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Novas Alternativas Terapêuticasno

Tromboembolismo Venoso

Dra. Isabela FrancoServiço de Cardiologia do HUCFF- UFRJ

Limitações das Drogas Anticoagulantes

• Janela terapêutica estreita

• Interação medicamentosa e alimentar

• Características farmacocinéticas e farmacodinâmicas pouco previsíveis

• Monitorização laboratorial freqüente

• Risco de complicações hemorrágicas

TROMBOSE HEMORRAGIA

Dificuldades no Manuseio da Terapêutica Anticoagulante

• Subutilização das drogas nos diferentes cenários clínicos

• Apenas 60% dos pacientes recebem tromboprofilaxia após cirurgia ortopédica

• Apenas 34,7% dos pacientes com FA, candidatos à anticoagulação estão em uso de warfarin.

Anticoagulante Ideal ..........

• Ampla janela terapêutica

• Administração oral, uma vez ao dia

• Início de ação rápido

• Seletividade para o alvo hemostático

• Características farmacocinética e farmacodinâmicas previsíveis

• Não necessite de monitorização laboratorial

• Rápida reversibilidade em caso de sangramento

Anticoagulantes

Antagonistas da vit. K (II,VII,IX,X)

Inibidores Diretos Fator Xa:•Rivaroxaban•Apixaban

Inibidor Indireto Fator Xa:• Fondaparinux• Idraparinux

Inibidores Indiretos Trombina:• Heparinas: NF, BPM

Inibidores Diretos Trombina:• Hirudina,lepirudina• Argatroban• Dabigatran

Inibidores Indiretos e Diretos do Fator Xa

Fator Xa : um alvo promissor

• Comum as duas vias de coagulação extrínseca e intrínseca

• Local primário da amplificação na cascata de coagulação

• Únicas funções conhecidas são promover coagulação e inflamação

• Os inibidores indiretos do Fator Xa exigem a antitrombina como cofator esão incapazes de inibir o Fator Xa ligado ao complexo protrombinase.

• Os inibidores diretos são capazes de inibir tanto o Fator Xa livre no plasmaquanto o Fator Xa ligado ao complexo protrombinase

Inibidores Indiretos e Diretos do Fator Xa

Fator XaFator XFator X

TrombinaTrombina

+ Fator Va+ Fator Va

ProtrombinaProtrombina

Inibidores Indiretos :

• Fondaparinux

• Idraparinux

Inibidores Diretos :

• Rivaroxaban

• Apixaban

• Otamixaban

Inibidor Indireto do Fator Xa

FondaparinuxFondaparinux

Fondaparinux

• Pentassacarídeo sintético • Inibidor indireto do Xa

Fondaparinux

Meta-análise - Fondaparinux em cirurgias ortopédicas maiores

Incidence of venous thromboembolism up to day 11 (primary efficacy). ( CHEST 2003; 124:371S-378S)

RRA=- 5%( 4,1- 9,2)

RRA= -2,2% (6,1-8,3)

RRA= -10,8%( 8,3-19,1)

RRA= -15,3%( 8,3 - 9,1)

RRA= -6,9(6,8 – 13,7%)

Meta-análise - Fondaparinux em cirurgias ortopédicas maiores

2,7% 1,7%

Recomendações para Terapêutica com Fondaparinux

ANTITHROMBOTIC THERAPY AND THROMBOLYTIC THERAPY 8TH ED: GUIDELINES

• Anticoagulação inicial na Trombose Venosa Profunda - Grau 1A

• Anticoagulação inicial na Embolia Pulmonar – Grau 1A

Dose = 7,5 mg /dia, SC, 1 vez ao dia ( peso 50 -100Kg )10 mg /dia , SC, 1 vez ao dia ( peso > 100Kg)

• Tromboprofilaxia

Dose = 2,5 mg /dia, SC, 1 vez ao dia, iniciar 6 h após a cirurgia

• Clearance creatinina < 50ml/min – reduzir dose em 50%• Clearance creatinina < 30ml/min – CONTRA-INDICAÇÃO

NÃO HÁ ANTÍDOTO Em caso de sangramento : Fator VIIa recombinante ???

Inibidor Indireto do Fator Xa

IdraparinuxIdraparinux

Idraparinux

• Inibidor indireto do Fator Xa

• Pentassacarídeo com maior afinidade com a AT, por isso tem maior meia-vida = 80 horas

Inibidor Direto do Fator Xa

RivaroxabanRivaroxaban

Rivaroxaban – Farmacodinâmica e Farmacocinética

Meia-vida ( T1/2 ) h

Clearance Renal

5 a 9

65%

Interação alimentar Absorção aumentada com alimentação

Interação medicamentosa Baixa

Posologia 1 a 2 vezes ao dia

Monitorização Laboratorial Não

Ajuste para Insuf. Renal Provável

Hepatotoxicidade Desconhecida

Inibidor direto do Fator Xa

Rivaroxabana

• RECORD 1, 2*, 3*, 4 Estudos de tromboprofilaxia em cirurgia ortopédica

• MAGELLAN * Estudos de tromboprofilaxia em pacientes clínicos

• EINSTEIN TVP e PE Estudos de tratamento da TVP e EP

* Estudos de superioridade

Não há antídoto , meia – vida : 9 horas

Intern Emerg Med , 21 august 2009

Série RECORD : desfechos primários combinados ( TVP, TEP não-fatal, morte)

RRA 2,7%RRA 2,7%

RRA 7,3%RRA 7,3%

RRA 9,3%RRA 9,3%

RRA 2,6%RRA 2,6%

Intern Emerg Med , 21 august 2009

Série RECORD : desfechos hemorrágicos maiores

•• Enoxaparina Enoxaparina –– Desfechos hemorrDesfechos hemorráágicos maiores : 2 a 2,7%gicos maiores : 2 a 2,7%

•• Rivoraxaban Rivoraxaban -- Desfechos hemorrDesfechos hemorráágicos maiores : 2,7 a 3,3%gicos maiores : 2,7 a 3,3%

Inibidor Direto do Fator Xa

ApixabanApixaban

Apixaban – Farmacodinâmica e Farmacocinética

Meia-vida ( T1/2 ) h

Clearance Renal

12

25%

Interação alimentar Não

Interação medicamentosa Baixa

Posologia 1 a 2 vezes ao dia

Monitorização Laboratorial Não

Ajuste para Insuf. Renal Não

Hepatotoxicidade Desconhecida

Inibidor direto do Fator Xa

Apixaban

• Droga por via oral

• ADVANCE - 1 RCT de não-inferioridade, em tromboprofilaxia em artroplastia de joelho

• Efficacy and Safety Study of Apixaban for the Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism

Não há antídoto , meia – vida : 12 horas

Inibidores Indiretos e Diretos da Trombina

Trombina : um alvo promissor

• Comum na duas vias de coagulação extrínseca e intríseca

• Desencadeia a conversão do fibrinogênio em fibrina,resultandona formação do trombo

• Os inibidores diretos ( lepirudina, bivalirudina, argatrobana, dabigatrana )são capazes de inibir tanto a trombina livre quanto a trombina ligada à fibrina

Inibidores Diretos da Trombina

•Lepirudina

• Recomendada para trombose complicada com HIT

• Monitorização laboratorial através do PTT

• Dose = 0,15mg/Kg/h , via IV

• Desirudina

• Liberada na Europa, para tromboprofilaxia em artroplastia quadril

• Não necessita monitorização laboratorial

• Dose = 15mg , 2 vezes ao dia , via SC

Contra-indicação na Insuficiência Renal

Inibidores Diretos da Trombina

• Argatroban

• Recomendado para tratamento e prevenção da trombose complicada com HIT

• Recomendado e para anticoagulação durante PTCA , quando há história recente de HIT.

• Monitorização laboratorial através do PTT.

• Metabolização hepática.

• Dose = 2mcg/Kg/min, via IV

ANTITHROMBOTIC THERAPY AND THROMBOLYTIC THERAPY 8TH ED: GUIDELINES

Inibidor Direto da Trombina

DabigatranDabigatran

Dabigatran – Farmacodinâmica e Farmacocinética

Meia-vida ( T1/2 ) h

Clearance Renal

14 - 17

80%

Interação alimentar Absorção reduzida com alimentação

Interação medicamentosa Moderada

Posologia 1 a 2 vezes ao dia

Monitorização Laboratorial Não

Ajuste para Insuf. Renal Sim

Hepatotoxicidade Desconhecida

Inibidor Direto da Trombina

Dabigatran

• Droga oral

• Recentemente liberada pela EMEA para tromboprofilaxia em adultos submetidos `a artroplastias de quadril e joelho.

• Ensaios clínicos Fase III , envolvendo cerca de 8000 pacientes em cirurgias ortopédicas- tromboprofilaxia.

• RE-NOVATE Trial

• RE-MOBILIZE Trial

• RE- MODEL Trial

Dabigatran

Dabigatran - Limitações

• RE-MODEL , , RE-NOVATE , RE-MOBILIZE *

Estudos de NÃO - INFERIORIDADE

Não há antídoto , meia – vida : 14 – 17 horas

Prática Clínica X Ensaios Clínicos

• Seleção dos pacientes : idade, comorbidades

• 16% dos pacientes tinham Insuf. Renal• 35% dos pacientes tinham confusão mental

Prática Clínica X Ensaios Clínicos

• Estudos de Não-Inferioridade

• Aferição dos desfechos : Venografia , 30 % dos pacientes não são submetidos ao método

• Desfechos combinados : TVP, TEP ou MorteRelevância Clínica ? TVP distal

Complicações hemorrágicas maiores – diferentes definições

• Detecção de complicações – Estudos de Vigilância pós-comercialização

Prática Clínica X Ensaios Clínicos

• Adesão ao tratamento

• Ausência de antídotos : drogas com meia-vida maior

BINÔMIO RISCO X BENEFÍCIO

TROMBOSE HEMORRAGIA

Anticoagulação

Projeções ..........

ANTICOAGULAÇÃO ORAL

“ The successful use of [ anticoagulation ]... depends on an essential triad: a vigilant physician, a cooperative patient, and readily available, reliable laboratory.”

Askey JM, Cherry CB. JAMA, 1950; 144: 97-100

Hemostasia

Cascata da Coagulação

Inibidores orais do Fator Xa

Intern Emerg Med , 21 august 2009

NÃO HÁ ANTÍDOTO Em caso de sangramento???

Indiretos

Novos Anticoagulantes

Diretos

ATmediado

HC IImediado

Ptn Cmediado Fator IXa Fator Xa Trombina

Fondaparinux

Idraparinux

Rivaroxaban

Apixaban

Otamixaban

Ximelagatran

Dapigatran

Hirudina