Zystische Pankreastumoren: Diagnostik und Therapie...abdominal pain has no diagnostic value, while weight reduction, jaundice, and newly diag-nosed diabetes are risk factors indicating

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Zystische Pankreastumoren:

Diagnostik und Therapie

Siveke JT, Jung A, Michalski CW

Journal für Gastroenterologische

und Hepatologische Erkrankungen

2013; 11 (4), 24-30

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24 J GASTROENTEROL HEPATOL ERKR 2013; 11 (4)

Kurzfassung: Die Gruppe der zystischen Pan-kreastumoren umfasst eine Vielzahl verschiede-ner Entitäten mit unterschiedlichen klinischen,morphologischen und prognostischen Charakte-ristika. Die Läsionen werden aufgrund der stetigverbesserten Bildgebung zunehmend früher undmit geringerer Größe diagnostiziert. Trotz desbreiten Spektrums möglicher Ursachen entfallen95 % aller zystischen Prozesse auf nur 5 Entitäten:Pankreaspseudozysten, intraduktale papilläremuzinöse Neoplasien (IPMN), muzinös-zystischeNeoplasien (MCN), serös-zystische Neoplasien(SCN) und solid-pseudopapilläre Neoplasien(SPN). Relevant ist die Unterscheidung neoplas-tischer zystischer Läsionen von nichtneoplasti-schen Zysten, wobei erstere weiter in seröse undmuzinöse Neoplasien unterteilt werden, die wie-derum ein unterschiedliches Malignitätspoten-zial aufweisen. Die Differenzialdiagnose kannschwierig sein und beinhaltet eine genaue Anam-nese, eine differenzierte bildgebende Diagnostiksowie pathologische und laborchemische Analy-sen. Die häufigsten neoplastischen Läsionensind inzwischen die IPMN. Sie haben immer eineGangkommunikation und können in Hauptgang-IPMN mit schlechterer Prognose und Seitengang-IPMN mit besserer, allerdings subtypabhängigervariabler Prognose eingeteilt werden. Die Sei-tengang-IPMN bedürfen einer genauen Risiko-einschätzung, die u. a. von Zystencharakteristikawie dem histologischen Subtyp und Risikofakto-

ren wie Größe, soliden Anteilen und Gangdila-tation abhängt. Während unspezifische abdomi-nelle Beschwerden keinen diagnostischen Werthaben, sind Gewichtsverlust, Ikterus, neu diagnos-tizierter Diabetes mellitus und erhöhte CA19-9-Werte im Serum Warnsymptome für eine malig-ne Entartung. Die Hauptgang-IPMN und geringerdie MCN haben das größte Malignitätspotenzialder muzinösen Neoplasien und sollten wie dieSPN immer reseziert werden, während SCN einesehr geringes Malignitätspotenzial aufweisen.Kleinere Seitengang-IPMN und SCN können,wenn asymptomatisch und ohne sonstige Risiko-faktoren, beobachtet werden.

Schlüsselwörter: Pankreas, zystische Läsionen,intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie, muzi-nös-zystische Neoplasie, serös-zystische Neo-plasie, endoskopischer Ultraschall

Abstract: Cystic Pancreatic Tumors: Diag-nosis and Therapy. Cystic pancreatic tumorsencompass various different disease entitieswith distinct clinical, morphological, and prog-nostic characteristics. Due to an increasingawareness and improved imaging modalities,cystic lesions are increasingly diagnosed. De-spite a wide spectrum of etiologies, 95 % of cystictumors are caused by 5 entities: pancreaticpseudocysts, intraductal papillary mucinousneoplasms (IPMN), mucinous cystic neoplasms(MCN), serous cystic neoplasms (SCN), and solid-

papillary neoplasms (SPN). The differentiation ofnon-neoplastic and neoplastic cystic lesions andof serous and mucinous neoplastic lesions hasgreat prognostic and therapeutic consequences.However, the differential diagnosis can be diffi-cult and includes a careful patient history, ab-dominal imaging technologies plus pathologicaland chemical analysis. The most common neo-plastic cysts are IPMN, which show mucin pro-duction, a dilated main pancreatic duct (main-duct IPMN) or ectasia of one of its side branches(branch-duct), and intraductal growth. Main-ductIPMNs are at a high risk of malignant transfor-mation, while branch-duct IPMNs show a variable,yet more favorable prognosis. The risk of malig-nant transformation of branch-duct IPMNs de-pends on the histological subtype and risk fac-tors such as size and mural nodules. Unspecificabdominal pain has no diagnostic value, whileweight reduction, jaundice, and newly diag-nosed diabetes are risk factors indicating malig-nant disease. Main-duct IPMNs and MCNs havethe greatest risk of malignant transformationand should be resected, while SCNs have a verylow risk of developing in cancer and can thus befollowed. J Gastroenterol Hepatol Erkr 2013;11 (4): 24–30.

Key words: pancreas, cystic tumor, intraductalpapillary mucinous-cystic neoplasm, serous-cysticneoplasm, endoscopic ultrasound

Einleitung

Patienten mit zystischen Pankreasläsionen machen inzwischeneinen relevanten und stetig zunehmenden Anteil im gastroen-terologischen Patientengut aus. Der Begriff „zystische Pan-kreasläsion“ umfasst hierbei zahlreiche verschiedene und hete-rogene Krankheitsentitäten des Pankreas. Allerdings entfallen95 % aller zystischen Pankreasläsionen auf insgesamt nur 5Entitäten, von denen wiederum 4 neoplastisch sind: Pseudo-zysten als einzige nichtneoplastische Entität, serös-zystischeNeoplasien (SCN), intraduktale papillär-muzinöse Neoplasi-en (IPMN), welche in Hauptgang-, Seitengang- und gemischteIPMN unterteilt werden, muzinös-zystische Neoplasien (MCN)und schließlich die seltenen solid-pseudopapillären Neoplasien(SPN) (Tab. 1).

Zystische Pankreastumoren: Diagnostik und TherapieJ. T. Siveke1, A. Jung2, C. W. Michalski3

Eingelangt am 28. März 2013; angenommen am 6. Juni 2013; Pre-Publishing Onlineam 2. August 2013

Aus der 1II. Medizinischen Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TechnischeUniversität München; 2II. Medizinischen Abteilung, Rotkreuzklinikum München;3Chirurgischen Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische UniversitätMünchen, Deutschland

Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Jens Siveke, II. Medizinische Klinik und Poli-klinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, D-81675 München,Ismaninger Straße 22; E-Mail: [email protected]

Zystische Läsionen des Pankreas sind häufiger als früher an-genommen, was an der besseren Charakterisierung der einzel-nen Läsionen, der dadurch gesteigerten Sensitivität des Klinikersund der stetig verbesserten Bildgebung liegt. Vor allem durchdie in der Praxis breit verfügbaren Bildgebungsmodalitäten –Endosono, MRT/MRCP, CT – hat die Zahl neu diagnostizier-ter „Pankreaszysten“ in den vergangenen Jahren sprunghaftzugenommen. So zeigen sich in bis zu 3 % aller CT-Untersu-chungen des Abdomens zystische Pankreasläsionen [1], wäh-rend mittels MRT sogar Raten bis 20 % beschrieben sind [2].Diese Zahlen passen zu einer häufig zitierten Autopsiestudie,in der sogar in 24 % aller untersuchten Fälle Pankreaszystennachgewiesen werden konnten [3].

Interessant und klinisch relevant ist, dass reziprok zu der Zunah-me der Inzidenz die Läsionsgröße immer weiter abnimmt [4],was die Notwendigkeit differenzierter Vorgehensweisen inDiagnostik und Therapie stetig erhöht. War früher bei großenZysten die Resektion das Standardverfahren, können einzelneEntitäten sowie kleinere zystische Läsionen mit exzellenterPrognose im Verlauf beobachtet werden, nicht zuletzt aufgrunddes zunehmenden Verständnisses des biologischen Verhaltensund der verbesserten bildgebenden Verfahren. Die in dieserZeitschrift vor Kurzem erschienene Übersicht [5] zur Klassifi-kation und Pathologie derartiger Läsionen stellt das Rüstzeugund den nötigen Hintergrund für die prognostische Einschät-

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Tabelle 1: Charakteristika der wichtigsten zystischen Neoplasien des Pankreas.

SCN MD-IPMN BD-IPMN MCN SPN

Geschlecht (m:f) 40:60 66:33 40:60 1:99 15:85Alter 60–70 60–70 60–70 40–50 20–30% 20 20 40 10–15 < 5Ganganschluss Nein Ja Ja Nein NeinMultifokalität Nein Ja Ja Nein NeinLokalisation Eher Korpusschwanz (60 %) Eher Kopf Keine Prädilektion Korpusschwanz (95 %) Keine PrädilektionSymptome Selten Häufig Intermediär Häufig SeltenVorgehen Überwachung Resektion Differenziert Resektion Resektion

wenn asymptomatischBemerkung Mikro- und makrozystische Hohes Malignitätspotenzial Ovarähnliches Stroma, Unklare Pathogenese,

Subentitäten, Malignität Malignitäts- abhängig von Risiko- hohes Malignitäts- selten invasiv/metas-Rarität potenzial faktoren und histo- potenzial tatisch

logischem Subtyp

zung und das weitere klinische Management dar. Für den Kli-niker entscheidend und in ihrer Bedeutung nicht hoch genugeinzuschätzen ist daher die korrekte (Erst-) Diagnose, d. h. umwelche Entität es sich bei der diagnostizierten zystischen Pan-kreasläsion handelt. Die 4 mit Abstand häufigsten und rele-vantesten Pankreaszysten sind die nichtneoplastischen Pseudo-zysten und als neoplastische zystische Pankreasläsionen serös-zystische Adenome (SCA; auch seröses Zystadenom), diemuzinös-zystische Neoplasie (MCN) und die intraduktal-pa-pilläre muzinöse Neoplasie (IPMN; Tab. 1).

Von prognostischer und therapeutischer Bedeutung, u. a. hin-sichtlich der Indikation zur Resektion und des Malignitätsrisi-kos, ist die Unterscheidung zwischen nichtneoplastischen undneoplastischen zystischen Läsionen und bei letzteren zwischenserösen und muzinösen Zysten. Während seröse Zysten ein sehrniedriges Entartungsrisiko haben, ist dieses bei den muzinö-sen Läsionen deutlich höher und klinisch relevant. Neben Cha-rakteristika wie der Läsionsgröße, einer Pankreasgangdilatati-on und Wandknoten (auch als Noduli, Vegetationen und muraleKnoten bezeichnet) kommt der Frage nach der Anamnese, derklinischen Symptomatik und möglichen extrapankreatischenManifestationen eine wichtige Bedeutung zu, zum einen alsArgumentationsgrundlage für die Indikation zur Resektion undzum anderen, um im Erkrankungsverlauf neu auftretende Warn-symptome nicht zu verpassen, die auf eine maligne Transfor-mation oder sekundäre und assoziierte Tumoren hinweisenkönnten. In der folgenden Übersicht werden die wichtigstenEntitäten sowie relevante diagnostische und therapeutischeAspekte der zystischen Pankreasläsionen beschrieben. Auf-grund des Schwerpunkts dieser Übersicht auf Diagnostik undTherapie werden Charakteristika der Läsionen nur kurz be-schrieben (Tab. 1) und auf einen detaillierten Übersichtsartikelin dieser Zeitschrift verwiesen [5].

PseudozystenPseudozysten entstehen typischerweise nach einer akuten Pan-kreatitis oder nach einem Trauma, sodass der Anamnese eineentscheidende Bedeutung zukommt. Die Punktion ergibt typi-scherweise ein nichtmuzinöses Aspirat mit erhöhter Amylaseoder Lipase. Zytologisch lassen sich akut und/oder chronischinflammatorische, jedoch keine epithelialen Zellen aufgrunddes fehlenden Zyst-Epithels nachweisen. Bezüglich des diag-

nostischen und therapeutischen Procederes sei auf aktuelleArbeiten verwiesen [6].

Serös-zystische Neoplasie (SCN)SCN machen etwa 20 % aller zystischen Pankreastumoren ausund sind in 70 % der Fälle im Pankreaskorpus oder -schwanzlokalisiert. Sie betreffen zu 80–90 % Frauen. Diese Läsionensind zumeist ein Zufallsbefund, typischerweise asymptoma-tisch und nahezu immer benigne. Während das mikrozystischeseröse Zystadenom mittels Bildgebung in der Regel diagnos-tisch keine Schwierigkeiten macht und dann auch nicht punk-tiert werden muss, können oligozystische oder unifokale Läsio-nen von muzinösen Läsionen häufig nicht sicher unterschiedenwerden. In der Punktion zeigt sich ein klares dünnes Sekret,welches zytologisch häufig nicht zielführend ist. Laborchemischzeigen sich niedrige Werte für CEA und Amylase im Zysten-punktat, die die Verdachtsdiagnose erhärten. Aufgrund desäußerst geringen Malignitätspotenzials müssen SCN nicht re-seziert werden, wenn die Diagnose sicher ist. Große SCN kön-nen symptomatisch werden, hier wird die Indikation zur Re-sektion individuell gestellt [7].

Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN)SPN sind mit 4–5 % aller zystischen Pankreasläsionen selteneTumoren. 85 % der Patienten sind junge Frauen zwischen 20und 30 Jahren und nur etwa 10–15 % dieser Tumoren sindmaligne. Jedoch gibt es kein klares histologisches Kriteriumfür Malignität, weswegen alle SPN prinzipiell reseziert wer-den sollten.

Muzinös-zystische Neoplasie (MCN)MCN machen etwa 10–15 % aller zystischen Tumoren aus undfinden sich in > 90 % im Pankreaskorpus und -schwanz. Sie sindzumeist solitär. Fast ausschließlich sind Frauen betroffen, typi-scherweise im Alter von 40–50 Jahren. Häufig sind bildgebendwandständige Knoten vorhanden. Im Gegensatz zu IPMN be-steht jedoch keine Gangkommunikation. In 60 % der Fälle sindMCN Adenome, in 35 % so genannte Borderline-Tumoren undin 5–10 % invasive Karzinome. Aufgrund des malignen Poten-zials gerade bei sehr hohen CEA-Werten (> 6000 ng/ml) sollteimmer eine Resektion angestrebt werden, mit guter Prognosebei nichtinvasiver MCN. Liegt bereits ein invasives Karzinomvor, liegt das 5-Jahres-Überleben bei 64 % [8].

Zystische Pankreastumoren: Diagnostik und Therapie

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Zystische Pankreastumoren: Diagnostik und Therapie

Tabelle 2: Klinische Einteilung von Pankreashaupt- und Sei-tengang-IPMN

MD-IPMN: zystischer Tumor und Erweiterung des Hauptpankreas-gangs > 10 mm

BD-IPMN: zystischer Tumor im Bereich der Seitengänge des Duc-tus pancreaticus mit Kommunikation zum Nebengang,Hauptpankreasgang < 6 mm

Tabelle 3: Klassifikation der Risikogruppen für Seitengang-IPMN mit einer Größe > 10 mm. Mod. nach [13].

Risikofaktoren Hochrisikostigmata

Erweiterung des Pankreas- Erweiterung des Pankreas-hauptgangs auf 5–9 mm hauptgangs > 10 mmZystengröße > 30 mm Betonte intraluminale solide AnteileWandknoten Obstruktiver Ikterus bei Pankreas-Kalibersprung des Pank- kopfläsionreasgangs mit distaler Zytologie: hochgradige epithelialePankreasatrophie AtypienLymphadenopathieKlinisch: Pankreatitis,Gewichtsverlust

Intraduktal papillär muzinöse Neoplasie (IPMN)Zur klinisch wichtigsten zystischen Läsion des Pankreas ist inden vergangenen Jahren die IPMN geworden, die > 1/3 allerzystischen Pankreastumoren ausmacht. Nach der Erstbeschrei-bung 1982 folgte erst 1996 für diese Tumorentität die WHO-Bezeichnung intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie. Histo-logisch zeigt sich ein neoplastisches intraduktales Gangepithelmit Schleimproduktion und konsekutiv erweiterten Gängen.Vergleichbar zu MCN können IPMN in Adenome, Borderline-Tumoren und invasive Karzinome unterteilt werden. Klinischwiederum und therapeutisch bedeutsam werden IPMN je nachLokalisation in die Hauptgang-IPMN („main duct type“ [MD-IPMN]), die vom Ductus wirsungianus ausgeht, die Seitengang-IPMN („branch duct type“ [BD-IPMN]) sowie einen gemisch-ten Typ („mixed“ oder „combined type“) unterteilt (Tab. 2).Histologisch können 4 Subtypen klassifiziert werden: (1) dergastrische Typ, der mit 70 % der Fälle am häufigsten auftrittund fast immer in Seitengang-IPMN zu finden ist; (2) der pan-kreatobiliäre Typ (< 10 %), der ein hohes Entartungsrisiko hat;(3) der intestinale Typ (~ 25 %), der meist bei der Hauptgang-IPMN vorliegt, und (4) der seltene onkozytäre Typ (< 5 %).Diese Subtypen weisen alle ein unterschiedliches Risiko einermalignen Transformation auf [5].

Das diagnostische und therapeutische Vorgehen ist bei diesenLäsionen differenziert und wird nachfolgend dargestellt.

Diagnostik

Gibt es eine typische Symptomatik?Klinische Symptome umfassen abdominelle Beschwerden,Gewichtsverlust, Ikterus, Steatorrhö, einen neu aufgetretenenDiabetes und auch eine akute Pankreatitis [9]. Typisch bei grö-ßeren Zysten kann ein epigastrischer Druck und Völlegefühlsowie eine transabdominell tastbare Masse sein [10]. Letztlichist das abdominelle Beschwerdebild häufig unspezifisch undwenig aussagekräftig bezüglich der Dignitätsbeurteilung. Beizystischen Läsionen mit einer Größe < 3 cm waren nur ein Ge-wichtsverlust und Ikterus signifikant häufiger mit Malignitätassoziiert [11].

Abdominelle BildgebungDie Erstdiagnose erfolgt häufig mittels transabdomineller So-nographie oder Computertomographie (CT), die aus andererIndikation durchgeführt wurde. Die Sonographie ist meist nichtin der Lage, wichtige Kriterien für die Beurteilung von IPMNwie eine Gangkommunikation, eine Haupt- oder Seitengangs-beteiligung oder das Vorliegen von Wandknoten sicher zu de-tektieren. Der Einsatz der Kontrastmittelsonographie kann zwarneben der Größe und Ausdehnung der IPMN auch zusätzlicheInformationen erbringen [12], spielt aktuell in der klinischen

Versorgung aber kaum eine Rolle. Auch die CT, aufgrund derbreiten Verfügbarkeit und Standardisierung und im angloame-rikanischen Raum häufig in der klinischen Praxis eingesetzt,ist unserer Meinung nach sowohl der MRT/MRCP als auch demendoskopischen Ultraschall (EUS) in der Beurteilung wichti-ger diagnostischer Kriterien unterlegen. Endoskopisch ist eineso genannte Fischmaulpapille mit Schleimaustritt aus deraufgeweiteten Papille pathognomonisch für eine Hauptgang-IPMN. Eine ERP in diagnostischer Intention wird von uns auf-grund des Komplikationsrisikos nicht durchgeführt.

Die MRT/MRCP ist sehr geeignet, eine Übersicht über sowohldie Zystenanzahl als auch die Größe, eine Gangbeteiligung undWandknoten darzustellen. Dem EUS kommt v. a. eine zentraleRolle bei der Charakterisierung individueller zystischer Pan-kreasläsionen hinsichtlich Risikofaktoren zu. Dabei sind diein Tabelle 3 dargestellten Risikofaktoren wichtige Kriterien hin-sichtlich Einschätzung des Malignitätsrisikos und des weiterendiagnostischen Procederes. Ein Schwellenwert von 5 mm fürdie Erweiterung des Pankreashauptgangs erhöht nach jüngerenStudien die Sensitivität für die Detektion von Hauptgang-IPMNohne Verlust der Sensitivität [13]. Die Gangerweiterung kanndabei diffus oder segmental auftreten. Die Diagnose einerHauptgang-IPMN stellt eine Resektionsindikation dar, eineweitere Diagnostik ist bei sicherer Diagnose nicht unbedingterforderlich.

Seitengang-IPMN mit Risikofaktoren und alle Seitengang-IPMN > 3 cm sollten mittels EUS weiter abgeklärt werden, dadieses Verfahren in der Beurteilung individueller Läsionen hin-sichtlich der genannten Risikofaktoren das derzeit sensitivsteVerfahren darstellt (Abb. 1, Tab. 3). Natürlich ist die Qualitätder einzelnen diagnostischen Verfahren – das gilt im Besonde-ren für MRT/MRCP und EUS – einrichtungs- und untersucher-abhängig. Allerdings ist es von entscheidender Bedeutung fürdie weitere Planung des Procederes, eine genaue Charakteri-sierung der Risikofaktoren vorzunehmen.

Welche weitere Diagnostik ist sinnvoll?Aufgrund der therapeutischen Implikation kommt der Unter-scheidung seröser und muzinöser zystischer Läsionen entschei-dende Bedeutung zu. Zentral ist dabei die Bestimmung vonCEA und Amylase/Lipase im Zystenpunktat. Ein Amylasewert< 250 U/l schließt eine Pseudozyste praktisch aus. CEA ist derderzeit wertvollste Marker zur Unterscheidung seröser undmuzinöser zystischer Läsionen. In einer Metaanalyse war ein

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Zystische Pankreastumoren: Diagnostik und Therapie

Abbildung 1: Diagnostisches Vorgehen bei Seitengang-IPMN.

CEA > 800 ng/ml zu 95 % spezifisch für das Vorliegen einermuzinösen Zyste, wobei IPMN nicht spezifisch inkludiert wa-ren [14]. Wichtig ist, dass die Höhe des CEA-Werts keine Rück-schlüsse darauf zulässt, ob es sich um eine invasive oder nicht-invasive Läsion handelt. Bei der laborchemischen Bestimmungdes CEA-Werts muss berücksichtigt werden, dass die am Marktbefindlichen Assays für diese Indikation nicht evaluiert wur-den. Wir empfehlen die hausinterne Kommunikation des En-doskopikers mit der klinischen Chemie, um auch „pitfalls“ wiez. B. einen Wechsel des Assaysystems und undokumentierteVorverdünnungen (z. B. bei sehr muzinösem Material) zu ver-meiden.

Die zytologische Beurteilung des Zystenpunktats ist nicht tri-vial und häufig nicht zielführend, auch bedingt durch die nichtimmer mögliche Gewinnung repräsentativen Materials in derendosonographisch gesteuerten Punktion. In einer Studie vonPitman et al. konnte beim Nachweis von Zellen mit hochgradi-ger epithelialer Atypie in muzinösen Läsionen mit 72 % Sensi-tivität und einem positiven Vorhersagewert von 80 % eineMalignität richtig vorhergesagt werden [15]. Häufig ist eineDignitätseinschätzung allerdings nicht möglich. In einer derwenigen, prospektiv angelegten Studien zum EUS mit Feinnadel-punktion berichten de Jong et al., dass, obwohl die Punktion in87 % der Fälle technisch möglich und durchführbar war, nur in1/3 der Fälle eine aussagkräftige zytologische Diagnose und inder Hälfte der Fälle ein verwertbares Ergebnis der CEA-Mes-sung erlangt wurde [16]. Bei Gewinnung von (zu) wenig Ma-

terial geben wir der Laboranalytik meist den Vorzug vor derZytologie.

Trotz der verschiedenen Ansätze zur Unterscheidung seröserund muzinöser Zysten bleibt die Differenzialdiagnose im Ein-zelfall teilweise schwierig. Eine in Zukunft möglicherweisezunehmend eingesetzte Methode ist die molekulare Analysevon Zystenflüssigkeit. Durch genomweite Sequenzierung ver-schiedener zystischer Läsionen inklusive IPMN, MCN undSCN konnte ein Gen, GNAS, identifiziert werden, welchesgehäuft (66 %) und selektiv in IPMN mutiert ist [17]. In dieserStudie war in > 96 % der Fälle entweder eine GNAS- oderKRAS-Mutation in IPMN nachweisbar, sodass eine Unterschei-dung zwischen serösen Zysten und einer IPMN anhand dieserMarker mit hoher Sensitivität und Spezifität getroffen werdenkonnte. Derartige Analysen spielen für die Klinik allerdingsderzeit noch keine Rolle.

Entsprechend der Empfehlung der aktuellen Leitlinien zumManagement für zystische Pankreasläsionen sollten Raumfor-derungen, bei denen eine IPMN oder eine MCN vermutet wird,ab einer Größe > 1 cm punktiert werden [13]. In unserem Zen-trum folgen wir mit dem in Abbildung 1 dargestellten Algo-rithmus weitgehend dieser Empfehlung. Wir führen initial beinahezu allen Patienten nach Diagnosestellung einer zystischenPankreasläsion > 1 cm eine kombinierte Bildgebung mit MRT/MRCP und EUS durch, wobei bei einer Zystengröße > 1 cm aucheine Punktion angestrebt wird.

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Zystische Pankreastumoren: Diagnostik und Therapie

Tabelle 4: Die so genannten Sendai-Kriterien für die Überwa-chung und Resektion von Seitengang-IPMN. Mod. nach [13].

– Asymptomatisch– Größe < 30 mm– Pankreashauptgang < 6 mm– Keine Noduli/soliden Anteile

Prognose und Management der IPMN

Die IPMN machen inzwischen den größten Anteil neoplasti-scher zystischer Pankreasläsionen aus. Im Gegensatz zu denanderen Läsionstypen steht bei der IPMN, bedingt durch dieVariabilität der Ausprägung und verschiedenen Subtypen, eindifferenziertes Management im Vordergrund, zu dem im fol-genden Abschnitt auf klinisch wichtige Fragen eingegangenwerden soll.

Inzidenz des Pankreaskarzinoms und extra-pankreatischer TumorenIn der Literatur wird die Häufigkeit von Pankreaskarzinomenin Hauptgang-IPMN mit ca. 40–60 % und in Seitengang-IPMNmit im Mittel 25 % angegeben, wobei hier sehr unterschiedlicheRaten zwischen 10 und 45 % publiziert wurden [13]. Aktuelle-re Arbeiten beschreiben eine Inzidenz von bis zu 2 %/Jahr bzw.eine 5-Jahres-Karzinomentwicklung von 2–7 %. Diese Anga-ben sind nach unserer Einschätzung und bisherigen Erfahrungrealistischer und spiegeln möglicherweise die in neueren Serienmiterfassten kleineren Läsionen wider. Zusätzlich muss berück-sichtigt werden, dass IPMN erst 1996 erstmals in die WHO-Klassifikation aufgenommen wurden und daher eine noch sehrjunge eigenständige Krankheitsentität darstellen. Daraus resul-tierend gibt es vergleichsweise wenige Serien mit Langzeit-verläufen. In einer Serie von 60 Patienten mit Seitengang-IPMNentwickelte sich bei 3 % ein IPMN-Karzinom, allerdings in8 % ein distinktes PDAC [18]. Maguchi et al. beschrieben einKollektiv von 349 Patienten mit BD-IPMN ohne intramuraleKnoten mit einem mittleren Follow-up von 3,7 (1–16,3) Jah-ren [19]. Bei ca. 80 % zeigte sich keine Progression und 11 %wurden reseziert, wobei sich hier in 1/3 Karzinome zeigten. ZweiProzent bzw. knapp 4 % der überwachten Patienten entwickel-ten ein Pankreaskarzinom bzw. weitere Seitengang-IPMN.

Zu berücksichtigen ist, dass sich Karzinome aus IPMN aberauch unabhängig an anderer Lokalisation im Pankreas entwi-ckeln können. In einer großen Serie mit 765 resezierten unddavon 183 (24 %) invasiven IPMN waren 66 % der Karzinomevon der IPMN ausgehend, 17 % separat und in 16 % konntekein eindeutiger Zusammenhang mit der IPMN nachgewiesenwerden [20]. Daher sollte z. B. bei Verlaufskontrollen nichtnur die Läsion selbst, sondern das ganze Organ sorgfältig un-tersucht werden.

Aus prognostischen Gründen ist es bedeutsam, histologischeSubtypen der Pankreaskarzinome pathologisch weiter zu klas-sifizieren. So haben kolloide Pankreaskarzinome, welche sichaus intestinalen IPMN entwickeln [5], eine deutlich besserePrognose als die tubulären Karzinome, welche eher die fürduktale Adenokarzinome typische aggressive Tumorbiologieaufweisen. Inwieweit sich hieraus unterschiedliche postopera-

tive oder adjuvante Therapiestrategien ableiten lassen, ist derzeitnoch nicht klar.

Bezüglich des Auftretens extrapankreatischer Tumoren beiPatienten mit Seitengang-IPMN gibt es uneinheitliche Anga-ben. Synchrone oder metachrone Tumoren werden mit einerInzidenz von bis zu 30 % beschrieben. Allerdings ist neben derInzidenz auch die Lokalisation und Tumorentität in den ein-zelnen Studien sehr unterschiedlich und zum Teil länderspezi-fisch. In einer kürzlich erschienenen japanischen Serie fandsich kein erhöhtes Auftreten extrapankreatischer Tumoren [21].Wir führen in Abwesenheit von Screeningempfehlungen beiPatienten mit neu diagnostizierter IPMN eine genaue Anam-nese und eine von dieser sowie von Alter, Komorbiditäten etc.abhängige rationale Diagnostik durch.

Risikobeurteilung der Seitengang-IPMNIn Bezug auf das Management von Seitengang-IPMN wurdendurch die internationale Konsenskonferenz in Sendai Kriterienfür eine Resektion definiert (Tab. 4). Diese Kriterien haben sichklinisch bewährt, wurden jedoch in der 2012 erfolgten Neu-auflage weiter differenziert. Sie umfassen nun sowohl Risiko-faktoren, die eine erweiterte Diagnostik nach sich ziehen soll-ten, als auch Hochrisikostigmata für eine Resektion (Tab. 3).Bei Patienten mit symptomatischen Seitengang-IPMN sollteeine Resektion in jedem Fall durchgeführt werden. Wenn derPatient mit einer Seitengang-IPMN asymptomatisch ist, wirddas therapeutische Vorgehen hauptsächlich durch die Größeder Zyste bestimmt. Wenn der zystische Tumor < 1 cm groß ist,erscheinen uns regelmäßige Kontrollen in 1-Jahres-Abständenausreichend. Diese sollten mittels MRT/MCRP oder EUS er-folgen, die der CT in der Beurteilung überlegen sind und keineStrahlenbelastung aufweisen. Sollte sich eine Größenzunahmeder zystischen Läsion zeigen (in Serien ist eine Wachstumsratevon > 2 mm/Jahr mit einem erhöhten Malignitätsrisiko assozi-iert [22]), erfolgt die genaue Einschätzung weiterer Risikofak-toren. Bei Vorliegen von Risikofaktoren oder Hochrisikostig-mata sollte eine Resektion unter Einbeziehung der allgemeinenklinischen Beurteilung (Alter, Komorbiditäten etc.) angestrebtwerden. Wenn solche Risikofaktoren nicht identifiziert wer-den können, sind Verlaufskontrollen in 3–6-monatlichen Ab-ständen ausreichend.

Die Größe der zystischen Läsion wurde lange als Hauptkriteri-um für eine Therapieentscheidung angesehen und ein Cut-offbei 3 cm für eine Resektion gesetzt (Tab. 4). Allerdings zeigtsich in neueren Studien, dass die Größe allein keinen prädikti-ven Faktor für Malignität darstellt und auf der anderen Seiteauch in kleineren Läsionen invasive PDAC gefunden werdenkönnen [23, 24]. Umgekehrt können auch IPMN > 3 cm Größeohne sonstige Risikofaktoren sicher verlaufskontrolliert wer-den [25]. In unserer Klinik werden Seitengang-IPMN > 3 cmGröße ohne Risikofaktoren nicht regelhaft reseziert, sonderndie Entscheidung zur Resektion oder Verlaufskontrolle unterEinbeziehung aller genannten Faktoren individuell gestellt.

Welches Resektionsverfahren sollte angestrebtwerden?Hauptgang- und gemischte IPMN haben ein hohes Risiko fürinvasive Karzinome und sollten daher reseziert werden. DasAusmaß der Resektion hängt vom Ausmaß der Erkrankung ab.

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Zystische Pankreastumoren: Diagnostik und Therapie

Relevanz für die Praxis und Fragen

– Aufgrund besserer und häufiger angewendeter bildge-bender Verfahren findet sich eine deutliche Zunahmezystischer Pankreasläsionen.

– Die Diagnostik/Differenzialdiagnostik zystischer Pan-kreasläsionen ist eine interdisziplinäre Herausforderungmit meist multimodalen Untersuchungsverfahren.

– Serös-zystische Neoplasien (SCN) müssen nicht rese-ziert werden, wohingegen MCN, SPN und Hauptgang-IPMN immer reseziert werden sollten.

– Das Management von Seitengang-IPMN ist differen-ziert und orientiert sich an der Symptomatik, Größe unddem Vorliegen von Risikofaktoren. Neben symptoma-tischen und > 3 cm großen IPMN sollte eine Resektionbei raschem Größenprogress, einer Pankreashauptgang-erweiterung, Wandknoten und dem Vorliegen von hoch-gradigen epithelialen Atypien in der Zytologie erfolgen.

– Asymptomatische Seitengang-IPMN ohne Risikofak-toren können verlaufskontrolliert werden, das Manage-ment insbesondere ab einer Größe von > 3 cm muss imEinzelfall entschieden werden.

1. Welche Aussage(n) zur Diagnostik von zystischenPankreasläsionen trifft/treffen zu?a) Die Höhe des CEA-Werts im Zystenpunktat lässt

Rückschlüsse auf die Invasivität zu.b) Die Höhe des CEA-Werts im Zystenpunktat lässt

Rückschlüsse auf das Vorliegen einer serösen odermuzinösen Neoplasie zu.

c) Eine aussagekräftige zytologische Diagnose ist beizystischen Pankreasläsionen nur selten möglich.

d) Sollte eine molekulare Analyse der Zystenflüssigkeitin Zukunft technisch möglich und verfügbar sein, könn-te die Unterscheidung von serösen und muzinösenPankreasläsionen anhand einer Mutationsanalyse derGene GNAS oder KRAS vielversprechend sein.

Die intraoperative Schnellschnittbeurteilung des Resektions-rands und hier v. a. des Hauptgangs hat sich bewährt, um limi-tierte Resektionen durchzuführen [26, 27]. Der Hintergrundist, dass die Resektion von niedriggradigen Dysplasien keinenVorteil bezüglich des Überlebens oder des Auftretens einesRezidivs hat und metachrone Läsionen ohne Risikofaktorennur ein geringes Entartungsrisiko aufweisen [28]. Das giltallerdings nicht bei moderaten bis schweren Dysplasien desGangepithels, in denen eine Erweiterung der Resektion erfolgensollte. Ziel ist es jedoch, eine totale Pankreatektomie aufgrundder hohen Morbidität möglichst zu vermeiden. Eine relevanteund letztlich offene Frage ist, ob bei jüngeren Patienten mit Haupt-gang-IPMN im Pankreaskopf immer eine Pankreatektomieerfolgen sollte oder eine limitierte Resektion bei maximal niedrig-gradigen Dysplasien am Resektionsrand in der intraoperativenSchnellschnittbeurteilung mit engmaschiger Nachsorge erfol-gen kann. Ein derartiges Vorgehen setzt allerdings unbedingteine große Expertise der beteiligten Disziplinen voraus.

Bei Seitengang-IPMN gelten im Prinzip ähnliche Überlegun-gen, wobei hier noch häufiger limitierte Resektionsverfahren,z. B. Segmentresektionen oder Enukleationen, angestrebt wer-den. Generell sollten derartige operative Verfahren in Zentrenmit großer Expertise durchgeführt werden. Zum einen bedarfein differenziertes chirurgisches Vorgehen einer großen Erfah-rung und einer intraoperativen Interaktion mit dem Pathologen,zum anderen ist die Komplikationsrate, z. B. für Fisteln, geradebei kleineren Läsionen und sonst normalem Pankreasparen-chym nicht unerheblich.

Haben unifokale und multifokale BD-IPMN eineunterschiedliche Prognose?Eine interessante Hypothese ist, dass die IPMN möglicherweiseeinen so genannten „field effect“ des pankreatischen Gangsystemsdarstellt, d. h. dass die Gangzellen des Pankreas ein generellerhöhtes Risiko für Dysplasien haben. Das würde tatsächlich gutzu dem klinisch häufig beobachteten Auftreten einer multifoka-len BD-IPMN passen, welche in der Literatur mit 25–40 % an-gegeben wird [13]. Molekularpathologisch konnte kürzlich eineneue Mutation im GNAS-Gen beschrieben werden, welche ge-häuft in IPMN, aber nicht in den typischen Vorläuferläsionendes PDAC (PanIN) und im PDAC selbst gefunden wird [17].

In bisherigen Studien ergab sich keine Evidenz für Unterschiedeim Risiko hinsichtlich der Entwicklung eines PDAC zwischenuni- und multifokaler BD-IPMN und es erscheint einigermaßensicher, dass sich das Risiko für invasive BD-IPMN bei multi-fokaler Erkrankung nicht erhöht. In einer retrospektiven italie-nischen Serie mit 131 Patienten mit multifokaler BD-IPMNund einem mittleren Follow-up von allerdings nur 3,3 Jahrenwurden 92 % der Patienten überwacht. Keiner dieser Patientenentwickelte im Überwachungszeitraum ein PDAC [29].

Wie häufig kontrollieren?Die Entscheidung für eine Überwachungsstrategie vs. Resek-tion wird individuell unter Berücksichtigung der beschriebe-nen Risikofaktoren getroffen (Abb. 1). Hierbei ist es auch vonBedeutung, dass Arzt und Patient sich darüber austauschen,dass die Kontrollintervalle und Modalitäten sich grundsätzlichan eine mögliche Dynamik im Zystenwachstum bzw. Stagna-tion/Stabilität anpassen können. Die aktuellen Konsensusricht-

linien geben hierzu detaillierte Vorgaben [13]. Abhängig vonder Zuordnung der Läsion legen wir das Verlaufsintervall füreine Follow-up-Untersuchung fest. So spielen neben den reinmorphologischen Kriterien und den Ergebnissen der Analyse derZystenflüssigkeit (klinische Chemie und Zytologie) auch dieSymptomatik, das Alter des Patienten, die Familienanamnesebezüglich eines Pankreaskarzinoms, Komorbiditäten und dieHaltung des Patienten eine Rolle. Entscheidend dabei ist sicher-lich eine genaue Einschätzung im Rahmen der Erstdiagnose.

Eine erste Verlaufsuntersuchung mit MRCP/CT oder EUS zurDokumentation einer vorhandenen Dynamik mit möglichemGrößenprogress und/oder morphologischen Veränderungenerscheint uns nach 3–6 Monaten sinnvoll. Zystische Läsionenohne Risikofaktoren werden von uns in den ersten 1–2 Jahrenalle 6 Monate kontrolliert. Lassen sich weder ein Größenpro-gress noch andere morphologischen Veränderungen nachwei-sen, kann das Kontrollintervall auf 12 Monate erweitert wer-den. Allerdings bleibt festzuhalten, dass es hierzu keine klareEvidenz gibt und sich ein derartiges Vorgehen erst noch inLangzeitverläufen als sicher herausstellen muss.

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2. Welche der folgenden Aussagen zur Verlaufskontrollevon zystischen Pankreasläsionen treffen zu?a) Läsionen mit einer Größe < 1 cm sollten zum Aus-

schluss einer Größenprogredienz mittels MRT/EUSkontrolliert werden.

b) Läsionen mit einer Größe zwischen 1 und 3 cm soll-ten immer operiert werden.

c) Zu den Risikofaktoren für IPMN vom Seitengangs-typ zählen die Erweiterung des Pankreashauptgangs,Wandknoten und eine Lymphadenopathie.

d) Seitengang-IPMN mit Hochrisikozeichen sollten nuroperiert werden, wenn die Größe > 3 cm beträgt.

3. Welche der folgenden Aussagen treffen zu?a) In der Diagnostik zystischer Pankreasneoplasien ist

die CT der MRT/MRCP unterlegen.b) Serös-zystische Pankreasneoplasien haben bei Grö-

ßenzunahme ein erhebliches Risiko für die Trans-formation in ein duktales Pankreaskarzinom.

c) Muzinös-zystische Neoplasien sollten immer rese-ziert werden, da sie eine Vorläuferläsion für ein duk-tales Pankreaskarzinom darstellen.

d) Hauptgang-IPMN haben ein vergleichbar hohes Ent-artungsrisiko wie Seitengang-IPMN.

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Zystische Pankreastumoren: Diagnostik und Therapie

PD Dr. med. Jens T. SivekeGeboren 1973. 1994–2001 Studium der Hu-manmedizin an der Universität Hamburg.1996–1999 Dissertation am Institut für Im-munologie des UKE Hamburg. 1999–2000Stipendiat Biomedical Exchange Program,New England Medical Center, Tufts Univer-sity, Boston, MA, USA. 2001 Abschluss desMedizinstudiums an der Universität Hamburgund Promotion zum Thema „T-Helferzellenvom Th1/Th2-Typ: Chemokin-induzierte Che-motaxis und Chemokinrezeptor-Expression“.2003 Approbation, 2009 Facharzt für Innere Medizin und Habilitation zumThema „Funktionelle Signalwegs-Analyse in Pankreasentwicklung, Re-generation und Karzinogenese mittels genetisch veränderter Mausmodel-le“. 2012 Schwerpunktbezeichnung Gastroenterologie. Seit 2012 Scien-tific Director des Roman Herzog Comprehensive Cancer Center (RHCCC)München.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor verneint einen Interessenkonflikt.

Literatur:

Lösung: 1bcd; 2ac; 3ac

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