2. Prinsip Kerja Obat Bag. Ke-2

Enzim sebagai Target Kerja Obat

Enzim sebagai Target Kerja Obat

Fakultas FarmasiUniversitas Padjadjaran

2013

Fakultas FarmasiUniversitas Padjadjaran

2013

Enzim sebagai Target Kerja Obat

Enzim Sebagai Target Kerja Obat

Molekul Pembawa Sebagai Target Kerja Obat

Enzim Sebagai Target Kerja ObatEnzim Sebagai

Target Kerja Obat

• Enzim: protein yg memiliki aktivitas katalisis (mempercepat reaksi kimia pada sistem biologis).

• Enzim menurunkan ambang energi yg dibutuhkan sehingga reaksi bisa bekerja dgn lebih mudah.

• Ciri khas enzim: kerjanya spesifik (bekerja hanya pada substrat tertentu)

• Enzim: protein yg memiliki aktivitas katalisis (mempercepat reaksi kimia pada sistem biologis).

• Enzim menurunkan ambang energi yg dibutuhkan sehingga reaksi bisa bekerja dgn lebih mudah.

• Ciri khas enzim: kerjanya spesifik (bekerja hanya pada substrat tertentu)

• Enzim merupakan salah satu target kerja obat yg cukup luas aplikasinya.

• Kerja obat pada enzim diperantarai oleh sedikitnya 2 mekanisme:

1. Molekul obat bertindak sebagai substrat analog

yg bekerja sebagai inhibitor kompetitif bagi enzim (menghambat kerja enzim).

Contoh: obat-obat sistem saraf,

(Penghambat asetilkolinesterase yaitu

neostigmin, galantamin); Penghambat MAO;

Penghambat Siklooksigenase (Cox)

• Enzim merupakan salah satu target kerja obat yg cukup luas aplikasinya.

• Kerja obat pada enzim diperantarai oleh sedikitnya 2 mekanisme:

1. Molekul obat bertindak sebagai substrat analog

yg bekerja sebagai inhibitor kompetitif bagi enzim (menghambat kerja enzim).

Contoh: obat-obat sistem saraf,

(Penghambat asetilkolinesterase yaitu

neostigmin, galantamin); Penghambat MAO;

Penghambat Siklooksigenase (Cox)

Diagram skematik yang menggambarkan enzim kolinesterase sebagai target kerja obat (neostigmin).

2. Molekul obat bertindak sebagai substrat yg salah/palsu (false substrate) sehingga molekul obat mengalami transformasi kimia oleh kerja enzim tetapi membentuk produk yg abnormal (yg tidak diharapkan).

Hal ini membuat jalur metabolik terganggu/berubah.

2. Molekul obat bertindak sebagai substrat yg salah/palsu (false substrate) sehingga molekul obat mengalami transformasi kimia oleh kerja enzim tetapi membentuk produk yg abnormal (yg tidak diharapkan).

Hal ini membuat jalur metabolik terganggu/berubah.

Enzim Monoamine Oksidase (MAO) Sebagai Target Kerja ObatEnzim Monoamine Oksidase (MAO) Sebagai Target Kerja Obat

MAO: enzim yg mengkatalisis oksidasi

senyawa monoamin.

Banyak terdapat dalam bentuk terikat pada membran

luar mitokondria pada hampir semua jenis sel.

MAO terdiri dari 2 subtipe: MAO-A dan MAO-B.

Keduanya terdapat pada saraf.

MAO-A juga terdapat pada hati, saluran gastrointestinal,

dan plasenta.

MAO-A menguraikan dopamin, serotonin,

norepinefrin, dan epinefrin.

MAO: enzim yg mengkatalisis oksidasi

senyawa monoamin.

Banyak terdapat dalam bentuk terikat pada membran

luar mitokondria pada hampir semua jenis sel.

MAO terdiri dari 2 subtipe: MAO-A dan MAO-B.

Keduanya terdapat pada saraf.

MAO-A juga terdapat pada hati, saluran gastrointestinal,

dan plasenta.

MAO-A menguraikan dopamin, serotonin,

norepinefrin, dan epinefrin.

MAO-B terutama terdapat pada platelet darah.

MAO-B menguraikan dopamin dan fenetilamin.

MAO-B terutama terdapat pada platelet darah.

MAO-B menguraikan dopamin dan fenetilamin.

Skema jalur sintesis dan degradasi neurotransmiter dopamin,noradrenalin/norepinefrin, dan epinefrin.

Jalur biosintesis dan degradasi serotoninJalur biosintesis dan degradasi serotonin

Target kerja obat-obat antiparkinson.

Mekanisme peningkatan efek kardiovaskular oleh tiramin yang disebut “cheese reaction”.

Normalnya, tiramin yang terkandung dalam makanan akan mengalami inaktivasi “first pass” yang ekstensif oleh MAO yang ada di dinding usus dan di hati.

Tiramin yang termetabolisisr akan masuk ke sirkulasi sistemik, sebagian akan dimetabolisisr oleh MAO yang ada di sel endotelial vaskular.

Jika asupan tiramin cukup tinggi, maka tiramin akan di uptake oleh saraf adrenergik dan memicu pelepasan noradrenalin yang menyebabkan efek vaskular seperti hipertensi.

Normalnya, tiramin yang terkandung dalam makanan akan mengalami inaktivasi “first pass” yang ekstensif oleh MAO yang ada di dinding usus dan di hati.

Tiramin yang termetabolisisr akan masuk ke sirkulasi sistemik, sebagian akan dimetabolisisr oleh MAO yang ada di sel endotelial vaskular.

Jika asupan tiramin cukup tinggi, maka tiramin akan di uptake oleh saraf adrenergik dan memicu pelepasan noradrenalin yang menyebabkan efek vaskular seperti hipertensi.

Inhibitor MAO yang irreversibel akan meningkatkan kadar tiramin yang masuk ke dalam sirkulasi yang kemudian akan memicu pelepasan noradrenalin di saraf seperti diuraikan di atas.

Sebaliknya, obat inihibitor MAO yang reversibel akan dapat berkompetisi dengan tiramin untuk berikatan degnan enzim, untuk kemudian dimetabolisir secara normal oleh ensim, sehingga kadar tiramin tidak akan mencapai level yang tinggi.

Inhibitor MAO yang irreversibel akan meningkatkan kadar tiramin yang masuk ke dalam sirkulasi yang kemudian akan memicu pelepasan noradrenalin di saraf seperti diuraikan di atas.

Sebaliknya, obat inihibitor MAO yang reversibel akan dapat berkompetisi dengan tiramin untuk berikatan degnan enzim, untuk kemudian dimetabolisir secara normal oleh ensim, sehingga kadar tiramin tidak akan mencapai level yang tinggi.

Inhibitor MAO digunakan untuk penyakit:

Depresi: penyakit dimana terjadi kekurangan serotonin di tempat kerjanya.

Parkinson: penyakit dimana terjadi kekurangan dopamin di tempat kerjanya.

Penyakit2 tsb dapat diatasi dgn meningkatkan ketersediaan neurotransmitter yg sesuai di tempat kerjanya

Inhibitor MAO digunakan untuk penyakit:

Depresi: penyakit dimana terjadi kekurangan serotonin di tempat kerjanya.

Parkinson: penyakit dimana terjadi kekurangan dopamin di tempat kerjanya.

Penyakit2 tsb dapat diatasi dgn meningkatkan ketersediaan neurotransmitter yg sesuai di tempat kerjanya

1. Antidepresi (inhibitor MAO yg tidak selektif:

tranilsipromin, fenelzin, isokarboksasid)

Obat ini bersifat irreversibel, tidak selektif, mengakibatkan banyak efek samping termasuk “cheese reaction” berupa risiko krisis hipertensi yg dipicu oleh pelepasan norepinefrin oleh tiramin (dari makanan)

1. Antidepresi (inhibitor MAO yg tidak selektif:

tranilsipromin, fenelzin, isokarboksasid)

Obat ini bersifat irreversibel, tidak selektif, mengakibatkan banyak efek samping termasuk “cheese reaction” berupa risiko krisis hipertensi yg dipicu oleh pelepasan norepinefrin oleh tiramin (dari makanan)

Enzim Monoamine Oksidase (MAO) Sebagai Target Kerja ObatEnzim Monoamine Oksidase (MAO) Sebagai Target Kerja Obat

2. Antidepresi: moklobemid (inhibitor MAO-A,

bersifat reversibel, tidak menyebabkan

cheese reaction).

Obat ini berkompetisi dgn tiramin utk berikatan

dgn enzim, sehingga tiramin dpt dimetabolisir di

usus dan hati.

3. Antiparkinson (Inhibitor MAO-B: selegelin,

pargilin, rasagilin).

Penyakit parkinson disebabkan karena

degenerasi saraf dopaminergik di otak sehingga

menyebabkan gejala2 seperti: tremor, gerakan

lambat dan kaku, ketidakseimbangan tubuh.

2. Antidepresi: moklobemid (inhibitor MAO-A,

bersifat reversibel, tidak menyebabkan

cheese reaction).

Obat ini berkompetisi dgn tiramin utk berikatan

dgn enzim, sehingga tiramin dpt dimetabolisir di

usus dan hati.

3. Antiparkinson (Inhibitor MAO-B: selegelin,

pargilin, rasagilin).

Penyakit parkinson disebabkan karena

degenerasi saraf dopaminergik di otak sehingga

menyebabkan gejala2 seperti: tremor, gerakan

lambat dan kaku, ketidakseimbangan tubuh.

Obat ini kurang menyebabkan efek samping

dan tidak menyebabkan “cheese reaction”.

Obat ini kurang menyebabkan efek samping

dan tidak menyebabkan “cheese reaction”.

Enzim Siklooksigenase (Cox-1, Cox-2) Sebagai Target Kerja ObatEnzim Siklooksigenase (Cox-1, Cox-2) Sebagai Target Kerja Obat1. Anti inflamasi golongan inhibitor

nonselektif (antiinflamasi nonsteroid, AINS:

asetosal)

Generasi pertama AINS ini bekerja

menghambat pembentukan mediator nyeri

(prostaglandin) dengan efek samping pada

lambung.

2. Anti inflamasi golongan inhibitor selektif

Cox-2 (celecoxib dan rofecoxib)

Obat ini memiliki efek samping minimal pada lambung dibandingkan dgn generasi pertama antiinflamasi nonsteroid (AINS).

1. Anti inflamasi golongan inhibitor

nonselektif (antiinflamasi nonsteroid, AINS:

asetosal)

Generasi pertama AINS ini bekerja

menghambat pembentukan mediator nyeri

(prostaglandin) dengan efek samping pada

lambung.

2. Anti inflamasi golongan inhibitor selektif

Cox-2 (celecoxib dan rofecoxib)

Obat ini memiliki efek samping minimal pada lambung dibandingkan dgn generasi pertama antiinflamasi nonsteroid (AINS).

Residu asam amino penyusun kantung aktif (a) COX-1 dan (b) COX-2 (Ligand Explorer Viewer)

Enzim Cox-1 mengkalisis sintesis prostaglandin yg dibutuhkan oleh tubuh dalam kondisi normal, termasuk utk proteksi mukosa lambung.

Enzim Cox-2 bersifat indusibel (keberadaannya tergantung adanya induksi dari stimulus seperti kondisi inflamasi dan kanker). Jadi, enzim Cox-2 lah yg seharusnya dihambat aktivitasnya.

Prostaglandin merupakan senyawa endogen hasil metabolisme asam arakidonat yg berasal dari lapisan fosfolipid pada membran sel.

Enzim Cox-1 mengkalisis sintesis prostaglandin yg dibutuhkan oleh tubuh dalam kondisi normal, termasuk utk proteksi mukosa lambung.

Enzim Cox-2 bersifat indusibel (keberadaannya tergantung adanya induksi dari stimulus seperti kondisi inflamasi dan kanker). Jadi, enzim Cox-2 lah yg seharusnya dihambat aktivitasnya.

Prostaglandin merupakan senyawa endogen hasil metabolisme asam arakidonat yg berasal dari lapisan fosfolipid pada membran sel.

Enzim siklooksigenase sebagai target kerja obat antiinflamasi nonsteroid (AINS)

Enzim Sebagai Target Kerja ObatEnzim Sebagai

Target Kerja Obat

Substrat Enzim ProdukInhibitor/

Obat Penggunaan

Angiotensin I

Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Angiotensin II Captopril Antihipertensi

Hipoksantin Ksantin oksidase Asam urat Allopurinol Antiencok/gout

FolatDihidrofolat reduktase Tetrahidrofolat Trimetoprim Antibakteri

TimidinViral reverse transcriptase Tidak terbentuk Zidovudin Anti HIV

Deoksiribosanukleotida DNA polimerase DNA Sitarabin Antikanker

Enzim Sebagai Target Kerja ObatEnzim Sebagai Target Kerja Obat

2. Molekul obat bertindak sebagai substrat yg salah/palsu (false substrate) sehingga molekul obat mengalami transformasi kimia oleh kerja enzim tetapi membentuk produk yg abnormal/salah (yg tidak diharapkan) dan tidak berfungsi

Contoh: Obat kanker (5-fluorourasil, 5-bromourasil, floksuridin, sitarabin)

2. Molekul obat bertindak sebagai substrat yg salah/palsu (false substrate) sehingga molekul obat mengalami transformasi kimia oleh kerja enzim tetapi membentuk produk yg abnormal/salah (yg tidak diharapkan) dan tidak berfungsi

Contoh: Obat kanker (5-fluorourasil, 5-bromourasil, floksuridin, sitarabin)

Molekul Pembawa Sebagai Target Kerja Obat

Molekul Pembawa Sebagai Target Kerja Obat

Obat dapat bekerja dgn cara menghambat kerja molekul pembawa (carrier) atau transporter.

Protein pembawa biasanya berbobot molekul besar dan berada di membran sel (melintasi membran), bekerja dgn cara merubah konformasinya sehingga suatu senyawa dapat menyeberang dari satu sisi membran ke sisi lain.

Obat dapat bekerja dgn cara menghambat kerja molekul pembawa (carrier) atau transporter.

Protein pembawa biasanya berbobot molekul besar dan berada di membran sel (melintasi membran), bekerja dgn cara merubah konformasinya sehingga suatu senyawa dapat menyeberang dari satu sisi membran ke sisi lain.

Perubahan konformasi suatu protein pembawa yang dapat menyeberangkan suatu senyawa dari satu sisi membran sel ke sisi yang lain.

Pada dasarnya terdapat 2 kelompok besar klasifikasi molekul pembawa: - Transporter- Pompa ion yg bekerja dgn energi dari ATP

1. Transporter dapat digolongkan menjadi 3: - Uniport: pembawa yg hanya membawa 1 macam

senyawa (bukan ion) ke satu arah searah dgn gradien konsentrasi.

Contoh: transporter GABA, transporter kolin

Pada dasarnya terdapat 2 kelompok besar klasifikasi molekul pembawa: - Transporter- Pompa ion yg bekerja dgn energi dari ATP

1. Transporter dapat digolongkan menjadi 3: - Uniport: pembawa yg hanya membawa 1 macam

senyawa (bukan ion) ke satu arah searah dgn gradien konsentrasi.

Contoh: transporter GABA, transporter kolin

Contoh obat yg bekerja pada uniport:

Tiagabin (antiepilepsi) dapat menghambat re-uptake neurotransmiter GABA ke dalam ujung saraf presinaptik sehingga jumlah GABA di celah sinaptik meningkat yg pada gilirannya akan mengimbangi Kerja pemicuan saraf pada penyakit epilepsi.

Contoh obat yg bekerja pada uniport:

Tiagabin (antiepilepsi) dapat menghambat re-uptake neurotransmiter GABA ke dalam ujung saraf presinaptik sehingga jumlah GABA di celah sinaptik meningkat yg pada gilirannya akan mengimbangi Kerja pemicuan saraf pada penyakit epilepsi.

Simport: membawa 2 macam senyawa ke arah yg sama melawan gradien konsentrasi. Contoh: simport glukosa Na+ yg mengantar glukosa dan ion Na ke dalam sel.

Antiport: menyeberangkan 2 senyawa yg berbeda dgn arah yg berlawanan. Contoh: ADP/ATP exchanger yg mengkatalisis pertukaran 1:1 ADP dengan ATP menyebrangi membran dalam mitokondria

Simport: membawa 2 macam senyawa ke arah yg sama melawan gradien konsentrasi. Contoh: simport glukosa Na+ yg mengantar glukosa dan ion Na ke dalam sel.

Antiport: menyeberangkan 2 senyawa yg berbeda dgn arah yg berlawanan. Contoh: ADP/ATP exchanger yg mengkatalisis pertukaran 1:1 ADP dengan ATP menyebrangi membran dalam mitokondria

Mekanisme kerja furosemid yang bekerja pada simport Na+/K+/2Cl- pada loop Henle.

Mekanisme kerja furosemid yang bekerja pada simport Na+/K+/2Cl- pada loop Henle.

2. Pompa ion yg bekerja dgn energi dari ATP (ATP-powered ion Pumps)

- Na+/K+ -ATPase, Penghambatnya:

Digoksin

- H+/K+-ATPase: Penghambat Pompa

proton: omeprazol, lanzoprazol

2. Pompa ion yg bekerja dgn energi dari ATP (ATP-powered ion Pumps)

- Na+/K+ -ATPase, Penghambatnya:

Digoksin

- H+/K+-ATPase: Penghambat Pompa

proton: omeprazol, lanzoprazol

Mekanisme kerja omeprazol untuk menekan sekresi asam lambung.Mekanisme kerja omeprazol untuk menekan sekresi asam lambung.

Mekanisme kerja omeprazol untuk menekan sekresi asam lambung.

H2O di dalam sel parietal akan terurai menjadi H+ dan OH-. Gugus hidroksil (OH-) akan berikatan dengan CO2 membentuk HCO3

-.

HCO3- akan dikeluarkan ke cairan interstisial bertukar dengan ion Cl-

dengan bantuan antiport HCO3-/Cl-.

Ion Cl- selanjutnya akan keluar menuju rongga lambung melalui suatu kanal Cl-. Sementara ion H+ juga akan keluar ke rongga lambung bertukar dengan ion K+ dengan bantuan pompa H+/K+-ATPase.

Di rongga lambung, ion H+dan Cl-akan berinteraksi membentuk HCl atau asam lambung.

Omeprazol bekerja menghambat aksi pompa H+/K+-ATPase, sehingga ion H+ tidak bisa keluar, akibatnya HCl tidak terbentuk.

H2O di dalam sel parietal akan terurai menjadi H+ dan OH-. Gugus hidroksil (OH-) akan berikatan dengan CO2 membentuk HCO3

-.

HCO3- akan dikeluarkan ke cairan interstisial bertukar dengan ion Cl-

dengan bantuan antiport HCO3-/Cl-.

Ion Cl- selanjutnya akan keluar menuju rongga lambung melalui suatu kanal Cl-. Sementara ion H+ juga akan keluar ke rongga lambung bertukar dengan ion K+ dengan bantuan pompa H+/K+-ATPase.

Di rongga lambung, ion H+dan Cl-akan berinteraksi membentuk HCl atau asam lambung.

Omeprazol bekerja menghambat aksi pompa H+/K+-ATPase, sehingga ion H+ tidak bisa keluar, akibatnya HCl tidak terbentuk.

DAFTAR PUSTAKADAFTAR PUSTAKA

 Benjamin, C., 2003, InterActive Physiology: 8 System Suite/IP Web, Pearson Education, Inc., Boston.

 Gilman, A.G., Rall, T.W., Nies, A.S., Taylor, P., 2006, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed., McGraw-Hill Companies, Inc., New York.

 Ikawati, Z., 2006, Pengantar Farmakologi Molekuler, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.

 Katzung, B.G., 2004, Basic & Clinical Pharmacology, ninth edition, McGraw-Hill Companies, Inc., Boston.

 Mutschler, E., 1999, Dinamika Obat: Farmakologi dan Toksikologi, Edisi kelima, Penerbit ITB, Bandung.

Neal, M.J., 2005, At a Glance Farmakologi Medis, Edisi kelima, Surapsari, J. (Penerjemah), Penerbit Erlangga, Jakarta.

 Benjamin, C., 2003, InterActive Physiology: 8 System Suite/IP Web, Pearson Education, Inc., Boston.

 Gilman, A.G., Rall, T.W., Nies, A.S., Taylor, P., 2006, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed., McGraw-Hill Companies, Inc., New York.

 Ikawati, Z., 2006, Pengantar Farmakologi Molekuler, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.

 Katzung, B.G., 2004, Basic & Clinical Pharmacology, ninth edition, McGraw-Hill Companies, Inc., Boston.

 Mutschler, E., 1999, Dinamika Obat: Farmakologi dan Toksikologi, Edisi kelima, Penerbit ITB, Bandung.

Neal, M.J., 2005, At a Glance Farmakologi Medis, Edisi kelima, Surapsari, J. (Penerjemah), Penerbit Erlangga, Jakarta.

TERIMA KASIHTERIMA KASIH