Autoimmunitet och immunomodulation

Autoimmunitet och immunomodulation

Inger Gjertsson

Avdelning för reumatologi och inflammationsforskning

Vad är autoimmunitet?

Förlust av tolerans mot sig själv

Organspecifika sjukdomar Systemiska sjukdomar

Principiella patogenetiska mekanismer

• Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner

Opsonisering och fagocytos av celler

Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro)

Förändrad cellfunktion, t ex stimulering av hormon-receptor

• Immunkomplex Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro)

Makrofag-aktivering, cytokinmedierad inflammationCD4 T celler

CD8 T celler Direkt cell-lys, cytokinmedierad inflammation

• Cellmedierad

Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner

• Opsonisering och fagocytos av celler, t exAutoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopen purpura,Rh-inkompatibilitet

FcR

C3

C3bR

FcR

Komplementaktivering

C5a, C3a

Antigenen kan också vara bundna till en organyta som t ex vid pemfigus vulgaris(antigenet är ett protein i junctions mellan epidermala celler - epidermalt cadhering)

Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar

1. Stimulerande antikroppar

Lab: TSHT3, T4

Symptom:Ökad ämnesomsättningHjärtklappningViktnedgångNervositetFeberDiarréTremorSvettningar

Graves sjukdom, thyreotoxikos

Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar

2. Blockerande antikroppar

Diagnos: AChR antikroppar Tensilon test

Symptom: Muskelsvaghet

Immunkomplex medierade sjukdomar

Rekrytering avPMN, frisättningav syreradikaler, etc

Vävnadsskada Cellsönderfall Nya antigen exponeras

Ex. SLE

Deponering i olika vävnader, ex blodkärl, lungor, njurar

Immun-

Komplex

deposition

i njuren

Patogenetiska mekanismer vid SLE

B cellBCR

DNA

BCR

DNA

BCR

DNA

GC-rika delar av DNA binder till TLR 9 och cellen aktiveras

Defekta apoptosmekanismerDNAse defekterDefekter i komplementsystemet

T cells medierade sjukdomar

Delayed-type hypersensitivity reactionReumatoid artrit

Diabetes mellitus

Ex: Insulinberoende diabetes mellitus, T cells sjukdomEx: Insulinberoende diabetes mellitus, T cells sjukdom

HLADQ1 57=Asp ResistensAsp bildar saltbryggatill Arg

57=Val, Ser, AlaSaltbrygga formeras inteMolekylen blir instabilKänslighet för diabetes

Diabetes mellitus

Dagliga insulinsprutorNoggrann mathållning

Senkomplikationer:RetinopatiNefropatiPolyneuropatiÖkad sjuklighet i hjärt-kärlsjukdomar

Begränsar tillvaron,Risk för hypo/hyperglykemier

Autoimmunitet är förlust av tolerans - Vad är det som händer?

Priset vi får betala för att ha ett flexibelt immunsystem som kan skydda oss mot en mångfald av patogener är risken för autoimmuna sjukdomar!

Men, de flesta autoimmuna sjukdomar debuterar först i vuxen ålder.

Kroppens kontrollsystem - toleransmekanismer:1. Thymus2. Perifert3. Benmärg

Central tolerans - thymus

pept

ide

conc Pos

selectionNeg selectionneglect

Export to periphery

CD8CD4

Stromal cellAPC presenting

peripheral Ag

Negative selectionDeath by neglect

Positive selectionCD4 8

Thymocytes from bone marrow

Thymus

Antigenpresentation i thymus är en förutsättning för tolerans

Aire - autoimmune regulator (transkriptions faktor)

• presentation av perifera antigen i thymus• avsaknad ger upphov till en svår autoimmun sjukdom

APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy

CD4+CD25+ T regulatoriska celler

Utbildas i thymus

Uttryck av Foxp3 (transkriptionsfaktor)

Högre affinitet än de som genomgår pos selektion

Reglerar immunsvaret genom antigen specifik cellkontakt, produktion av IL-10 och TGF-

Avsaknad ger IPEX (immunedysregulatory polyendocrinopathy)

Perifer tolerans

Överuttryck av antigen - klonal deletion av reactive T cells

Låg nivå av antigen - ignorans

Regulatoriska T celler (Treg, Tr1, Th3) - standby suppression, - cytokinmedierad suppression av T celler

Kostimulation?

NK cellerNKT cellerB celler

T cells anergi

Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?

ArvKönMiljö

Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?

• Multipla gener, ex RA, SLE, diabetesMultipla gener, ex RA, SLE, diabetes• Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) ((AireAire))• IPEX (immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked IPEX (immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked ((Foxp3)Foxp3)

GenetikGenetik

MHCMHC

KönKön

Unga kvinnor,Sjuka av östrogen

Äldre kvinnorFriska av östrogen

MiljöMiljöLäkemedel ex procainamidLäkemedel ex procainamid

Tungmetaller - guld, kvicksilverTungmetaller - guld, kvicksilver

Mineralolja?Mineralolja?

Infektioner – Infektioner – aktivering av ”bystander cells” via co-aktivering av ”bystander cells” via co-stimuleratoriska molekyler och mitogenerstimuleratoriska molekyler och mitogener

Specifika effekter av patogenerna som t ex Specifika effekter av patogenerna som t ex förhindrar apoptos, ändrar balansen i förhindrar apoptos, ändrar balansen i cytokinproduktionencytokinproduktionen

Molecular mimicryMolecular mimicry

Vanligen övergående autoimmuna tillstånd, Vanligen övergående autoimmuna tillstånd, men…….men…….

Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar?Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar?

ImmunomodulationImmunomodulation

FibroblastLedhinnecell

Vad händer i leden?

FaraEnzymer

SignalämnenTNF, IL-1

B cell

T cell

Reumatisk faktor

FibroblastLedhinnecellFibroblast

LedhinnecellFibroblastLedhinnecell

Nytt blodkärl

T cell

T cell

T cell

VitBlodkropp

007

VitBlodkropp

007

BroskBen

T cellVit

Blodkropp007

APC

Ospecifika (oftast äldre) läkemedelOspecifika (oftast äldre) läkemedelAnti-inflammatoriska läkemedelAnti-inflammatoriska läkemedelKortisonKortisonCellgifter (ex metotrexate)Cellgifter (ex metotrexate)Annat, ex klorokinfosfat, guldbehandlingAnnat, ex klorokinfosfat, guldbehandling

Fördelar: Välkända, effektivaFördelar: Välkända, effektivaNackdelar: BiverkningarNackdelar: Biverkningar

ErsättningsämnenErsättningsämnenInsulinInsulinThyroideahormonerThyroideahormoner

FaraEnzymer

SignalämnenTNF, IL-1Fibroblast

Ledhinnecell

Vad händer i leden?

B cell T cell

Reumatisk faktor

FibroblastLedhinnecellFibroblast

LedhinnecellFibroblastLedhinnecell

Nytt blodkärl

T cell

T cell

T cell

VitBlodkropp

007

VitBlodkropp

007

Signalämnen

Specifika läkemedel (nyare)Specifika läkemedel (nyare)Signalämneshämmare (cytokinhämmare)Signalämneshämmare (cytokinhämmare)

Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i kroppen påverkas kroppen påverkas

Nackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nyaNackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nya

FaraEnzymer

SignalämnenTNF, IL-1Fibroblast

Ledhinnecell

Vad händer i leden?

B cell T cell

Reumatisk faktor

FibroblastLedhinnecellFibroblast

LedhinnecellFibroblastLedhinnecell

Nytt blodkärl

T cell

T cell

T cell

VitBlodkropp

007

VitBlodkropp

007

Signalämnen

Ta bort vissa celltyperTa bort vissa celltyper

B celler (Mabthera)B celler (Mabthera)

Antigenpresenterande cellerAntigenpresenterande celler

T celler (hjälparceller)T celler (hjälparceller)

FaraEnzymer

SignalämnenTNF, IL-1Fibroblast

Ledhinnecell

Vad händer i leden?

B cell T cell

Reumatisk faktor

FibroblastLedhinnecellFibroblast

LedhinnecellFibroblastLedhinnecell

Nytt blodkärl

T cell

T cell

T cell

VitBlodkropp

007

VitBlodkropp

007

Fler tänkbara sätt att behandla påFler tänkbara sätt att behandla påFörhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodetFörhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodet

Förhindra att nya blodkärl bildasFörhindra att nya blodkärl bildas

Förhindra ohämmad överlevnad av ledhinnecellerFörhindra ohämmad överlevnad av ledhinneceller

Förhindra enzymernas verkanFörhindra enzymernas verkan

Lugna ner immunförsvaret, CTLA4-IgLugna ner immunförsvaret, CTLA4-Ig

Tillförsel av inflammationshämmande signalämnenTillförsel av inflammationshämmande signalämnen

Autolog benmärgstransplantationAutolog benmärgstransplantation

FaraEnzymer

SignalämnenTNF, IL-1Fibroblast

Ledhinnecell

Vad händer i leden?

B cell T cell

Reumatisk faktor

FibroblastLedhinnecellFibroblast

LedhinnecellFibroblastLedhinnecell

Nytt blodkärl

T cell

T cell

T cell

VitBlodkropp

007

VitBlodkropp

007

Vilka utmaningar står vi Vilka utmaningar står vi inför?inför?

1.1. Att förstå varför man blir sjuk och identifiera Att förstå varför man blir sjuk och identifiera personer som kommer bli sjuka och förhindra personer som kommer bli sjuka och förhindra sjukdomsjukdom

2.2. Bota sjukdomen så att patienten blir helt Bota sjukdomen så att patienten blir helt symptomfrisymptomfri

3.3. Finna markörer så att man vet hur aggressiv Finna markörer så att man vet hur aggressiv sjukdom en person kommer att få och sjukdom en person kommer att få och skräddarsy behandlingenskräddarsy behandlingen

4.4. Effektiv lindring/behandling av sjukdom med Effektiv lindring/behandling av sjukdom med läkemedel/vaccin som ej ger en generell läkemedel/vaccin som ej ger en generell nedsättning av hela immunförsvaretnedsättning av hela immunförsvaret

Kommer vi kunna bota autoimmuna sjukdomar?

Tack för uppmärksamheten!