AEs und SAEs AEs und SAEs -- Praktische Umsetzung der ... · AEs und SAEs AEs und SAEs --1 02.03.2013 Kristina Ihrig, Klinikum J.W.Goethe-Universität Hämatologie im Wandel Praktische

Hämatologie im WandelHämatologie im Wandel

AMG und GCPAMG und GCP--V: V:

AEs und SAEs AEs und SAEs --

1Kristina Ihrig, Klinikum J.W.Goethe-Universität02.03.2013 Hämatologie im Wandel

Praktische Umsetzung der Praktische Umsetzung der RegularienRegularien

durch den Prüfarztdurch den Prüfarzt

AMG und GCPAMG und GCP--V: AEs und SAEs V: AEs und SAEs --Praktische Umsetzung der RegularienPraktische Umsetzung der Regularien

durch den Prüfarztdurch den Prüfarzt

� Gesetzliche Grundlagen

� Prüferaufgaben

� Definitionen unerwünschter Ereignisse

� Kausalitätsbewertungen

� Meldefristen-/wege

� Praktische Hinweise

PraxisPraxis

Gesetzliche GrundlagenGesetzliche Grundlagen

� International Commission on Harmonisation:

Good Clinical Practice, 1997 (ICH-GCP) (bes. Kap. 4., 4.11)

� Clinical Trial-Directive (CT-Directive; 2001/20/EC)

� Detailed guidance on the collection, verification and

presentation of adverse reaction reports (ENTR/CT 3, 2006)

� Communication from the Commission —

Detailed guidance on the collection,

verification and presentation of adverse event/reaction reports

arising from clinical trials on medicinal products for human use

(‘CT-3’) (2011/C 172/01)

Gesetzliche GrundlagenGesetzliche Grundlagen

� Arzneimittelgesetz (AMG), geändert mWv 26.10.2012

(bes. §§4, 40-42a, 67, 95-97)

� „Good Clinical Practice“-Verordnung (GCP-V), 2012

(bes. §§3, 7,10,12)

� 6. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen

und Arzneimittelmissbrauch (BfArM/PEI; 2010)

� Deklaration von Helsinki (2008)

� Muster-Berufsordnung für Ärzte (M-BO) (2011)

Prüferaufgaben: ICHPrüferaufgaben: ICH--GCPGCP

� Prüfplankonforme Durchführung der klinischen PrüfungPP

Prüferaufgaben: ICHPrüferaufgaben: ICH--GCPGCP

� Prüfplankonforme Durchführung der klinischen Prüfung

� Bewertung von AEs/SAEs, Follow-ups

� Beantwortung von Queries (=Rückfragen des DM oder Monitors)

� Einhaltung der Meldefristen

� Auskunftspflichten (z.B. bei Todesfällen (EKs, BOB, Sponsor))

� Dokumentationspflichten (Akte!, Dokumentationsbögen)

� Investigator Site File, Archivierung

� Qualitätskontrolle/- sicherung: Monitoring und Inspektionen

zulassen

Definitionen unerwünschter Ereignisse: AMG und GCPDefinitionen unerwünschter Ereignisse: AMG und GCP--VV

Es folgen:

� Formen von AEs

� Klassifikationen von AEs

� Beurteilungsschema

• Nachteiliges Ereignis, das Patienten widerfährt, denen ein Prüfpräparat verabreicht wurde.

Adverse Event (AE)Adverse Event (AE)

Formen unerwünschter EreignisseFormen unerwünschter Ereignisse

�Unerwünscht und nachteilig

wurde.

• auffälliger klinisch-diagnostischer Befund

• Möglicher Zusammenhang mit der Behandlung nicht relevant

(GCP-V, §3 (6))

Unerwartet? - Irrelevant

Zusammenhang? - Irrelevant

• Nachteiliges Ereignis, das Patienten widerfährt, denen ein Prüfpräparat verabreicht wurde.

Adverse Event (AE)Adverse Event (AE)

M schädliche und M schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel...auf das Arzneimittel...

Adverse Reaction (AR)Adverse Reaction (AR)

(AMG (AMG §§4 (13))4 (13))

wurde.

• auffälliger klinisch-diagnostischer Befund

• Möglicher Zusammenhang mit der Behandlung nicht relevant

M jede nachteilige und M jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf unbeabsichtigte Reaktion auf Prüfpräparat, unabhängig von Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung.dessen Dosierung.

(AMG (AMG §§4 (13))4 (13))

(GCP(GCP--V V §§3 (7))3 (7))

(GCP-V, §3 (6))

Formen unerwünschter Ereignisse Formen unerwünschter Ereignisse –– Fazit AEFazit AE

Merke 1:

Ein AE ist im Grunde jedes unerwünschte Ereignis –

einschließlich klinisch signifikanter Befunde/Laborwerte.

Merke 2:

Ein AR ist ein AE, wenn ein Zusammenhang mit der

Prüfmedikation möglich* ist.

* Siehe auch Erläuterungen zum „Zusammenhang“

• Lebensbedrohend zum Zeitpunkt des Ereignisses

• tödlich• ungeplante stationäre Behandlung oder

Verlängerung einer stat. Behandlung

Serious Adverse Event (SAE)Serious Adverse Event (SAE)

Kausalität

• Bleibende oder schwerwiegende Behinderung/Invalidität

• Kongenitale Anomalie oder Geburtsfehler

Kausalität

(GCP(GCP--V V §§ 3 (8)) 3 (8))

Kausalität

• Kongenitale Anomalie oder Geburtsfehler• Anderes, medizinisch-signifikant

Kausalität

(GCP(GCP--V V §§ 3 (8), ENTR/CT 3, Annex 1) 3 (8), ENTR/CT 3, Annex 1)

Kausalität

•• Gleiche Kriterien wie SAEGleiche Kriterien wie SAE

Serious Adverse Reaction (SAR)Serious Adverse Reaction (SAR)

Kausalität

mind. möglich

• Kongenitale Anomalie oder Geburtsfehler• Anderes, medizinisch-signifikant

Suspected Suspected UnexpectedUnexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)Serious Adverse Reaction (SUSAR)

Unerwartetes SAR, dessen • Art• Ausmaß

• Ausmaß• Ausgang nicht mit der vorliegenden Information* zum Prüfpräparat übereinstimmt.

*d.h.• Nicht zugelassene Prüfpräparate: Investigator Brochure • Zugelassene Präparate: Fachinformation

(AMG, (AMG, §§4 (13))4 (13))

Schweregrade nach CTCAE:

� Grad 1: Mild AE (gering)

� Grad 2: Moderate AE (mäßig)

� Grad 3: Severe AE (schwer)

� Grad 4: Life-threatening or disabling AE (lebensbedrohlich)

Klassifikation unerwünschter EreignisseKlassifikation unerwünschter Ereignisse

� Grad 4: Life-threatening or disabling AE (lebensbedrohlich)

� Grad 5: Death related to AE (tödlich)

Merke:

Ereignisse, die einem erhöhten Schweregrad entsprechen

sind, müssen nicht unbedingt „serious“ sein!

Klassifikation unerwünschter EreignisseKlassifikation unerwünschter Ereignisse

Definition SAE trifft zu, wenn das Ereignis

�unerwünscht und

� schwerwiegend

Im Prüfplan können Einschränkungen zu AE

formuliert werden, wenn sie begründet sind.

Studienspezifische AEStudienspezifische AE--DefinitionDefinition

Beispiele:

� Art von Ereignissen:

Keine Meldung von hämatologischen AEs

� Klassifikation der Schwere:

Meldung von Ereignissen mit höheren Schweregraden, z.B. Grad III-IV

Studienspezifische AEStudienspezifische AE--DefinitionDefinition

Grad III-IV

Im Prüfplan können Einschränkungen zu SAE

formuliert werden, wenn sie begründet sind.

Studienspezifische SAEStudienspezifische SAE--DefinitionDefinition

Beispiele:

� Progress oder Rezidiv der Grunderkrankung:

stationäre Aufnahme, lebensbedrohliche oder tödliche Ereignisse

� Geplante oder absehbare stationäre Aufenthalte:

Studienspezifische SAEStudienspezifische SAE--DefinitionDefinition

Geplante Aufnahme bei Zytopenien oder erwartete Aufnahmen

Studienspezifische SAEStudienspezifische SAE--Definition Definition -- FazitFazit

Merke:

Für die Festlegung eines SAE gibt es 5 allgemeine

Regeln, die jeder Prüfer kennen muss!

Allgemeine Definitionen zu AE und SAE können im

Prüfplan spezifiziert werden. Es sind letztlich die

Vorgaben des genehmigten Prüfplans zu beachten!

Beurteilung Kausalität

Adverse Event (AE)

Beurteilung Seriousness

Serious Adverse Event (SAE)

Entscheidungsbaum der zuständigen PersonenEntscheidungsbaum der zuständigen Personen

ja, mind. mögl.

Serious Adverse Drug Reaction (SAR)

ErwartetUnerwartet

Suspected Unexpected Serious

Adverse Drug Reaction (SUSAR)

Beurteilung Bekanntheit

Adverse Event (AE)

Entscheidetüber Kausalität

Prüfer

ja, mind. mögl.

ErwartetUnerwartet

Adverse Event (AE)

Entscheidetüber Kausalität

Prüfer

ja, mind. mögl.

ErwartetUnerwartet

Entscheidetüber Unerwartetheit

Sponsor

Was soll alles bedacht werden?

� Zeitlicher Zusammenhang

� Rückbildung nach Absetzen

� Erneutes Auftreten bzw. Verstärkung bei Re-Exposition

� Bekanntheitsgrad der NW bei vergleichbaren Arzneimitteln

KausalitätsbewertungKausalitätsbewertung

� Bekanntheitsgrad der NW bei vergleichbaren Arzneimitteln

� Erklärbarkeit durch pharmakologische Wirkung

� Symptom der Grunderkrankung oder Reaktion auf eine

andere diagnostische oder therapeutische Maßnahme

Quellen:

� WHO; AVP-Sonderheft der Arzneimittel-

kommission der dt. Ärzteschaft (2005)

KausalitätsbewertungKausalitätsbewertung

� Kausalitätsbewertung der CIOMS-Gruppe

Kausalitätsbewertung nach WHOKausalitätsbewertung nach WHO

1 Related/Gesichert

2 Probably/Wahrscheinlich

3 Possibly/Möglich

4 Unlikely/Unwahrscheinlich

5 Unclassified/Unklassifiziert

6 Unassessable/Nicht beurteilbar * WHO, AVP-Sonderheft der dt. Arzneimittelkommission (2005)

Kausalität }

Kausalitätsbewertung nach WHOKausalitätsbewertung nach WHO

• Zeitlicher Zusammenhang und• nicht anderweitig erklärbar• Bekanntes od. erklärbares Muster• Plausible Reaktion auf Absetzen• ggf. Re-expositionsverfahren

• Zeitlicher Zusammenhang• Bekanntes od. erklärbares Muster und• Wahrscheinlich nicht anderweitig erklärbar• Plausible Reaktion auf Absetzen

• Zeitlicher Zusammenhang• Bekanntes od. erklärbares Muster

RR 1 Related/Gesichert

2 Probably/Wahrscheinlich

3 Possibly/Möglich

• Bekanntes od. erklärbares Muster• Auch anderweitig erklärbar• Information über Reaktion beim Absetzen fehlen

• Zeitpunkt macht Zusammenhang unwahrscheinlich und• Anderweitig erklärbar

• Zeitlicher Zusammenhang gegeben• Informationen fehlen noch oder sind noch nicht

beurteilt

• Beurteilung nicht möglich, da nur unvollständigebzw. widersprüchliche Information

3 Possibly/Möglich

4 Unlikely/Unwahrscheinlich

5 Unclassified/Unklassifiziert

6 Unassessable/Nicht beurteilbar

„Related”„Related”

“There is a reasonable/plausible possibility that the AE may have been caused by the drug”= eher ein Zusammenhang

Kausalitätsbewertung nach CIOMSKausalitätsbewertung nach CIOMS

„Not related“„Not related“

“No causal relationship exists between the study drug and the event, but an obvious alternative cause exists, e.g. the subject’s underlying medical condition or concomitant therapy” = eher kein Zusammenhang

Kausalitätsbewertung Kausalitätsbewertung -- FazitFazit

Merke:

Der Prüfer stuft ein, ob ein Zusammenhang zwischen

einem SAE und der Prüfmedikation besteht.

Der Sponsor kann eine solche Bewertung nicht

herabstufen.

Beurteilung

„schwerwiegend“

Unerwünschtes Ereignis

Meldefristen PrüfärzteMeldefristen Prüfärzte

Dokumentation auf AE-

Bogen (bzw. Tox-Bogen),

Mitteilung i. R. regulärer

Studiendokumentation

unverzügliche Meldung auf

SAE-Meldebogen an

Sponsor(inkl. Kausalitätsbewertung)

Prüfer hat unverzüglich = innerhalb von 24h nach Bekanntwerden des SAEs den Sponsor zu unterrichten

Abb.: Quelle TMF e.V.

Meldefristen PrüfärzteMeldefristen Prüfärzte

Merke:

� SAE: sofort (24h)

� AE: Frist gemäß Prüfplan

Dokumentationsregeln Dokumentationsregeln -- MeldebogenMeldebogen

Minimaldaten für die sofortige Berichterstattung

eines SAE:

� Studien-ID, Patienten-ID

� Ereignis + Datum

� Schwerwiegenheit, ggf. Schweregrad

� Kausalitätsbewertung (Prüfmedikation im Bezug auf Ereignis)

� Prüfername, Unterschrift, Datum

Dokumentationsregeln Dokumentationsregeln -- MeldebogenMeldebogen

Weitere zu ergänzende Daten des Meldebogens, z.B.

� Datum des Endes des Ereignisses

� Ausgang des Ereignisses

� Therapie

� Aktionen im Zusammenhang mit der Prüfmedikation

� Begleitmedikation, Begleiterkrankung

Weitere nachzureichende Informationen:

� Ausführliche/r schriftliche/r Bericht/e, z.B. Arztbriefe, Befunde

Eingang SAE-Meldung

ja, mind. mögl.

Beurteilung „unerwartet“

nein ja

BewertungsBewertungs-- und Meldepflichten Sponsorund Meldepflichten Sponsor

keine Meldung!

Hinweis: Auf Verlangen AE-Liste(BOB)

jährliche Listung (SAE) im

DSUR �� BOB / federführende

Meldung 7 Tage

�� BOB, federf. EK, Prüfer,

Behörden Mitgliedsstaaten

SUSAR-Kriterien erfüllt !

Beurteilung

Tod / lebensbedrohlich

Meldung 15 Tage

Behörden EU-Mitgliedsstaaten

Abb.: Quelle TMF e.V. (adaptiert)

Eingang SAE-Meldung

ja, mind. mögl.

Beurteilung „unerwartet“keine Meldung!

Hinweis: Auf Verlangen AE-Liste(BOB)

nein ja

BewertungsBewertungs-- und Meldepflichten Sponsorund Meldepflichten Sponsor

Zusätzlich:

jährliche Listung (SAE) im

DSUR �� BOB / federführende

Meldung 7 Tage

Behörden Mitgliedsstaaten

SUSAR-Kriterien erfüllt !

Beurteilung

Tod / lebensbedrohlich

Meldung 15 Tage

Behörden EU-Mitgliedsstaaten

Abb.: Quelle TMF e.V. (adaptiert)

Zusätzlich:

Andere

Sachverha

Nutzen-

Risiko-

Bewertung

�� BOB,

ffEK, Beh.

EU MS;

Frist: 15

Dear-Investigator Letter

� Bekanntmachung der SUSARs durch Sponsor

� Scope: SUSARs aus eigenen Studien mit

Prüfmedikationen mit gleichem Wirkstoff

� Ziel: Information der Prüfer

Meldung an Prüfärzte Meldung an Prüfärzte

Handlungen im Prüfzentrum:

� Abzeichnen, ggf. Anzeichnen

� Bewertung, bzgl. Signifikanz

� Signifikante SUSARs werden der Prüfgruppe mitgeteilt,

ggf. Aktennotiz zum Vorgang ablegen

� Ablage im Investigator-Site-File

Dokumentationspflichten: MDokumentationspflichten: M--BOBO

Ärztinnen und Ärzte haben über die in Ausübung ihres

Berufes gemachten Feststellungen und getroffenen

Maßnahmen die erforderlichen Aufzeichnungen zu machen.

Quelldaten (ICHQuelldaten (ICH--GCP)GCP)

Originaldokumente (Source documents), z.B.

� Krankenakten

� Arztberichte

� Laboraufzeichnungen

� Geräteausdrucke

� Röntgenbilder

� Tagebücher

� Aufzeichnungen zur Abgabe von Arzneimitteln

� Aufzeichnungen beteiligter Apotheken, Labore

Hinweise zur Dokumentation Hinweise zur Dokumentation –– Beginn/Ende AEBeginn/Ende AE--DokumentationDokumentation

Beginn:

� Grundsätzlich: Nach Einwilligung des Patienten

� gemäß Prüfplan

� „AEs“ vor Gabe der Studienmedikation:

Teil der Krankengeschichte

� AEs: Nach Gabe der Studienmedikation

� Beachte:

Ereignisse im Zusammenhang mit studienspezifischen

Maßnahmen, sollten auch vor Gabe der Prüfmedikation

als AE behandelt werden

Hinweise zur Dokumentation Hinweise zur Dokumentation –– Beginn/Ende AEBeginn/Ende AE--DokumentationDokumentation

� gemäß Prüfplan

� Solange der Patient in der Studie ist

� meist: plus weitere 30 Tage nach letzter

Prüfmedikation/Intervention

� Solange wie das Follow-up läuft („Last Visit“)

� Danach: aktives Monitorieren nicht notwendig

� Aber:

Falls SAEs bekannt werden, muss eine Meldung erfolgen

Hinweise zur Dokumentation Hinweise zur Dokumentation -- PatientenaktePatientenakte

� Alle Daten, die auf einem Meldebogen erhoben werden, müssen

auch in der Patientenakte dokumentiert sein!

� Maßnahmen müssen nachvollziehbar sein

(z.B. Schwergrade dokumentieren,

Beginn/Ende/Zusammenhang)

PraxisPraxis

Beginn/Ende/Zusammenhang)

� Verwendung studienspezifischer Arbeitsblätter (= Patientenakte!)

� Handzeichen und Datum

• Reduktion Mängel (Inspektoren)

• Reduktion Queries (Monitor)

• Reduktion Rückfragen (Studienpersonal)

Hinweise zur Dokumentation Hinweise zur Dokumentation -- MeldebogenMeldebogen

� Beachtung der gesetzlichen Vorgaben

� Beachtung der Vorgaben im Prüfplan

• Reduktion Dokumentationaufwand Prüfer

und Studienpersonal

• Reduktion „falscher“ SUSARs

PraxisPraxis

* Siehe nächste Folie (2.AMGuaÄndG)

Hinweise zur Dokumentation Hinweise zur Dokumentation -- MeldebogenMeldebogen

� Beachtung der gesetzlichen Vorgaben

� Beachtung der Vorgaben im Prüfplan

• Reduktion Dokumentationaufwand Prüfer

und Studienpersonal

• Reduktion „falscher“ SUSARs

PraxisPraxis

� SAE-Bogen muss schneller ausgefüllt und versendet werden als

übrige Dokumentation

� Er muss die Minimalangaben enthalten

� Er muss von einem Prüfer* unterzeichnet sein

� Angaben zur ID des Patienten: nur pseudonymisiert

� Weitere Angaben müssen nachgereicht werden (Follow-up)* Siehe nächste Folie (2.AMGuaÄndG)

Hinweise zur Dokumentation Hinweise zur Dokumentation –– Meldebogen Meldebogen –– 2.AMGuaÄndG2.AMGuaÄndG

Für die SAE-Meldung ist der Prüfer zuständig (GCP-V)

Frage: Können dies auch andere Mitglieder der Prüfgruppe

durchführen?

PraxisPraxis

Empfehlung:

� Es kann auch eine Meldung durch ein ärztliches Mitglied der

Prüfgruppe erfolgen

� Rücksprache mit dem Prüfer sollte immer erfolgen (Zeitfenster!)

� Grundbedingung: Dokumentation der Delegation auf dem

Delegation Log durch Prüfer

� Fortbildung des Studienpersonals

� CTC bereitstellen z.B. Link auf Stations-PCs

� AE und SAE-Definition einzelner Studien bekannt machen

� Formulare für AE-Erfassung als Teil der Patientenakte

Optimierung am ZentrumOptimierung am Zentrum

PraxisPraxis

• Mehr Sicherheit im Umgang mit AEs

• GCP-konforme Studiendurchführung

� Laborwerte abzeichnen, klinisch relevante Werte markieren

� wöchentliche zeitnahe AE-Dokumentation

� Bewertung eingehender SUSARs

� Teambesprechungen mit Patientenverläufen und

Studieninformationen

Verwendung / Erstellung von SOPs:

� Aktendokumentation

� Umgang mit SAEs

PraxisPraxis

� CRF-Datenerfassung

� Monitoring

� Archivierung

� Ethikkommission- und Länderbehördenmeldungen nach 2AMGuaÄndG

� Organisation der Prüfgruppe

Angebot des Kompetenznetzes Leukämien:

Kostenfreie Bereitstellung von SOPs für Klinken/Praxen, die sich an

multizentrischen Studien beteiligen

PraxisPraxis

www.kompetenznetz-leukaemie.de >Studieninfrastruktur > Information >Unterstützung für Prüfzentren, die sich an IITs beteiligen

AEs und SAEs AEs und SAEs –– Praktische Umsetzung durch den PrüfarztPraktische Umsetzung durch den Prüfarzt

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!AEAE

PraxisPraxis

AEs und SAEs AEs und SAEs -- Praktische Umsetzung der ... · AEs und SAEs AEs und SAEs --1 02.03.2013 Kristina Ihrig, Klinikum J.W.Goethe-Universität Hämatologie im Wandel Praktische

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