan menerima1 x 0,08mg olanzapine seharidalam
volume 1 ml
4.5. Variabel dan Definisi Operasional
4.5.1 Identifikasi Variabel
Variabel Bebas : Obat olanzapine
Variabel Tergantung : Berat badan
Asupan makanan
Variabel Kontrol : Tikus galur Wistar
Umur tikus
Kesehatan dan lingkungan kandang
Jenis diet tikus
Jenis kelamin tikus (betina)
31
4.5.2 Definisi Operasional :
Obat olanzapine adalah obat antipsikotik dari Kelompok SGA yang dibeli
dari apotik dengan merk dagang Zyprexa.Jumlah dosis obat olanzapine
diberikan secara oral (bantuan sonde) dalam ukuran mg. Dalam penelitian
ini digunakan dosis olanzapine 20 mg, 10 mg dan 5 mg yang
dikonversikan ke hewan tikus menjadi 0,32 mg, 0,16 mg dan 0,08 mg.
Untuk Kelompok P1 tiap tikus diberi 0,32 mgsehari, untuk Kelompok P2
diberi 0,16 mg sehari dan Kelompok P3 diberi0,08 mg sehari. Dosis obat
diberikan sekali dalam sehari.
Pemberian kronis adalah lamanya waktu pemberian obat olanzapine
selama 28 hari.
Jenis diet tikus adalah jenis makanan standar yang berupa pelet tipe 594
dan pemberian minum dengan aquadestkepada tikus secara adlibitum.
Berat badan adalah angka yang ditunjukkan oleh timbangan gram saat
tikus ditimbang. Penimbangan dilakukan pada semua tikus diawal
penelitian dan kemudian dilakukan setiap minggu hingga akhir penelitian.
Asupan makanan adalah selisih berat antara berat makanan yang
diberikan dengan berat makanan sisa sehari sebelumnya. Setiap pagi
masing masing tikus akan diberi makanan seberat 25 gram sehingga
asupan makanan masing masing tikus adalah 25 gram dikurangi berat sisa
makanan sehari sebelumnya.
Strain tikus adalah dari galur Wistar
Umur adalah ditentukan dari tanggal kelahiran tikus.
32
Kesehatan dan lingkungan kandang adalah kandang pemeliharaan dengan
atap dari kawat, dilengkapi dengan tempat makan-minum. Disediakan satu
kandang untuk setiap ekornya dengan ukuran 20cm x 40 cm x 20 cm.
Suhu ruang tikus dipertahankan 20-250C, kelembaban (70%)dan
pertukaran udara yang ekstrim harus dihindari, ruangan berventilasi baik
dengan penyinaran normal. Beralaskan jerami padi yang diganti dua kali
dalam seminggu (Smith dan Mangkoewidjojo, 1988).
Jenis kelamin adalah berdasarkan pemeriksaan anatomi tikus yang
berkelamin betina.
4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian
1. Kandang tikus, terbuat dari plastik dengan alas jerami padibeserta
kelengkapan tempat makan dan minun (Ngatidjan, 2006).
2. Timbangan elektronikmerek “Acis “ dengan kapasitas máximum 500 gram
dengan sensitivitas 0,1 gram.
3. Sarung tangan, pinset, kuas dan masker.
4. Kertas catatan asupan makanan dan berat badan tikus.
5. Tempat makan dan makanan stándar tikus.
6. Aquadest.
7. Obat tablet olanzapine (Zyprexa Zydis).
8. Syringe 1ml.
9. Kamera.
10. Gelas ukur.
33
11. Alat tulis
4.7 Pemeliharaan Hewan Uji
Tikus dipelihara dalam kandang yang berventilasi baik dan penyinaran
normal. Satu kandang berisikan satu ekor tikus dan diberi makan dengan pakan
standar (pelet) tipe 594 dengan kadar protein 17-19,5%, lemak 3% dan serat 8%.
Makanan dan minuman diberikan secara adlibitum selama penelitian berlangsung
dan diganti setiap hari.
4.8 Prosedur Penelitian
1. Diambil sampel tikus sebanyak 44 ekor dari populasi tikus sesuai
kriteria inklusi dan eksklusi.
2. Tikus diadaptasi selama 5 hari di tempat penelitian untuk penyesuaian
terhadap lingkungan yang baru, selama itu tikus tetap diberi diet standar tipe 594
dan minum ad-libitum.
3. Tikus tikus dibagi menjadi empat kelompok secara acak
4. Masing masing tikus menempati satu kandang. Tiap kandang sudah
dilengkapi tempat minum dan tempat makanan untuk tikus.
5. Hari ke-6 merupakan hari pertama memulai perlakuan, semua tikus
ditimbang berat badannya dan dicatat serta mulai diberikan perlakuan sesuai
dengan kelompoknya.
a. Kelompok O1 = diberikan aquadest sebanyak 1 ml/ hari
34
b. Kelompok O3= Perlakuan (P1) diberikan 0,32 mg olanzapine dalam
1mlaquadest / hari
c. Kelompok O5= Perlakuan (P2) diberikan 0,16 mg olanzapine dalam
1mlaquadest/ hari
d. Kelompok O7 = Perlakuan (P3) diberikan 0,08 mg olanzapine dalam
1mlaquadest/ hari
Cara pemberian obat :
Obat diberikan secara oral melalui sonde lambung dengan menggunakan
alat suntik yang ujung jarumnya sudah diubah menjadi tumpul dan agak
melengkung. Setelah tikus dipegang (fiksasi) dengan cara mencomot kulit kuduk
dengan ibu jari dan jari telunjuk kiri, sementara pangkal ibu jari dengan jari
lainnya menjepit kulit punggungnya. Tangan kanan digunakan untuk memegang
alat suntik/ sonde yang sudah berisi olanzapine kemudian memasukkan sonde
tersebut sampai ke lambung ( Ngatidjan, 2006). Obat diberi satu kali sehari.
6. Setiap pagi masing masing tikus diberikan makanan standar dengan
berat 25 gram. Makanan sisa sehari sebelumnya ditimbang dan dicatat untuk
masing masing tikus. Asupan makanan tikus adalahsama dengan 25gram
dikurangi berat makanan sisa.
7. Selama penelitian akan dilakukan observasi dan pengukuran berat badan
tiap minggu terhadap masing-masing tikus dan angkanya dicatat.
8. Hari ke-29, hari terakhir penelitian semua tikus ditimbang dan semua
tikus dikembalikan kepada tempat asal tikus diambil.
9. Data dikumpulkan kemudian dianalisis.
35
4.9 Alur Penelitian
Gambar 4.2 Alur Penelitian
4.10 Analisis Data
Data data harian dan mingguan yang diperoleh dianalisis dengan bantuan
program statistik di komputer, ditetapkan α = 0,05.
a. Analisis deskriptif
b. Analisis Normalitas (uji Shapiro-Wilk) ternyata berdistribusi normal
dengan nilai p>0,05.
c. Tes Homogenitas (Levene’s Test), varian data ternyata homogen dengan
p>0,05.
36
d. Selanjutnya dilakukan Uji komparasi dengan uji One-way anova karena
data berdistribusi normal dan homogen terhadap :
Asupan makanan pada masing masing Kelompok P0,P1,P2,P3 dan
dilanjutkan dengan post hock LSD
Berat badan pada masing masing Kelompok P0,P1,P2,P3 dan
dilanjutkan dengan post hock LSD
e. Uji pre-post perlakuan untuk asupan makanan dan berat badan dengan Uji
T berpasangan.
37
BAB V
HASIL PENELITIAN
Dalam penelitian ini digunakan sebanyak 36tikus betina (Rattus
Norvegicus) galur Wistar dewasa muda yang sehat, berat badan 150 – 200 gram,
dan umur 60-90 hari sebagai sampel,yang terbagi menjadi 4 kelompok masing-
masing berjumlah 9 ekor tikus, yaitu Kelompok Kontrol, Perlakuan 1, Perlakuan
2, dan Perlakuan 3.
5.1 Uji Normalitas Data
Data jumlah asupan makanan dan berat badan tikus pre dan post pada
masing-masing kelompok diuji normalitasnya dengan menggunakan uji Shapiro-
Wilk. Hasilnya menunjukkan data berdistribusi normal (p>0,05), disajikan pada
Tabel 5.1.
5.2 Uji Homogenitas Data antar Kelompok
Data asupan makanan dan berat badan tikus pre dan postdiuji
homogenitasnya dengan menggunakan uji Levene’s test. Hasilnya menunjukkan
data homogen (p>0,05), disajikan pada Tabel 5.2.
38
Tabel 5.1
Hasil Uji Normalitas Data Berat Badan Pre dan Post, dan Asupan
makananMasing-masing Kelompok
Kelompok Perlakuan n p Keterangan
Berat badan pre kontrol
Berat badan pre perlakuan 1
Berat badan pre perlakuan 2
Berat badan pre perlakuan 3
Berat badan post kontrol
Berat badan post perlakuan 1
Berat badan post perlakuan 2
Berat badan post perlakuan 3
Kenaikan berat badan kontrol
Kenaikan berat badan perlakuan 1
Kenaikan berat badan perlakuan 2
Kenaikan berat badan perlakuan 3
Asupan makanan kontrol
Asupan makanan perlakuan 1
Asupan makanan perlakuan 2
Asupan makanan perlakuan 3
Asupan makanan postkontrol
Asupan makanan postperlakuan 1
Asupan makanan postperlakuan 2
Asupan makanan postperlakuan 3
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
0,054
0,192
0,109
0,267
0,053
0,467
0,274
0,816
0,854
0,202
0,332
0,482
0,450
0,981
0,453
0,246
0,366
0,402
0,776
0,089
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Tabel 5.2
Hasil Uji Homogenitas antar Kelompok Data Berat Badan Tikus Pre dan
Post, dan Jumlah Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Variabel F p Keterangan
Berat badan pre
Berat badan post
Kenaikan berat badan
Asupan Makanan pre
Asupan Makananpost
1,90
0,96
0,45
1,79
1,05
0,150
0,423
0,720
0,169
0,385
Homogen
Homogen
Homogen
Homogen
Homogen
39
5.3. Uji Perbandingan Asupan Makanan
5.3.1.Analisis Asupan Makanan Sebelum Perlakuan
Uji Komparabilitas bertujuan untuk membandingkan rerata asupan
makananantar kelompok sebelum diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan
dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.3
Tabel 5.3
RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sebelum Diberikan Perlakuan
Kelompok Subjek n
Rerata
AsupanMakanan
(gram)
SB F
p
Asupan M.Kontrol
Asupan M. Perlakuan 1
Asupan M.Perlakuan 2
Asupan M.Perlakuan 3
9
9
9
9
69,02
71,19
77,77
77,96
5,87
13,57
9,15
11,36
1,7 0,179
Tabel 5.3 di atas, menunjukkan bahwa rerata asupan makananKelompok
Kontrol adalah 69,025,87 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1
adalah 71,1913,57 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 2 adalah
77,77±9,15 gram dan rerata asupan makanan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah
77,9611,36 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova menunjukkan
bahwa nilai F = 1,7 dan nilai p = 0,179. Hal ini berarti bahwa ke empat kelompok
sebelum diberikan perlakuan, rerata asupan makanannya tidak berbeda secara
bermakna (p > 0,05).
5.3.2.Analisis Asupan Makanan Sesudah Perlakuan
Analisis efek perlakuan terhadap asupan makanan diuji berdasarkan rerata
40
asupan makanan antar kelompoksesudah diberikan perlakuan. Hasil analisis
kemaknaan dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.4.Tabel
5.4menunjukkan bahwa rerata asupan makanan Kelompok Kontrol adalah
67,258,89 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 adalah
73,9210,29 gram, Kelompok Perlakuan 2 adalah 80,7412,35 gram, dan
Kelompok Perlakuan 3 adalah 81,33±13,47 gram. Analisis kemaknaan dengan uji
One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F = 3,042 dan nilai p = 0,043. Hal ini
berarti bahwarerata asupan makananpada ke empat kelompok sesudah diberikan
perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).
Tabel 5.4
RerataAsupan Makananantar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan
Kelompok Subjek n
Rerata
Asupan Makanan
(gram)
SB F
p
Kontrol
Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
9
9
9
9
67,25
73,92
80,74
81,33
8,89
10,29
12,35
13,47
3,042 0,043
Untuk mengetahui kelompok yang berbeda dengan Kelompok Kontrol
perlu dilakuan uji lanjut dengan Least Significant Difference – test (LSD). Hasil
uji disajikan di Tabel 5.5
41
Tabel 5.5
Analisis KomparasiAsupan Makanan Sesudah Perlakuan antar Kelompok
Kelompok Beda Rerata
(gram) p Interpretasi
Kontrol dan Perlakuan 1 6,67 0,224 Tidak Berbeda
Kontrol dan Perlakuan 2 13,49 0,017 Berbeda Bermakna
Kontrol dan Perlakuan 3 14 0,013 Berbeda Bermakna
Perlakuan 1 dan perlakuan 2 6,82 0,213 Tidak Berbeda
Perlakuan 1 dan Perlakuan 3 7,4 0,177 Tidak Berbeda
Perlakuan 2 dan Perlakuan 3 0,58 0,913 Tidak Berbeda
Hasil uji lanjutan di atas menunjukkan bahwa:
Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol tidak berbeda dengan Kelompok
Perlakuan 1 (rerata Kelompok Perlakuan 1 lebih tinggi daripada rerata Kelompok
Kontrol).
1. Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol berbeda secara bermakna
dengan Kelompok Perlakuan 2 (rerata Kelompok Perlakuan 2 lebih tinggi
daripada rerata Kelompok Kontrol).
2. Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol berbeda secara bermakna
dengan Kelompok Perlakuan 3 (rerata Kelompok Perlakuan 3 lebih tinggi
daripada rerata Kelompok Kontrol).
3. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 tidak berbeda dengan
Kelompok Perlakuan 2 (rerata Kelompok Perlakuan 2 lebih tinggi
daripada rerata Kelompok Perlakuan 1).
42
4. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 tidak berbeda dengan
Kelompok Perlakuan 3 (rerata Kelompok Perlakuan 2 lebih tinggi
daripada rerata Kelompok Perlakuan 1).
5. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 2tidak berbeda dengan
Kelompok Perlakuan 3 (rerata Kelompok Perlakuan 3 lebih tinggi
daripada rerata Kelompok Perlakuan 2).
5.3.3. Analisis Asupan Makanandalam Kelompok
Peningkatan asupan makanan pada masing-masing kelompok dianalisis
dengan uji t-paired antara minggu pertama dengan minggu terakhir. Hasil analisis
disajikan pada Tabel 5.6.
Tabel 5.6
Analisis Asupan Makanandalam Kelompok
Kelompok
Subjek n
Minggu Pertama
(gram)
Minggu Keempat
(gram) t
p
Kontrol
Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
9
9
9
9
75,835,78
81,076,64
82,76±9,57
86,776,10
74,936,60
81,888,8
82,02±9,99
91,358,13
0,362
0,274
0,708
2,43
0,727
0,791
0,499
0,041
Tabel 5.6 di atas, menunjukkan bahwa dengan uji t-paired, terdapat
peningkatanasupan makanan pada Kelompok Perlakuan 3 dengan dosis 0,08 mg
(p<0,05).
43
Gambar 5.1 Asupan Makananantara Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada
Masing-masing Kelompok
Gambar 5.1 menunjukkan grafik batang asupan makanan sebelum dan
sesudah perlakuan terlihat bahwa terjadi peningkatan asupan makanan tertinggi
pada Kelompok Perlakuan 3.
5.4Uji Perbandingan Berat Badan
5.4.1Analisis Berat Badan Sebelum Perlakuan
Uji Komparabilitas bertujuan untuk membandingkan rerata berat badan
antar kelompok sebelum diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan
uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.7
Pre
Post 0
20
40
60
80
100
KontrolPerlakuan
1Perlakuan
2Perlakuan
3
75.83 81.07 82.76 86.7774.93 81.88 82.02
91.35
Pre
Post
44
Tabel 5.7
RerataBerat Badan antar Kelompok Sebelum Diberikan Perlakuan
Kelompok Subjek n
Rerata
Berat Badan
(gram)
SB F
p
Kontrol
Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
9
9
9
9
166,21
161,53
166,32
166,01
16,69
9,78
15,27
9,28
0,28 0,838
Tabel 5.7 di atas, menunjukkan bahwa rerata berat badan Kelompok
Kontrol adalah 166,2116,69 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah
161,539,78 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 166,32±15,27 gram, dan
rerata berat badan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah 166,019,28 gram.
Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova menunjukkan bahwa nilai F =
0,28 dan nilai p = 0,838. Hal ini berarti bahwa keempat kelompok sebelum
diberikan perlakuan, rerata berat badannya tidak berbeda secara bermakna (p >
0,05).
5.4.2 Analisis Berat Badan SesudahPerlakuan
Analisis efek perlakuan diuji berdasarkan rerata berat badan antar
kelompoksesudah diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan uji One
Way Anova disajikan pada Tabel 5.8 berikut.
45
Tabel 5.8
RerataBerat badanantar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan
Kelompok Subjek n
Rerata
Berat badan
(gram)
SB F
P
Kontrol
Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
9
9
9
9
179,71
176,61
187,91
190,70
12,43
10,04
12,95
7,26
3,35 0,031
Tabel 5.8di atas, menunjukkan bahwa rerata berat badan Kelompok
Kontrol adalah 179,7112,43 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah
176,6110,04 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 187,91±12,95 gram, dan
Kelompok Perlakuan 3 adalah 190,707,26 gram. Analisis kemaknaan dengan uji
One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F = 3,35 dan nilai p = 0,031. Hal ini
berarti bahwarerata berat badanpada keempat kelompok sesudah diberikan
perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).
5.4.3 Analisis Kenaikan Berat Badan
Analisis efek perlakuan terhadap kenaikan berat badan diuji berdasarkan
rerata kenaikan berat badan antar kelompok sesudah diberikan perlakuan. Hasil
analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.9 berikut.
46
Tabel 5.9
Analisis Komparasi RerataKenaikan Berat Badan antar Kelompok Sesudah
Diberikan Perlakuan
Kelompok Subjek n
Rerata Kenaikan
Berat badan
(gram)
SB F
P
Kontrol
Perlakuan 1
Perlakuan 2
Perlakuan 3
9
9
9
9
13,50
15,08
21,59
24,69
5,50
5,91
6,11
8,95
5,54 0,004
Tabel 5.9 di atas, menunjukkan bahwa rerata kenaikan berat badan
Kelompok Kontrol adalah 13,505,50 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah
15,085,91 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 21,59±6,11 gram, dan
Kelompok Perlakuan 3 adalah 24,698,95 gram. Analisis kemaknaan dengan uji
One Way Anova menunjukkan bahwa nilai F = 5,54 dan nilai p = 0,004. Hal ini
berarti bahwa rerata kenaikan berat badan pada keempat kelompok sesudah
diberikan perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).
Untuk mengetahui kelompok yang berbeda dengan Kelompok Kontrol
perlu dilakuan uji lanjut dengan Least Significant Difference – test (LSD). Hasil
uji disajikan di bawah ini.
47
Tabel 5.10
Analisis KomparasiKenaikan Berat Badan Sesudah Perlakuan antar
Kelompok
Kelompok
RerataKenaikan
Berat Badan
(gram)
p Interpretasi
Kontrol dan Perlakuan 1 1,58 0,624 Tidak Berbeda
Kontrol dan Perlakuan 2 8,09 0,016 Berbeda Bermakna
Kontrol dan Perlakuan 3 11,19 0,001 Berbeda Bermakna
Perlakuan 1 dan perlakuan 2 6,51 0,052 Tidak Berbeda
Perlakuan 1 dan Perlakuan 3 9,61 0,005 Berbeda Bermakna
Perlakuan 2 dan Perlakuan 3 3,10 0,343 Tidak Berbeda
Hasil uji lanjutan di atas menunjukkan bahwa:
1. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol tidak berbeda dengan
KelompokPerlakuan 1 (rerata KelompokPerlakuan 1 lebih tinggi daripada
rerata Kelompok Kontrol).
2. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol berbeda dengan
KelompokPerlakuan 2 (rerata KelompokPerlakuan 2 lebih tinggi daripada
rerata Kelompok Kontrol).
3. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol berbeda secara bermakna
dengan KelompokPerlakuan 3 (rerata KelompokPerlakuan 3 lebih tinggi
daripada rerata Kelompok Kontrol).
4. Rerata kenaikan berat badan KelompokPerlakuan 1 tidak berbeda dengan
Kelompok Perlakuan 2 (rerata KelompokPerlakuan 2 lebih tinggi daripada
rerata KelompokPerlakuan 1).
48
5. Rerata kenaikan berat badan KelompokPerlakuan 1 berbeda bermakna
dengan KelompokPerlakuan 3 (rerata KelompokPerlakuan 3 lebih tinggi
daripada rerata KelompokPerlakuan 1).
6. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Perlakuan 2 berbeda bermakna
dengan Kelompok Perlakuan 3 (rerata Kelompok Perlakuan 3 lebih tinggi
daripada rerata Kelompok Perlakuan 2).
5.4.4 Analisis Berat Badandalam Kelompok
Kenaikan berat badan pada masing-masing kelompok disajikan pada
Gambar 5.2, tampak bahwa terjadi peningkatan berat badan tertinggi pada
Kelompok Perlakuan 3.
Gambar 5.2Rerata Kenaikan Berat Badan pada Masing-masing
KelompokSesudah Perlakuan
0
5
10
15
20
25
Kontrol Perlakuan 1 Perlakuan 2 Perlakuan 3
13.515.08
21.5924.69
gram
Rerata Kenaikan BB
Rerata Kenaikan BB
49
BAB VI
PEMBAHASAN
6.1 Subjek Penelitian
Pada penelitian ini sudah menggunakan 36tikus betina (Rattus Norvegicus)
galur Wistar dewasa muda yang sehat, berat badan 150 – 200 gram dan umur 60-
90 hari sebagai sampel. Hal ini dilakukan karena memiliki persamaan dengan
manusia usia dewasa muda, mudah didapatdan tidak gampang muntah. Pemberian
antipsikotik pada manusia dengan gangguan mental tentu tidak dapat disamakan
dengan tikus yang sehat, karena adanya perbedaan neurotransmiter antara individu
yang sehat dengan yang sakit. Namun secara laboratorium penggunaan tikus pada
penelitian ini mencoba meniru keadaan yang sebenarnya dalam klinis untuk lebih
mudah melihat efek dalam asupan makanan dan kenaikan berat badan. Penelitian
oleh Cooper dkk. (2005) juga menggunakan tikus Wistar betina dengan berat
badan 200gram karena dianggap lebih cocok untuk menilai perkembangan berat
badan. Penelitian dilakukan selama 28 hari untuk melihat efek kronis dari
olanzapine dan berbeda dengan penelitian lain seperti Davoodi dkk. (2208), Choi
dkk. (2007), Raskind dkk. (2007) yang melakukan penelitian dibawah 21 hari.
Sampelpada penelitian ini dibagi menjadi 4 kelompok masing-masing
berjumlah 9 ekor tikus, yaitu Kelompok Kontrol, Perlakuan 1, Perlakuan 2, dan
Perlakuan 3. Diberikan jenis makanan standar dan makanan yang dimakan terukur
dengan timbangan digitalsecara manual yang memiliki kesensitifan 0,1
50
gram.Penelitian lainnya menggunakan tempat makan khusus yan terhubung
dengan computer dan pencatatan secara “microprocessor-computer system”
sehingga dapat diukur jumlah makanan yang dimakan, lamanya waktu makan,
frekuensi makan dan jarak interval makan dari waktu ke waktu (Davoodi dkk.,
2008).
Hasil pengujian normalitas (uji Shapiro-Wilk) danhomogenitasnya dengan
uji Levene’s testterhadap data berat badan tikus pre dan post dan jumlah
asupanmakanan pada masing-masing kelompok diujiyang menunjukkan
berdistribusi normal dan homogen (p>0,05) dalam masing masing kelompok, baik
sebelum perlakuan maupun sesudah perlakuan,maka semua data dianalisis dengan
uji parametrik yaitu uji One Way Anova, yaitu untuk membandingkan rerata
asupanmakanan, rerata kenaikan berat badanpre dan post antar kelompok.
Sedangkan untuk mengetahui peningkatan berat badan dan asupan makanan
antara sebelum dengan sesudah perlakuan pada masing-masing kelompok
digunakan uji t-paired.
Perhitungan asupan makanan pada sampeltikus dilakukan setiap pagi hari dan
tampak jumlah asupan makanan tikus setiap harinya cukup bervariasi kadang
banyak, kadang sedikit dan tidak menentu. Untuk mengetahui asupan makanan
yang lebih tepat maka dilakukan pengukuran rata rata asupan makanan dalam
seminggu.
6.2. Pengaruh Olanzapine terhadap Asupan Makanan
51
Berdasarkan hasil penelitian ini didapatkan bahwa rerata asupan makanan
sesudah perlakuan Kelompok Kontrol adalah 67,258,89 gram, rerata Kelompok
Perlakuan 1 adalah73,9210,29 gram,Kelompok Perlakuan 2 adalah 80,7412,35
gram, dan Kelompok Perlakuan 3 adalah 81,33±13,47 gram. Analisis kemaknaan
dengan uji One Way Anova menunjukkan bahwa rerata asupan makanan pada
keempat kelompok sesudah diberikan perlakuan berbeda secara bermakna
(p<0,05). Sebagian besar penelitian-penelitian lain menunjukkan pemberian
olanzapine akan meningkatkan asupan makanan. Hasil penelitian ini sesuai
dengan penelitian Cooper dkk. (2005), Choi dkk. (2007) dan Raskind dkk.(2007).
Namun dari ketiga penelitian tersebut terdapat perbedaan dosis yang diberikan,
sehingga belum diketahuibesaran dosis secara pasti yang dapat meningkatkan
jumlah asupan makanan pada tikus. Sejumlah penelitian lain seperti Ferno
dkk.(2011), Zhang dkk.(2013), Guesdon dkk.(2010) menunjukkan hasil yang
sama bahwa pemberian olanzapine akan meningkatkan asupan makanan, yang
diduga disebabkan oleh karena penekanan pada neuron POMC yang bersifat
sebagai penekan nafsu makan. Selain itu olanzapine juga meningkatkan asupan
makanan dengan meningkatkan peptida seperti NPY, AGRP dan agonis dari
MCH (Melanin Concentracting Hormone). Dengan mekanisme ini diduga
menghasilkan peningkatan asupan makanan.
Berbeda dengan hasil penelitian Raskind dkk.(2007) terjadi peningkatan
asupan makanan pada tikus jenis Sparague-Dawley dengan dosis 2mg/kg
(0,35mg), selama 14 hari penelitian dan olanzapine diberikan bersamaan dengan
52
minuman. Pada penelitian ini, tikus yang menerima 0,32mg olanzapine tidak
ditemukan peningkatan asupan makanan.
Pada penelitian ini didapatkan rerata asupan makanan pada tikus yang
menerima dosis 0,08 mg dan 0,16 mg olanzapine memiliki perbedaan bermakna
dengan Kelompok Kontrol, sedangkan yang menerima dosis lebih besar yaitu 0,32
mg tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan kontrol. Hasil penelitian ini
mirip dengan hasil penelitian Cooper dkk. (2005), yang menyatakan bahwa
terdapat peningkatan jumlah asupan makanan pada tikusgalur Wistar yang
diberikan olanzapine dengan dosis 1mg dibanding kontrol tetapi tidak terjadi
peningkatan asupan makanan pada tikus yang menerima dosis lebih besar
yaitu2mg/kg dan 4 mg/kg. Pada penelitian Cooper dkk.(2005) dilakukan selama
20 hari dan pemberian olanzapine dilakukan 2 kali sehari dengan injeksi
peritoneal.Terjadinya peningkatan asupan makanan pada dosis yang kecil
dibanding dengan yang menerima dosis besar, mungkin disebabkan oleh adanya
efek sedatif pada olanzapine yang membuat aktivitas untuk makan
berkurang(Cooper dkk.,2005). Selain itu mungkin juga pemberian dosis yang
besar akan menyebabkan negatiffeedback terhadap timbulnya rangsangan untuk
makan di hipotalamus.Diungkapkan dalam suatu penelitian, bahwa pada
pemberian awal olanzapineakan meningkatkan ghrelin kemudian akan diikuti
dengan penurunan yang kemungkinan disebabkan olehadanya
negatiffeedbackterhadap asupan makanan. Dengan adanya penurunan ghrelin akan
mempengaruhi pusat makan dengan menurunnya jumlah asupan makanan (Zhang
dkk., 2013).
53
6.3. Pengaruh Olanzapine terhadap Kenaikan Berat Badan
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sebelum perlakuan, rerata berat
badan Kelompok Kontrol adalah 166,5417,21 gram, rerata Kelompok Perlakuan
1 adalah 161,539,78 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 166,32±15,27
gram, dan rerata berat badan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah 166,019,28
gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F
= 0,29 dan nilai p = 0,833. Hal ini berarti bahwa keempat kelompok sebelum
diberikan perlakuan, rerata berat badannya tidak berbeda secara bermakna (p >
0,05).
Pada keadaan sesudah perlakuan, rerata berat badan Kelompok Kontrol
adalah 179,7112,43 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah 176,6110,04
gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 187,91±12,95 gram, dan Kelompok
Perlakuan 3 adalah 190,707,26 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way
Anovamenunjukkan rerata berat badan pada keempat kelompok sesudah diberikan
perlakuan berbeda secara bermakna (p = 0,031).
Hasil penelitian ini didukung oleh banyak hasil penelitian lain yang
menunjukkan bahwa pemberian olanzapine akan menaikan berat badan dan
meningkatkan asupan makanan. Serupa dengan laporan dari Fernodkk.(2011),
olanzapine akan meningkatkan berat badan dan nafsu makan. Meskipun
mekanisme di tingkat seluler belum jelas, diduga penambahan berat badan melalui
54
mekanisme pengaturan asupan makanan dengan mempengaruhi neuron neuron
yang menghasilkan peptida. Secara umum dapat dikatakan bahwa olanzapine
meningkatkan rangsangan pusat makan. Penelitian Zhang dkk.(2013) menemukan
peningkatan NPY, AgRP sebagai peptida yang merangsang pusat makan di
hipotalamus dan meningkatkan berat badan. Hal yang sama juga ditemukan oleh
Reynold(2006)dan Weston-Green dkk.(2012) bahwa penambahan berat badan
karena adanya peningkatan terhadap peptida yang bersifat orexigenic dan
menguatkan efek pada neuron yang bersifat anorexigenic seperti POMC.
Kelemahan pada penelitian ini tidak dilakukan pemeriksaan peptida pada hewan
coba tapi mekanisme ini mungkin juga terjadi pada penelitian ini yang
mengakibatkan kenaikan berat badan pada pemberian olanzapine.
Pada penelitian ini ditemukan adanya penambahan berat badan pada
semua kelompok termasuk Kelompok Kontrol setelah 28 hari penelitian. Hal ini
mungkin disebabkan adanya pertumbuhan tikus selama penelitian berlangsung
karena tikus yang dijadikan sampel dalam penelitian ini adalah kelompok tikus
dewasa muda. Uji kenaikan berat badan dengan One Way Anovaditemukan
perbedaan bermakna kenaikan berat badan pada kelompok yang menerima
olanzapine 0,08 mg dan 0,16 mg dibanding Kelompok Kontrol. Peningkatan berat
badan pada dosis tersebut pada penelitian ini, disertai dengan adanya peningkatan
asupan makanan juga pada tikus yang menerima dosis 0,08 mg dan 0,16 mg
olanzapine. Jadi kemungkinan peningkatan berat badan pada tikus tersebut
disebabkan oleh adanya asupan makanan yang bertambah. Hal ini didukung oleh
penelitian Davoodi dkk. (2008) menemukan bahwa adanya kenaikan berat badan
55
pada tikus betina Sprague Dawley setelah 7 hari menerima 2 mg
olanzapinedisebabkan karena bertambahnya jumlah asupan makanan dan lamanya
waktu tikus untuk makan.
Hasil lain dari penelitian ini menunjukkan bahwa pada dosis besar yang
diberikan 0,32 mg olanzapine tidak bermakna kenaikan berat badannya dibanding
Kelompok Kontrol. Pemberian dosis 0,08 mg dan 0,16 mg olanzapine bermakna
dibanding kontrol dalam peningkatan berat badan. Penelitian lain menunjukkan
bahwa dengan dosis 0,5mg, 1mg dan 2 mg akan semakin meningkatkan berat
badan, tapi tidak dengan dosis 0,25mg olanzapine. Penelitian tersebut
menggunakan tikus Sprague Dawley dengan pemberian 3 kali sehari yang
dicampur dengan makanan selama 14 hari. Hal ini mungkin dengan besarnya
dosis akan semakin merangsang neuron perangsang nafsu makan dan bergesernya
keseimbangan energi yang mengarah kepeningkatan berat badan (Weston-Green
dkk., 2012). Perbedaan pada penelitian ini kemungkinan disebabkan oleh banyak
hal seperti jenis tikus yang digunakan, besaran dosis yang digunakan dalam
penelitian ini adalah dosis yag dikonversi dari manusia ke tikus dan hanya sekali
sehari. Bisa juga karena efek samping olanzapine dalam menimbulkan obesitas
masih belum dapat dijelaskan dengan pasti (Fell dkk.,2008).Dosis besar dalam
penelitian ini yaitu 0,32mg olanzapine mungkin membuat tikus lebih banyak tidur
dari pada melakukan aktivitas makan perlu diteliti lebih lanjut. Meskipun dalam
penelitian lain didapatkan peningkatan berat badan oleh olanzapine lebih
dihubungkan dengan peningkatan asupan makanan daripada perubahan dalam
basal energy expenditure (Albaught dkk., 2006). Pada penelitian ini terlihat
56
bahwa kelompok yang menerima olanzapine 0,08mg dan 0,16 mg olanzapine
terjadi peningkatan asupan makanan dan kenaikan berat badan.
Mekanisme penggunaan antipsikotik menyebabkan peningkatan berat
badan tidak sepenuhnya dimengerti. Secara umum diketahui bahwa terdapat
beberapa mekanisme terjadinya peningkatan berat badan yang disebabkan karena
pemberian olanzapine meskipun belum dapat dijelaskan secara pasti (Shrivastava
dan Johnston, 2010). Adanya afinitas obat ini terhadap beberapa neurotransmiter
memberikan beberapa pandangan (Kirk dkk., 2009). Olanzapine yang dapat
berikatan dengan reseptor antagonis 5HT2C dan antihistamin H1, diduga berperan
dalam merangsang nafsu makan di hipotalamus lateral, meskipun mekanisme
pastinya belum jelas (Albaugh dkk.,2006). Bila obat antipsikotik mempunyai
antagonis rendah terhadap 5HT2C dan H1 maka akan memberikan sedikit
penambahan berat badan. Meskipun hal ini tidak konsisten, tapi kedua
neurotransmiter tersebut terlibat dalam mengontrol asupan makanan dan berat
badan(Kirk dkk., 2009).
57
BAB VII
SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan
Berdasarkan hasil penelitianpemberian olanzapine oral secara kronis pada
Tikus Wistar betina didapatkan simpulan sebagai berikut:
1. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgtidak dapat
meningkatkan asupan makanan pada tikus betina
2. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat
meningkatkan asupan makanan pada tikus betina
3. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat
meningkatkan asupan makanan pada tikus betina
4. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mg tidak dapat
menaikan berat badan tikus betina
5. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat
menaikan berat badan tikus betina
6. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,08mg dapat
menaikan berat badan tikus betina.
7.2 Saran
Saran dalam penelitian ini adalah melakukan penelitian lebih lanjut pada
manusiadengan dosis yang dikonversi ke manusiauntuk mengetahui efek
terhadap asupan makanan dan kenaikan berat badan.
58
DAFTAR PUSTAKA
Albaugh,V.L.,Henry,C.R., Bello,N.T.,Hajnal,A.,Lynch,S.L., Halle,B.,Lynch,C.J.
2006. Hormonal and Metabolic Effecte of Olanzapine and Clozapine
Related to Body Weight in Rodents.Obesity.14:36-51.
Barrett,J.E., 2009. Endocrine Regulation of Growth and Body Mass. In:
Boron,W.F., Boulpaep,E.L., editors. Medical Physiology. International
edition. Second edition. Philadelphia. Saundes Elsievier.p. 1039-1043.
Brixner,D.I., Said,Q., Lisle,P.K.C., Tuomari,A.V., Italien,G.J.L.,Stockdale,W.,
PharmD,G.M.O. 2006. Naturalistic Impact of Second-Generation
Antipsychotics on Weight Gain. The Annals of Pharmacotherapy.40:626-
632.
Baldessarini,R.J., Tarazi,F.I., 2006. Pharmacotherapy of Psychosis and Mania. In:
Brunton,L.L., Lazo,J.S., Parker,K.L., editors.Goodman & Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics. Eleventh edition. New York:
McGraw-Hill Companies.Inc.p.461-485.
Choi,S.J., Disilvio,B., Unangst,J., Fernstrom,J.D. 2007. Effec of Chronic Infusion
of Olanzapine and Body Weight Gain in Male and Female Rats. Life
Sciences, 81:1024-1030.
Cooper,G.D., Pikavance,L.C., Wilding,J.P.H., Halford,J.C.G., Goudie,A.J. 2005.
A Parametric Analysis of Olanzapine-induced Weight Gain in Female Rats.
Journal of Psychoparmacology.181:80-89.
Davoodi,N.,Kalinichev,M.,Korneev,S.A., Clifton,P.G., 2009. Hyperphagia and
Increased Meal Size are Responsible for Weight Gain in Rats Treated Sub-
chronically With Olanzapine. Journal of Psychoparmacology. 203:693–702.
Deng,C., Green.K.W.,Huang.X.F., 2009. The Role of Histaminergic H1 and H3
Receptors in Food Intake: A Mechanism for Atypical Antipsychotic-
induced Weight Gain ? Progress in Neuro-psychopharmacology &
Biologycal Psychiatry.34:1-4.
59
Drugs.com [Internet]. 2010. Zyprexa Side Effects - for the Professional.Available
at:URLhttp://www.drugs.com/sfx/zyprexa-side-effects.html. Accessed
Agustus 25,2010.
Dzielak,D.J., 2006. Metabolism and Temperature Regulation. In: Hall,J.E., editor
Pocket Companion to Guyton & Hall Textbook of Medical Physiology.
Eleventh edition.Philadelphia : Elsevier Saunders. p.541-548.
Farooqi,I.S., O’Rahilly,S., 2007. Genetic Factors in Human Obesity.
Obesityreviews 8 (Suppl. 1):37–40.
Fell,M.J., Neil,J.C., Anjum,N., Peltola,L.M., Marshall,K.M., 2008. Investigation
into the Influence of a High Fat Diet on Antipsychotic-induced Weight Gain
in Female Rats.Journal of Psychoparmacology.22:182-186.
Ferno,J., Varela,L., Skrede,S., Vazquez,M.J., Nogueiras,R., Dieguez,C.,
Antonio,V.P., Steen,V.M., Lopez,M., 2011. Olanzapine-Induced
Hyperphagia and Weight Gain Associate with Orexigenic Hypothalamic
NeuropeptideSignaling without Concomitant AMPK Phosphorylation.
Available from:URL: http://www.plosone.org. Accessed Agustus 22, 2013.
7: e20571.
Guesdon,B., Denis,R.G., Richard,D., 2010. Additive effects of olanzapine and
melanin-concentrating hormone agonism on energy balance.Behav Brain
Res.207:14-20.
Guyton,A.C., Hall,J.E.,2006.Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Indonesia(Textbook
of Medical Physiology). (Rachman, Hartanto, Novrianti, Wulandari)
Jakarta: EGC. P.909-919.
Hosojima,H., Togo,T.,Odawara,T., Hasegawa,K.,Miura,S., Kato,Y., Kanai,A.,
Kase,A., Uchikado,H., Hirayasu,Y.2006. Early Effects of Olanzapine on
Serum levels of Ghrelin, Adiponectin and Leptin in Patients with
Schizophrenia.Journal of Psychoparmacology.20:75-79.
Jain,S., Bhargava,M.,Gautam,S., 2006. Weight Gain with Olanzapine: Drug:
Gender or Age. Indian Journal of Psychiatry.48:39-42.
Jin,H., Meyer,J.M., Mudaliar,S., Jeste,D.V., 2008. Impact of Atypical
Antipsychotic Therapy on Leptin, Ghrelin, and Adiponectin. Schizophrenia
Research . 100: 70–85.
60
Kartono,S., 2013. Pemberian Olanzapine Oral Secara Kronis Mengakibatkan
Peningkatan Asupan Makanan dan Kenaikan Berat Badan Tikus Betina
(penelitian awal). (un published)
Kim,S.F., Huang,A.S., Snowman,A.M., Teuscher,C., Snyder,S.H., 2007.
Antisychotic Drug-induced Weight Gain Mediated by Histamine H1
Receptor-linked Activation of Hypothalamic AMP-kinase.Proceedingof
National Academy of SciencesUSA.104:3456–3459.
Kirk,S.L., Glazebrook,J., Grayson,B.,Neill,J.C., Reynolds,G.P., 2009.
Olanzapine-induced Weight Gain in the Rat: Role of 5-HT2C and
Histamine H1 receptors.Journal Psychopharmacology 207:119-125.
Krakowski,M.,Czobor,P.,Citrome,L., 2009. Weight Gain, Metabolic Parameters,
and the Impact of Race in Aggressive Inpatients Randomized to Doublé-
blind Clozapine, Olanzapine or Haloperidol.Schizophrenia
Research.110:95-102.
Kusumawati, D. 2000. Bersahabat dengan Hewan Coba. Yogyakarta. Gajah Mada
University Press.
Sugiyanto, 1995. Petunjuk Pratikum Farmasi. Edisi IV. Laboratorium Farmasi
dan Taksonomi UGM, pp: 11-12.
Marder,S.R., Hurford,I.M., Kammen,D.P.V., 2009. Second Generation
Antipsychotics. In: Sadock, B.J., Sadock,V.A., Ruiz,P., editors. Kaplan &
Sadock’s Comprehensive Text Book of Psychiatry. Ninth edition.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.p.3206-3214, 3221-3225.
Mathews,M.,Muzina,D.J., 2007. Atypical Antipsychotis: New Drugs, New
Challenges.Cleveland Clinic Journal of Medicine.74:597-606.
Meltzera,H., Bobo,W.V., Roy,A., Jayathilake,K., Chen,Y., Ertugrul,A.,
Yagcioglu,A., Small,J.G., 2008. A Randomized, Double-blind Comparison
of Clozapine and High-dose Olanzapine in Treatment-resistant Patients with
Schizophrenia. Journal Clinical Psychiatry.69:274–285.
Meltzerb,H.Y., 2007. Iluminating the Molecular Basis for Some Antipsychotic
Drug-induce Metabolic Burden.Proceedingof National Academy of
SciencesUSA.104:3019–3020.
61
Meltzerc,H.Y., Bobo,W.V., Heckers,S.H., Fatemi,H.S., 2008. Schizophrenia. In:
Ebert,M.H., Loosen,P.T., Nurcombe,B., Leckman,J.F., editors. Current
Diagnosis & Treatment. Second edition.Singapore: The McGraw-Hill
Education.p. 261-288.
Meutia,N., 2005.Peran Neuropeptida Y dalam Meningkatkan Nafsu Makan.
Medan: Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.Available
from:URL:http://www.google.com/url?sa=t&source=web&cd=5&ved=0CC
gQFjAE&url=http%3A%2F%2Flibrary.usu.ac.id%2Fdownload%2Ffk%2Ff
isiologi-
nuraiza.pdf&rct=j&q=Neuropeptide+Y+asupan+makanan&ei=zqQoTNbd
MdGgkQWiovmOAQ&usg=AFQjCNHWUQUD9_udO2RyZ-
yPsRNBnztKpA. Accessed Juni 28,2010.
Mutalib,P.K.S, 2005. Leptin: The Secret of Human Development as Well as its
Role in”Satiety”.Jakarta:Media Aesculapius Faculty of Medicine Universit
of Indonesia.
Ngatidjan,2006. Metode Laboratorium Dalam Toksikologi.Cetakan pertama.
Yogyakarta: Bagian Farmakologi & Toksikologi Fakultas Kedokteran
Universitas Gajah Mada.
Nemeroff,C.B., 1997. Dosing the antipsychotic medication olanzapine. Journal
Clinical Psychiatry. 58 Suppl 10:45-9.
Nugraha,G.I.,2009. Etiologi dan patofisiologi obesitas. In : Soegih,R.R.,
Wiramihardja,K.K.,editors.Obesitas Permasalahan dan Terapi
Praktis.Cetakan pertama. Jakarta. CV Sagung Seto.p.9-18.
Permana,H. 2007. Sel Adiposity Sebagai Organ Endokrin. Bandung: Fakultas
Kedokteran Universitas Padjajaran RS Dr Hasan Sadikin.
Pocock,S.J., 2008. Clinical Trials : A Practical Approach Chichester. John Wiley
& Sons. Ltd The atrium, Southtern Gate, Cjicester, West Sussex, England.
Popovic,V., Doknic,M., Maric,N., Pekic,S., Damjanovic,A., Miljic,D.,
Popovic,S., Miljic,N.,Djurovic,M., Jasovic-Gasic,M., Dieguez,C.,
Casanueva,F.F. 2007. Changes in Neuroendocrine and Metabolic Hormones
Induced by Atypical Antipsychotics in Normal-weight-gain Patients with
Schizophrenia. Neuroendocrinology. 85:249-256.
62
Raskind,M.A., Burke,B.L., Crites,N.J., Tapp,A.M., Rasmussen,D.D. 2007.
Olanzapine-induced Weight Gain and Increase Visceral Adiposity is
Blocked by Melatonin Replacement Therapy in Rats.
Neuropsychopharmacology.32:284-288.
Reynold,G.P.,Hill,M.J., Kirk,S.L., 2006. The 5HT2C Receptor and Antipsychotic
Induced Weight Gain Mechanisms and Genetics. Journal of
Psychopharmacology. 20:15-18.
Sadock, B.J., Sadock,V.A., 2007. Kaplan & Sadock’s Synopsis of Psychiatry
Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. Tenth edition. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins.
Seeman,M.V.2008.Secondary Effects of Antipsychotics Women at Greater Risk
Than Men.Schizophrenia Bulletin.Oxford University Press.
Sherwood,L., 2007. Enery Balance and Temperature Regulation.In: Adams,P.,
Arbogast,M., Hopperstead,K., editors. Human Physiology: From Cells to
Systems. Sixth edition.Belmont.USA.Thomson Higher Education.p.633-640.
Shrivastava,A., Johnston,M.E., 2010. Weight-Gain In Psychiatry Treatment:
Risks, Implications, and Strategies for Prevention and
Management.Psychopharmacology Today: Some Issues (Singh AR & Singh
SA eds). MSM: 8: 53-68. Available
from:URL:http://www.msmonographs.org.Accessed June28,2010.
Sinaga,B.R. 2007.Skizofrenia & Diagnosis Banding. Jakarta: Balai Penerbit
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Smith, J.B., Mangkoewidjojo,S. 1988. Pemeliharaan, Pembiakan dan
Penggunaan Hewan Percobaan di Daerah Tropis. Jakarta: Universitas
Indonesia (UI-Press)
Soegih,R.R.,2009. Tren Obesitas Dulu, Sekarang, Dan Yang Akan Datang. In :
Soegih,R.R., Wiramihardja,K.K.,editors.Obesitas Permasalahan dan Terapi
Praktis.cetakan pertama. Jakarta.CV Sagung Seto. p.1-8.
63
Stahl,S.M. 2008. Antipsychotic Agents. In:Stahl’s Essential Psychopharmacology
Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3nd ed. New York:
Cambridge University Press. p. 327-451.
Sugondo,S., 2007. Obesitas. In: Sudoyo,A.W., Setiyohadi,B., Alwi,I.,
Simadibrata,M.K., Setiati,S., editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam.Cetakan kedua. Jakarta. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam
FKUI.p.1919-1923.
Susman,N.,2009. General Principles of Psychopharmacology. In: Sadock, B.J.,
Sadock,V.A., Ruiz,P., editors. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Text
Book of Psychiatry. Ninth edition. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins.p.2965-2967.
Tajima,K.,Fernandez,H.,Lopez-Ibor,J.J.,Carrasco,J.L.,Diaz-Marsa,M., 2009.
Schizophrenia Treatment. Critical review on the Drugs and Mechanisms of
Action of Antipsychotics.Actas Esp Psiquiatr.Madrid:37:330-342.
Weston-Green,K., Huang,X. F., Deng,C., 2012. Alterations to Melanocortinergic,
GABAergic and Cannabinoid-induce Weight Gain. Available from:URL:
http://www.plosone.org. Accessed Agustus 22, 2013. 7: e33548.
WHO-WPR/IASO/IOTF, 2000. The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity
and Its Treament. Available
at:URL:http://www.diabetes.com.au/pdf/obesity_report.pdf.Accessed June
28,2010.
Zhang,Q., Deng,C., Huang,X.F. 2013. The role of ghrelin signaling in second-
generation antipsychotic-induced weight gain. Psychoneuroendocrinology.
13:260-6.
Zipursky, R.B., Gu, H., Green, A.I., Perkins, D.O., Tohen,M.F.,McEvoy, J.P.,
Strakowski, S.M., Sharma, T., Kahn, R.S., Gur, R.E., Tollefson, G.D.,
Lieberman, J.A., and on behalf of the, HGDH Study Group. 2005. Course
and Predictors of Weight Gain in People with First-episode Psychosis
Treated with Olanzapine or Haloperidol. British Journal of
Psychiatry.187:537–543.
64
Lampiran 1.
Perbandingan data penelitian yang telah dilakukan (Cooper dkk.,2005) , (Choi
dkk.,2007) dan (Raskind dkk., 2007).
Cooper dkk.2005 Choi dkk.2007 Raskind dkk.2007
Jenis tikus Wistar 200gram Sprague
Dawley300gram
Sprague Dawley
250gram
Lama
penelitian
20 hari 11 hari 14 hari
Cara
pemberian
olanzapine
Injeksi intaperitoneal 2x /hari Mini pumps (SC) Dicampur dengan
minuman
Dosis yang
digunakan
1mg/kg/hr 2mg/kg/hr 4mg/kg/hr 5mg/kg/hr 2mg/kg/hr
Kenaikan berat
badan
* * - * *
Food intake * - - * *
Keterangan
* : hasil yang diperoleh signifikan dibanding kontrol
- : tidak signifikan dibanding kontrol
65
Lampiran 2.
KONVERSI PERHITUNGAN DOSIS UNTUK BERBAGAI JENIS (SPESIES)
HEWAN UJI
(Kusumawati, 2000)
Mencit
20 g
Tikus
200g
Marmot
400 g
Kelinci
1,5 kg
Kucing
2 kg
Kera
4 kg
Anjing
12 kg
Manusia
70 kg
Mencit
20 g
1,0 7,0 2,25 27,8 29,7 64,1 124,2 387,9
Tikus
200g
0,14 1,0 1,74 3,9 4,2 9,2 17,8 56,0
Marmot
400 g
0,08 0,57 1,0 2,25 2,4 5,2 10,2 31,5
Kelinci
1,5 kg
0,04 0,25 0,44 1,0 1,08 2,4 4,5 14,2
Kucing
2 kg
0,03 0,23 0,41 0,92 1,0 2,2 4,1 13,0
Kera
4 kg
0,016 0,11 0,19 0,42 0,45 1,0 1,9 6,1
Anjing
12 kg
0,008 0,06 0,10 0,22 0,24 0,52 1,0 3,1
Manusia
70 kg
0,0026 0,018 0,013 0,07 0,076 0,16 0,32 1,0
66
Lampiran 3:
Lembaran Pencatatan Berat Badan Tikus
Awal I II III IV Total
K1
K2
K3
K4
K5
K6
K7
K8
K9
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
3
4
5
6
7
8
9
K
P I
P II
P III
Minggu
67
Lembaran Catattan Makanan Tikus minggu 1 dan 2
1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7
K1
K2
K3
K4
K5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
K
P I
P II
P III
Lembaran Catattan Makanan Tikus minggu 3 dan 4
1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7
K1
K2
K3
K4
K5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
K
P I
P II
P III
68
Lampiran 4
Uji Normalitas Data Berat Badan dan Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah
Perlakuan
Tests of Normality
Kelompok
Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Statistic df Sig. Statistic df Sig.
BB_pre Kontrol .292 9 .026 .837 9 .054
Perlakuan 1 .241 9 .140 .888 9 .192
Perlakuan 2 .286 9 .033 .865 9 .109
Perlakuan 3 .206 9 .200* .903 9 .267
BB_post Kontrol .259 9 .082 .837 9 .053
Perlakuan 1 .227 9 .199 .929 9 .467
Perlakuan 2 .206 9 .200* .904 9 .274
Perlakuan 3 .132 9 .200* .962 9 .816
Kenaikan_BB Kontrol .128 9 .200* .965 9 .854
Perlakuan 1 .202 9 .200* .890 9 .202
Perlakuan 2 .186 9 .200* .912 9 .332
Perlakuan 3 .206 9 .200* .930 9 .482
Asupan_mg1 Kontrol .191 9 .200* .927 9 .450
Perlakuan 1 .141 9 .200* .984 9 .981
Perlakuan 2 .172 9 .200* .927 9 .453
Perlakuan 3 .201 9 .200* .899 9 .246
Asupan_mg4 Kontrol .171 9 .200* .917 9 .366
Perlakuan 1 .212 9 .200* .921 9 .402
Perlakuan 2 .175 9 .200* .958 9 .776
Perlakuan 3 .254 9 .098 .857 9 .089
a. Lilliefors Significance Correction
*. This is a lower bound of the true significance.
69
Lampiran 5
Uji Homogenitas Data Berat Badan dan Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah
Perlakuan
Test of Homogeneity of Variances
Levene Statistic df1 df2 Sig.
BB_pre 1.896 3 32 .150
BB_post .961 3 32 .423
Kenaikan_BB .449 3 32 .720
Asupan_mg1 1.791 3 32 .169
Asupan_mg4 1.046 3 32 .385
70
Lampiran 6
Data deskriptif dan Uji One Way Anova Data Berat Badan dan Asupan Makanan
Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Descriptives
N Mean
Std.
Deviation Std. Error
95% Confidence
Interval for Mean
Minimu
m Maximum
Lower
Bound
Upper
Bound
BB_pre Kontrol 9 166.2111 16.68820 5.56273 153.3834 179.0388 150.00 197.50
Perlakuan 1 9 161.5333 9.77829 3.25943 154.0171 169.0496 150.80 177.40
Perlakuan 2 9 166.3222 15.27079 5.09026 154.5841 178.0604 150.50 199.00
Perlakuan 3 9 166.0111 9.27799 3.09266 158.8794 173.1428 152.10 186.00
Total 36 165.0194 12.75415 2.12569 160.7041 169.3348 150.00 199.00
BB_post Kontrol 9 179.7111 12.43487 4.14496 170.1528 189.2694 167.70 202.30
Perlakuan 1 9 176.6111 10.03985 3.34662 168.8938 184.3284 160.30 197.20
Perlakuan 2 9 187.9111 12.94551 4.31517 177.9603 197.8619 173.00 214.70
Perlakuan 3 9 190.7000 7.25982 2.41994 185.1196 196.2804 176.20 200.80
Total 36 183.7333 11.95439 1.99240 179.6885 187.7781 160.30 214.70
Kenaikan_BB Kontrol 9 13.5000 5.50227 1.83409 9.2706 17.7294 4.80 21.30
Perlakuan 1 9 15.0778 5.91096 1.97032 10.5342 19.6213 5.60 21.40
Perlakuan 2 9 21.5889 6.10583 2.03528 16.8955 26.2822 11.30 28.10
Perlakuan 3 9 24.6889 8.95285 2.98428 17.8071 31.5707 14.00 43.00
Total 36 18.7139 7.96518 1.32753 16.0189 21.4089 4.80 43.00
Asupan_mg1 Kontrol 9 69.0222 5.87022 1.95674 64.5100 73.5345 61.00 77.20
Perlakuan 1 9 71.1889 13.57852 4.52617 60.7515 81.6263 47.20 92.30
Perlakuan 2 9 77.7667 9.15205 3.05068 70.7318 84.8016 66.50 93.20
Perlakuan 3 9 77.9556 11.36982 3.78994 69.2159 86.6952 56.20 89.40
Total 36 73.9833 10.71390 1.78565 70.3583 77.6084 47.20 93.20
71
Asupan_mg4 Kontrol 9 67.2556 8.89116 2.96372 60.4212 74.0899 54.90 78.70
Perlakuan 1 9 73.9222 10.29390 3.43130 66.0096 81.8348 61.00 88.90
Perlakuan 2 9 80.7444 12.35183 4.11728 71.2500 90.2389 62.00 98.10
Perlakuan 3 9 81.3333 13.47581 4.49194 70.9749 91.6918 58.90 94.90
Total 36 75.8139 12.34949 2.05825 71.6354 79.9924 54.90 98.10
ANOVA
Sum of
Squares df
Mean
Square F Sig.
BB_pre Between Groups 146.283 3 48.761 .281 .838
Within Groups 5547.113 32 173.347
Total 5693.396 35
BB_post Between Groups 1196.033 3 398.678 3.352 .031
Within Groups 3805.727 32 118.929
Total 5001.760 35
Kenaikan_BB Between Groups 759.350 3 253.117 5.543 .004
Within Groups 1461.193 32 45.662
Total 2220.543 35
Asupan_mg1 Between Groups 562.623 3 187.541 1.737 .179
Within Groups 3454.947 32 107.967
Total 4017.570 35
Asupan_mg4 Between Groups 1184.383 3 394.794 3.042 .043
Within Groups 4153.460 32 129.796
Total 5337.843 35
72
Multiple Comparisons
LSD
Dependent
Variable (I) Kelompok (J) Kelompok
Mean
Difference (I-J) Std. Error Sig.
95% Confidence
Interval
Lower
Bound
Upper
Bound
BB_post Kontrol Perlakuan 1 3.10000 5.14088 .551 -7.3716 13.5716
Perlakuan 2 -8.20000 5.14088 .121 -18.6716 2.2716
Perlakuan 3 -10.98889* 5.14088 .040 -21.4605 -.5173
Perlakuan 1 Kontrol -3.10000 5.14088 .551 -13.5716 7.3716
Perlakuan 2 -11.30000* 5.14088 .035 -21.7716 -.8284
Perlakuan 3 -14.08889* 5.14088 .010 -24.5605 -3.6173
Perlakuan 2 Kontrol 8.20000 5.14088 .121 -2.2716 18.6716
Perlakuan 1 11.30000* 5.14088 .035 .8284 21.7716
Perlakuan 3 -2.78889 5.14088 .591 -13.2605 7.6827
Perlakuan 3 Kontrol 10.98889* 5.14088 .040 .5173 21.4605
Perlakuan 1 14.08889* 5.14088 .010 3.6173 24.5605
Perlakuan 2 2.78889 5.14088 .591 -7.6827 13.2605
Kenaikan_BB Kontrol Perlakuan 1 -1.57778 3.18546 .624 -8.0664 4.9108
Perlakuan 2 -8.08889* 3.18546 .016 -14.5775 -1.6003
Perlakuan 3 -11.18889* 3.18546 .001 -17.6775 -4.7003
Perlakuan 1 Kontrol 1.57778 3.18546 .624 -4.9108 8.0664
Perlakuan 2 -6.51111* 3.18546 .049 -12.9997 -.0225
Perlakuan 3 -9.61111* 3.18546 .005 -16.0997 -3.1225
Perlakuan 2 Kontrol 8.08889* 3.18546 .016 1.6003 14.5775
Perlakuan 1 6.51111* 3.18546 .049 .0225 12.9997
Perlakuan 3 -3.10000 3.18546 .338 -9.5886 3.3886
Perlakuan 3 Kontrol 11.18889* 3.18546 .001 4.7003 17.6775
Perlakuan 1 9.61111* 3.18546 .005 3.1225 16.0997
Perlakuan 2 3.10000 3.18546 .338 -3.3886 9.5886
73
Asupan_mg4 Kontrol Perlakuan 1 -6.66667 5.37061 .224 -17.6062 4.2729
Perlakuan 2 -13.48889* 5.37061 .017 -24.4285 -2.5493
Perlakuan 3 -14.07778* 5.37061 .013 -25.0174 -3.1382
Perlakuan 1 Kontrol 6.66667 5.37061 .224 -4.2729 17.6062
Perlakuan 2 -6.82222 5.37061 .213 -17.7618 4.1174
Perlakuan 3 -7.41111 5.37061 .177 -18.3507 3.5285
Perlakuan 2 Kontrol 13.48889* 5.37061 .017 2.5493 24.4285
Perlakuan 1 6.82222 5.37061 .213 -4.1174 17.7618
Perlakuan 3 -.58889 5.37061 .913 -11.5285 10.3507
Perlakuan 3 Kontrol 14.07778* 5.37061 .013 3.1382 25.0174
Perlakuan 1 7.41111 5.37061 .177 -3.5285 18.3507
Perlakuan 2 .58889 5.37061 .913 -10.3507 11.5285
*. The mean difference is significant at the 0.05 level.
74
Lampiran 7
Uji t-paired antara Asupan Makanan minggu Pertama dengan minggu
terakhirmasing-masing Kelompok
T-Test
[DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data
cari t berpasangan.sav
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 asupan_1 75.8333 9 5.78468 1.92823
asupan_4 74.9333 9 6.60908 2.20303
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 asupan_1 & asupan_4 9 .281 .464
Paired Samples Test
Paired Differences
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
95% Confidence
Interval of the
Difference
t df
Sig. (2-
tailed) Lower Upper
Pair 1 asupan_1 -
asupan_4 .90000 7.46056 2.48685 -4.83470 6.63470 .362 8 .727
75
T-Test
[DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data
cari t berpasangan.sav
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 asupan_P1_1 81.0778 9 6.66404 2.22135
asupan_P1_4 81.8889 9 8.82248 2.94083
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 asupan_P1_1 & asupan_P1_4 9 .369 .329
Paired Samples Test
Paired Differences
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
95% Confidence Interval
of the Difference
t df
Sig. (2-
tailed) Lower Upper
Pair 1 asupan_P1_1 -
asupan_P1_4 -.81111 8.88066 2.96022 -7.63739 6.01517 -.274 8 .791
76
T-Test
[DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data
cari t berpasangan.sav
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 asupan_P2_1 82.7667 9 9.57262 3.19087
asupan_P2_4 86.0222 9 9.99797 3.33266
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 asupan_P2_1 & asupan_P2_4 9 .007 .985
Paired Samples Test
Paired Differences
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
95% Confidence Interval of
the Difference
t df
Sig. (2-
tailed) Lower Upper
Pair 1 asupan_P2_1 -
asupan_P2_4 -3.25556 13.79204 4.59735 -13.85705 7.34594 -.708 8 .499
77
T-Test
[DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data
cari t berpasangan.sav
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 asupan_P3_1 86.7778 9 6.10118 2.03373
asupan_P3_4 91.3556 9 8.13743 2.71248
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 asupan_P3_1 & asupan_P3_4 9 .721 .029
Paired Samples Test
Paired Differences
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
95% Confidence Interval
of the Difference
t df
Sig. (2-
tailed) Lower Upper
Pair 1 asupan_P3_1 -
asupan_P3_4 -4.57778 5.64685 1.88228 -8.91833 -.23722 -2.432 8 .041
78
Lampiran 8
Uji t-paired antara Berat badan Pre dengan Post Masing-masing Kelompok
Kelompok = Kontrol
Paired Samples Statisticsa
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 BB_pre 1.6621E2 9 16.68820 5.56273
BB_post 1.7971E2 9 12.43487 4.14496
a. Kelompok = Kontrol
Paired Samples Correlationsa
N Correlation Sig.
Pair 1 BB_pre & BB_post 9 .971 .000
a. Kelompok = Kontrol
Paired Samples Testa
Paired Differences
t df
Sig. (2-
tailed)
Mean
Std.
Deviati
on
Std. Error
Mean
95% Confidence
Interval of the
Difference
Lower Upper
Pair
1
BB_pre -
BB_post
-
1.35000E1 5.5022 1.83409 -17.72942 -9.27058 -7.361 8 .000
a. Kelompok = Kontrol
79
Kelompok = Perlakuan 1
Paired Samples Statisticsa
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 BB_pre 1.6153E2 9 9.77829 3.25943
BB_post 1.7661E2 9 10.03985 3.34662
a. Kelompok = Perlakuan 1
Paired Samples Correlationsa
N Correlation Sig.
Pair 1 BB_pre & BB_post 9 .822 .007
a. Kelompok = Perlakuan 1
Paired Samples Testa
Paired Differences
t df
Sig. (2-
tailed)
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
95% Confidence
Interval of the
Difference
Lower Upper
Pair
1
BB_pre -
BB_post
-
1.5077
8E1
5.91096 1.97032 -19.62134 -10.53421 -7.652 8 .000
a. Kelompok = Perlakuan 1
80
Kelompok = Perlakuan 2
Paired Samples Statisticsa
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 BB_pre 1.6632E2 9 15.27079 5.09026
BB_post 1.8791E2 9 12.94551 4.31517
a. Kelompok = Perlakuan 2
Paired Samples Correlationsa
N Correlation Sig.
Pair 1 BB_pre & BB_post 9 .919 .000
a. Kelompok = Perlakuan 2
Paired Samples Testa
Paired Differences
t df
Sig. (2-
tailed)
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
95% Confidence
Interval of the
Difference
Lower Upper
Pair
1
BB_pre -
BB_post
-
2.1588
9E1
6.10583 2.03528 -26.28224 -16.89554 -10.607 8 .000
a. Kelompok = Perlakuan 2
81
Kelompok = Perlakuan 3
Paired Samples Statisticsa
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 BB_pre 1.6601E2 9 9.27799 3.09266
BB_post 1.9070E2 9 7.25982 2.41994
a. Kelompok = Perlakuan 3
Paired Samples Correlationsa
N Correlation Sig.
Pair 1 BB_pre & BB_post 9 .435 .242
a. Kelompok = Perlakuan 3
Paired Samples Testa
Paired Differences
t df
Sig. (2-
tailed)
Mean
Std.
Deviatio
n
Std. Error
Mean
95% Confidence
Interval of the
Difference
Lower Upper
Pair
1
BB_pre -
BB_post
-
2.4688
9E1
8.95285 2.98428 -31.57066 -17.80712 -8.273 8 .000
a. Kelompok = Perlakuan 3
83
Lampiran 10
Foto Foto penelitian
Tikus bersama makanan dan tempat
makannya di dalam kandang.
Penimbangan tikus.
Penimbangan makanan tikus.
top related