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AgHbs positifQue faire?
Salim KHELIFMaitre-assistant HépatoGastroentérologie
CHU Batna
Journées médico-chirurgicales d'El Oued19-20 janvier 2017
• A.A agé de 37 ans, cadre d'une entreprise pétrolière de profession.• antécédents personnels et familiaux: RAS• facteurs de risque de contage viral:- soins dentaires multiples.• AgHbs +
5 questions à poser:
• Infection aigue? chronique? hépatopathie?• Quel profil du portage chronique?• Virus sauvage ou mutant?• Quand faut il faire une PBH? la place des marquers non invasifs?• Comment traiter?
Epidémiologie
• Problème de santé publique à l'échèlle mondiale.• Plus de 2 milliards sont (ou étaient) infectés par le VHB.• 248 millions de portages chroniques du VHB.• Entre 15 et 25% de décès en cas de portage chronique, par la cirrhose
ou le CHC.• 686000 de décès dans le monde en 2013 à cause de l'hépatite B.
HEPATOLOGY, Vol. 63, No. 1, 2016
Cycle viral
Sleisenger GI and Liver disease 10th
Sodium taurocholate cotransporting polypeptide
1
2
3
4
1- Capsule2- Capside3- DNA viral4- DNA polymérase
1- Ag HBs Infection 1’-AC anti-HBs Guérison (immunité définitive)
2- Ag HBc Hépatocyte 2’-AC HBc Stigmate d’infection (ancienne / récente)
3-AgHBe Réplication 3’-AC anti-HBe Non réplication
4- DNA viral Réplication > 20000 UI/ml
Marqueur Signification Marqueurs sérologiques et virologiques du VHB
Histoire naturelle de l’adulte
Hépatite aigue
Asymptomatique Fulminante Symptomatique
cirrhose
Hépatite chronique
Infection chronique Guérison
Portage inactif
CHC
90% 10%<1%
>90%≈5%
2-10 % /an
1% /an
EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25
2-8% /an
Question 1
S'agit-il:
• Une infection aigue?
• Une infection chronique?
Infection aigue?
• Notion de contage.• Signe d'hépatite aigue: ictère, asthénie...• Bilan hépatique compet: transaminases ↑↑, BT et BC ↑
• Sérologie virale B complète: AgHbs (+), AC antiHbc (IgM) (+), AgHbe (+), AC antiHbe (-), AC antiHbs (-).
• Evolution < 6mois.
Evolution des marqueurs HVB aigue
Semaines après exposition
Symptômes
Ag HBe anti-HBe
anti-HBc totaux
anti-HBc IgM
anti-HBsAgHBs
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Titr
e
Fenêtre sérologique
Infection aigueNe nécessite pas:- une ponction biopsie hépatique.- une quantification de l'ADN viral.- un traitement anti viral.
il est important de:- surveiller le patient: risque d'hépatite fulminante, passage à la chronicité.- informer le patient des modes de transmission +++- dépistage de toute la famille.- vaccination des sujets séronégatifs.
AC anti Hbs: Guérison
Infection chronique?
• Cirrhose?• Portage chronique: quel profil?
Evaluation initiale
• Anamnèses (notion de contage).• Examen clinique: recherche de signes d'hépatopathie chronique• Bilan hépatique complet.• Sérologie virale: AgHbe, AC antiHbe, PCR VHB• AC anti VHC.• échographie abdominale.
Résulats de l'évaluation:
Signes de maladie hépatique avancéeIHC + HTP
Cirrhoseprobable
Portage chronique
Ag Hbe, AC Anti Hbe ALATCharge virale
ALATCharge virale
PEC de la cirrhose + trt anti viral
+ -
Histoire naturelle du portage chronique
HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+)
ALT
HBV DNA
Minimal CH Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemission
Cirrhosis
Immunotolerantphase
Immuno-activephase
Inactive phaseLow replication Reactivation phase
Cirrhosis
109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL
Inactive cirrhosis
Treatment indicated Treatment indicated
HBsAgOccult infection
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012
Phase d'immunotolérence
• Elévation souvent marquée de l'ADN VHB (>106 UI/ml).• Taux de transaminases strictement normal.• Sujet jeune <30 ans.• AgHbe +• Pas d'indication de PBH. • Absence d'activité inflammatoire significative.• Necessite une surveillance chaque 3-6 mois.• La PBH est indiquée si age > 30 ans ou antécédents familiaux de
cirrhose ou de CHC.EASL guidelines 2012, FMC HGE 2016
Phase d'immuno-activité AgHbe(+)
• Augmentation des transaminases.• ADN VHB élevé (moins que la phase d'immuno-tolérence).• Activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère.• Progression rapide de la fibrose.• Fait suite à des années d'immuno-tolérence ou rapidement en cas d'infection à un
age adulte.• Le taux de séro-conversion spontanée AgHbe-AC antiHbe est de 2% par année chez
l'enfant et de 08 à 12% par année chez l'adulte.• La PBH est indiquée à cette phase.• La fin de cette phase est marquée par l'apparition des AC antiHbe.
EASL Guidelines 2012, AASLD Guidelines 2015
Phase de portage inactif
• AC antiHbe (+)• ADN VHB faible voire indetectable (<2000UI/ml).• ASAT et ALAT normales.• L'activité nécrotico-inflammatoire est très minime.• Une fibrose sequellaire est parfois trouvée signant une activité marquée
dans le passé.• La réactivation virale est de 02 à 20%.
AASLD Guidelines 2015
Phase d'immuno-activité AgHbe(-)
• C'est le cas de virus mutant sur la région pré C du génome.• Diagnostic différentiel avec le portage inactif.• Activité incidieuse à bas bruit.• Elévation modérée et fluctuante des transaminases et de HBV DNA.• 10-30% après séro-conversion AgHbe garde des transaminases et ADN VHB
élevé• 10-20% de réactivation après portage chronique inactif pendant des
années.• La PBH montre une activité nécrotico-inflammatoire et fibrose.
AASLD Guidelines 2015
Indications de la PBH
HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+)
ALT
HBV DNA
Minimal CH Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemission
Cirrhosis
Immunotolerantphase
Immuno-activephase
Inactive phaseLow replication Reactivation phase
Cirrhosis
109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL
Inactive cirrhosis
Occult infection
si age >30 ans, ATCD familliaux de cirrhose ou CHC
Indications de la PBH
Pas de PBH si cirrhose évidente
Résultats de la PBH: score de Metavir
Activité:
A0 absente
A1 minime
A2 modérée
A3 Sévère
Fibrose:
F0 absente
F1 Portale
F2 Portale + qlq septa
F3 Septale sans cirrhoseF4 cirrhose
EASL guidelines. J Hepatol 2012
Intérêt de la PBH dans la Décision thérapeutique
A0-A1F0-F1
A2-A3F2-F4
SurveillanceTraitement anti viral
Place des tests non invasifs de la fibrose
EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines. J of Hepatology 2015 vol 63│237–264
Traitement
Objectifs du traitement
• Objectif global: diminuer le risque de complications et de décès liés à l'hépatite chronique B.
• Objectif à court terme: avoir une viro-suppression durable.
• La viro-suppression est associée à une normalisation des transaminases, amélioration des lésions histologiques, et une diminution du risque de l'évolution vers la cirrhose ou le CHC.
Jerome Gournay FMC HGE 2016
TEMPS
AgHBenégatif
ADN VHBnégatif
Anti-Hbepositif
AgHBsnégatif
Anti-HBspositif
Objectifs du traitement
Qui ne pas traiter?
• Les immuno-tolérents: AgHbe (+), ALAT Nle (plusieurs dosages), DNA HBV ↑↑, échographie hépatique normale.
• Les porteurs inactifs: AgHbe (-), ALAT Nle (plusieurs dosages), DNA HBV<2000 UI/ml, échogr hépatique normale*
• Les hépatites minimes: ALAT<2N et/ou DNA HBV>2000UI/ml et lésions histologiques minimes (<A2 et <F2)
Qui traiter?
EASL Practice Guidelines 2012
AgHBe (+) et AgHBe (-)
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012
ADN VHB < 2000 UI/mlALAT = N
ADN VHB >2000 UI/mlEt/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Traiter
Qui traiter?
Notre malade
• A.A, 37 ans, AgHbs (+).• ALAT: 1.6N • AC antiHbc IgM (-), AgHbe (-), AC antiHbe (+).• PCR VHB: 77729 UI/ml• Echographie abdominale: sans anomalies.• PBH (19/05/2014): A1F2
Comment traiter?Drug Type Approved
Analogues nicléosidiques • Lamivudine• Entecavir • Telbivudine
Analogues nucléotidiques • Adefovir dipivoxil• Tenofovir disoproxil fumarate
Cytokines • Interferon alfa• Pegylated Interferon alfa-2a
What first and second line treatment is recommanded?
1. Lok AS, et al. Hepatology 2009;50:661–22. EASL clinical practice guidelines. J Hepatol
2012;57:167–853. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:531–61
First-line treatment with Peg-IFN alfa-2a or NAs (mainly ETV, TDF)1–3
Second-line treatment with ADV, LAM or LdT
EASL, AASLD and APASL guidelines
ADV = adefovir dipivoxilLAM = lamivudineLdT = telbivudine ETV: Entecavir
Ag Hbe positif
AgHbs BasALT élevées (2-5 x LSN)Faible charge virale (DNA VHB < 2 x108 UI/ml) Génotype VHB (A > B > C > D)Score d'activité ≥A2Type sauvage du VHB
AgHbe négatif
identiques à ceux de l'AgHbe positif mais moins bien définis
Facteurs pré therapeutiaues associés à une reponse soutenue sous Peg-IFN alfa-2a
EASL Clinical practice guidelines CHB 2012
HBeAg (+) or HBeAg (-)
ANALOGUESEntecavir or Tenofovir
If HBV DNA (+) at S24-48Change analogue
How to treat: EASL guidelines 2012
PEG INF (facteurs prédictifs de réponse)
↓HBV DNA < 1 log at S12
End-point of treatment
• Le traitement par Peg-INF: 48semaines.• Le traitement par analogues: - AgHbe (+): une année après séro-conversion Hb (apparition d'AC antiHbe) (avec une surveillance après arret du trt).
- AgHbe (-): durée indéfinie.• En cas de cirrhose, la durée du trt est indéfinie.
• En cas de séro-conversion AgHbs (éventualité rare qui définit la guérison), le traitement peut être arreter.
Jerome Gournay FMC HGE 2016
AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B 2015
Clin Liver Dis 20 (2016) 667-679
Interferon treatment for Hepatitis B Clin Liver Dis 2016
Notre malade
• A.A, 37 ans, AgHbs (+).• ALAT: 1.6N • AC antiHbc IgM (-), AgHbe (-), AC antiHbe (+).• PCR VHB: 77729 UI/ml• Echographie abdominale: sans anomalies.• PBH (19/05/2014): A2F1• Mis sous Entécavir: 1cp/jr (05/06/2014)• PCR VHB à 6 mois, 12mois et 24mois Négative.
Limites des traitements actuels
• Tous les patients ne sont pas traités.• Faible éfficacité et mauvaise tolérence (interféron).• Traitement au long cours avec les analogues.• Pas de règles d'arrêt des analogues.• Faible taux de clairance de l'AgHbs.• La virosuppression n'est pas complète (Persistance de la synthèse
d'ADN viral).• Persistance du risque de CHC.
Perspectives
Quels sont les objectifs des futurs traitements?
• Guérison virologique.• Traitement de courte durée et sans effets indésirables.• Traitement pour tous.• Disparition du risque de CHC.• Elimination du VHB.
Schematic representation of the inhibitors of HBV replication cycle
Sebastien Boucle Clin Liver Dis 20 (2016) 737–749
The possible future curative regimen for hepatitis B
CLINICAL LIVER DISEASE, VOL 8, NO 4, OCTOBER 2016
Points forts
• L'infection virale B est endémique dans notre région.• Intéret du dépistage dans les populations à risque.• Pathologie dynamique qui nécessite un suivi régulier à vie.• Traitements disponibles, éfficaces, mais au dépens d'une durée de
prise indéfinie.• Prédiction de la réponse avec la quantification de l’AgHbs.• Le traitement actuel prévient l’aggravation mais ne guérit pas d’où
l’interet de nouveaux traitements plus efficaces.• Vaccination des sujets à risque.
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