Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesSommaire 1 Introduction
............................................................................................................................
2 2 Objet
......................................................................................................................................
3 3 Champ dapplication
..............................................................................................................
3 4 Bases juridiques
....................................................................................................................
3 5 Documents connexes
............................................................................................................
4 6
Emoluments...........................................................................................................................
4 7 Dfinitions et
abrviations......................................................................................................
5 7.1 Produit
radiopharmaceutique.................................................................................................
5 7.2 Produits radiopharmaceutiques prsentant un risque
lev.................................................. 5 7.3
Abrviations
...........................................................................................................................
5 8 Principes dexamen des
demandes.......................................................................................
6 8.1 La procdure dAMM et lexpertise
........................................................................................
6 8.2 Scientific advice
.....................................................................................................................
6 8.3 Produits innovants
.................................................................................................................
6 8.4 Autorisation
simplifie............................................................................................................
7 8.4.1 Mdicaments importants contre les maladies rares (mdicaments
orphelins) ...................... 7 8.4.2 Prparation autorise
ltranger
.........................................................................................
7 8.4.3 Prparations avec principe actif connu (notamment
gnriques).......................................... 8 8.4.4 Well
established
use..............................................................................................................
8 8.4.5 Produits fabriqus par une pharmacie dhpital ou un centre de
radiopharmacie et destins aux besoins hospitaliers
..........................................................................................
9 8.5 Pharmacovigilance renforce
................................................................................................
9 8.6
Radioprotection......................................................................................................................
9 8.7 Aspects
particuliers................................................................................................................
9 8.7.1 Radiodiagnostics
...................................................................................................................
9 8.7.2 Marquage des kits
.................................................................................................................
9 8.7.3 Synthse des prparations TEP
..........................................................................................
10 8.7.4
Gnrateurs.........................................................................................................................
10 8.7.5 Information sur le mdicament
............................................................................................
10 9
Documentation.....................................................................................................................
10 9.1 Exigences formelles lies la
documentation.....................................................................
10 9.2 Contenu de la
documentation..............................................................................................
11 9.2.1 Pre-Submission
...................................................................................................................
11 9.2.2 Demande
dautorisation.......................................................................................................
11 9.2.2.1 Documents administratifs (module 1 CTD / Part I NTA)
...................................................... 11 9.2.2.2
Rcapitulations / Expert Reports (module 2 CTD / Parts IIZ, IIIZ,
IVZ NTA) ....................... 12 9.2.2.3 Qualit (module 3 CTD /
Part II NTA)
..................................................................................
12 9.2.2.4 Prclinique (module 4 CTD / Part III
NTA)...........................................................................
14 9.2.2.5 Clinique (module 5 CTD / Part IV NTA)
...............................................................................
15 10 Aspects critiques de certains groupes de produits
.............................................................. 16
10.1 Prparations destines limagerie
TEP.............................................................................
17 10.2 Produits radiopharmaceutiques prts
lemploi..................................................................
18 10.3 Prparations contenant un entraneur
.................................................................................
18
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 11 12 12.1 12.2 12.3
12.4 Kits, produits
diagnostiques.................................................................................................
18 Kits, produits thrapeutiques
...............................................................................................
19 Prcurseurs
.........................................................................................................................
19 Prparations sanguines
.......................................................................................................
19
Gnrateurs.........................................................................................................................
19 Entre en vigueur
................................................................................................................
19 Tableaux
..............................................................................................................................
20 Tableau 1: QUALITE (MODULE 3) DES PRODUITS DIAGNOSTIQUES ET
THERAPEUTIQUES
............................................................................................................
21 Tableau 2: PRODUITS DIAGNOSTIQUES au statut de well established
use / avec principes actifs connus:
.......................................................................................................
23 Tableau 3: PRODUITS THERAPEUTIQUES au statut de well established
use / avec principes actifs connus: PRECLINIQUE (MODULE 4) et
CLINIQUE (MODUL 5) ............... 25 Tableau 4: Prparations
innovantes
....................................................................................
26
Informations sur les modificationsVersion 01 Date dautorisation
08.03.10 Description, remarques (tablit par lauteur) Visa (sigle)
Auteur bg, stb
1 Introduction Les prsentes instructions dcrivent le contenu de
la documentation des produits radiopharmaceutiques ainsi que la
procdure dautorisation de mise sur le march (AMM). Elles ont valeur
dordonnance administrative, sont destines aux organes officiels et
ntablissent ni droit ni obligation directs pour les particuliers.
Pour Swissmedic, linstitut suisse des produits thrapeutiques
(ci-aprs linstitut), ce document sert avant tout doutil daide
lapplication conforme aux principes dgalit juridique des
dispositions lgales rgissant lautorisation des produits
radiopharmaceutiques. Pour les requrants, il fait office de
prsentation transparente des exigences de linstitut satisfaire pour
garantir un traitement rapide et efficace de leurs demandes
dautorisation. Les requrants peuvent toutefois sen carter sils
proposent des alternatives quivalentes. Linstitut peut aussi sen
loigner si, dans un cas particulier, ces rgles gnrales ne
permettent pas de satisfaire les critres lgaux de qualit, scurit et
efficacit. Les produits radiopharmaceutiques sont radioactifs lors
de ladministration aux patients. Ils relvent de la lgislation sur
les mdicaments et de celle sur la radioprotection. Ils sont
toujours utiliss par des spcialistes dans un environnement clinique
spcialement habilit. Leur dure dutilisation est limite par la
demi-vie du radionuclide utilis. Il sagit souvent de produits de
niche, peu ou pas rentables conomiquement. Pour assurer
lapprovisionnement et laccs des mdecins et patients aux produits,
nombre de ces prparations on fait lobjet dautorisations spciales
dimportation pour chaque prparation importe et pour chaque centre
utilisateur selon art. 36 al. 5 OAMd 1 . En principe, lautorisation
dun mdicament se base sur une documentation complte de la qualit,
de la prclinique et de la clinique. La documentation doit dmontrer
un rapport bnfice/risques favorable dans lindication revendique
selon les standards scientifiques reconnus (evidence based
medicine). La lgislation prvoit dans certains cas des procdures
simplifies dautorisation de mise sur le march et des allgements de
la documentation dautorisation fournir. Afin de promouvoir en
Suisse des AMM de produits radiopharmaceutiques actuellement
couramment utiliss sur la base dautorisations spciales, linstitut,
daccord avec la Commission des produits radiopharmaceutiques
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RS 812.212.1, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_1.html
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques(COPR, ci-aprs la Commission) 2, entend
privilgier une expertise centre sur les risques (risk oriented
approach) 3 . Dans tous les cas, une documentation complte de la
qualit est requise. Les aspects qui relvent spcifiquement de la
radioprotection font lobjet dautres documents dits par lOffice
fdral de la sant publique (OFSP) 4 . 2 Objet Les prsentes
instructions ont pour objet de spcifier les exigences lies
lautorisation de mise sur le march des produits
radiopharmaceutiques en Suisse. 3 Champ dapplication Les prsentes
instructions sont destines au secteur Mise sur le march de
Swissmedic. Les prsentes instructions sappliquent la documentation
et lexpertise scientifique des demandes dautorisation ou de
modification pour les produits radiopharmaceutiques, lexclusion des
procdures purement administratives (p.ex. renouvellement
administratif de lautorisation). Ces instructions sont appliques en
particulier dans les processus suivants: Premire autorisation de
nouveaux principes actifs (NAS) & divers (y c. modifications
essentielles) (ZL 101) Modifications soumises approbation avec
expertise scientifique (ZL 302) 4 Bases juridiques Mdicaments La
procdure (notamment simplifie) dautorisation des produits
radiopharmaceutiques dcoule en particulier des bases juridiques
suivantes (dispositions de lois et dordonnances): Loi fdrale du 15
dcembre 2000 sur les mdicaments et les dispositifs mdicaux (loi sur
les produits thrapeutiques, LPTh 5 ): Art. 10 Conditions lies
lautorisation de mise sur le march Art. 13 Mdicaments et procds
autoriss la mise sur le march ltranger 6 Art. 14 Procdures
simplifies dautorisation de mise sur le march Ordonnance du 17
octobre 2001 sur les autorisations dans le domaine des mdicaments
(OAMd 7 ): Art. 3ff. Ordonnance du 9 novembre 2001 de lInstitut
suisse des produits thrapeutiques sur les exigences relatives
lautorisation de mise sur le march des mdicaments (Ordonnance sur
les exigences relatives aux mdicaments, OEMd 8 ):2 3
4
5 6
7
Selon art. 32 ORaP, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a32.html
Il sagit de pondrer les risques potentiels et de centrer lexpertise
de linstitut sur les aspects essentiels susceptibles de mettre en
cause la scurit du mdicament. Ainsi, par exemple, les
radiodiagnostiques nont en principe pas deffet pharmacologique aux
doses administres et la documentation toxicologique peut tre
drastiquement restreinte. Par contre, la biodistribution dtermine
la qualit et lutilit de limagerie de manire dterminante. Lexpertise
se basera sur la qualit de limagerie et la biodistribution. Loi sur
la radioprotection: http://www.admin.ch/ch/f/rs/c814_50.html
Ordonnance dans le domaine de la radioprotection:
http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02884/02886/index.html?lang=fr
Directives OFSP / Notices OFSP:
http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02885/02890/index.html?lang=fr
RS 812.21, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_21.html Voir galement
ordonnance administrative sur lapplication de lart. 13:
Instructions Excution de larticle 13 LPTh,
http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1ae2IZn4Z
2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdX93gmym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-RS 812.212.1,
http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_1.htmlZL000_00_006d_VV / V01 /
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques Art. 3 Documentation sur les essais
analytiques, chimiques et pharmaceutiques Art. 12 Textes et donnes
devant figurer sur les rcipients et le matriel demballage
Ordonnance du 22 juin 2006 de lInstitut suisse des produits
thrapeutiques sur lautorisation simplifie de mdicaments et
lautorisation de mdicaments sur annonce (OASMd 9 ): Art. 4
Conditions Art. 12 Principe Radioprotection Loi fdrale du 22 mars
1991 sur la radioprotection (LRaP 10 ) Ordonnance du 22 juin 1994
sur la radioprotection (ORaP 11): Art. 30 Autorisation Art. 31a
Prparation et Synthse12 Art. 32 Commission Ordonnance du 21
novembre 1997 sur lutilisation des sources radioactives non scelles
Directives dorganisations fatires Il convient dobserver les
directives pertinentes (ICH 14 , EANM 15 , ) 5 Documents
connexes13
Identification des documents ZL000_00_004f_RL Directive Dlais
applicables aux demandes dautorisation ZL000_00_003f_CL Contrle
formel ZL000_00_004f_CL Contrle formel art. 13 LPTh
ZL000_00_006f_FO Dclaration des produits radiopharmaceutiques
ZL000_00_009f_MB Exigences appliques linformation destine aux
professionnels sur les produits radiopharmaceutiques
ZL000_00_006f_MB Documentation dautorisation pour des produits
radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes actifs (NAS)
ZL000_00_007f_MB Liste positive: produits radiopharmaceutiques non
autoriss en Suisse et bnficiant du statut well established use
ZL000_00_008f_MB Essais prcliniques et cliniques de produits
radiopharmaceutiques (Points to Consider)
6 Emoluments LOrdonnance du 22 juin 2006 sur les moluments de
linstitut suisse des produits thrapeutiques (Ordonnance sur les
moluments des produits thrapeutiques, OEPT 16 ) fait foi, notamment
lart. 6.
8 9 10 11 12
13 14 15 16
RS 812.212.22, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_22.html RS
812.212.23, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_23.html RS 814.50,
http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_50/index.html RS 814.501,
http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/index.html Bonnes pratiques:
voir Guidelines on Good Radiopharmacy Practice (cGRPP) in the
Preparation on Radiopharmaceuticals de lEANM,
https://www.eanm.org/scientific_info/guidelines/gl_radioph_cgrpp.php?navId=54
RS 814.554, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c814_554.html www.ich.org
https://www.eanm.org/ RS 812.214.5,
http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_214_5.htmlZL000_00_006d_VV / V01 /
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques7 Dfinitions et abrviations
7.1 Produit radiopharmaceutique Lannexe 1 de lOrdonnance sur la
radioprotection (ORaP) 17 dfinit comme suit les produits
radiopharmaceutiques: Mdicament qui contient des radionuclides dont
les rayonnements sont utiliss des fins diagnostiques ou
thrapeutiques. Sont rputs produits radiopharmaceutiques au sens de
la prsente ordonnance, notamment: a) les produits pharmaceutiques
qui contiennent, sous forme directement utilisable, un ou plusieurs
radionuclides [radiopharmaceutique prt administrer]; b) les
composants non radioactifs (kits) qui sont utiliss pour fabriquer
des produits radiopharmaceutiques par marquage avec des
radionuclides immdiatement avant lapplication lhomme [kit, trousse
de marquage]; c) les gnrateurs de radionuclides possdant un nuclide
mre fix produisant un nuclide fille qui peut tre extrait par lution
ou par un autre procd et qui sert la prparation dun produit
radiopharmaceutique [gnrateur]; d) les radionuclides qui servent
directement ou comme prcurseurs au marquage radioactif dautres
substances (composs entraneurs, cellules, protines plasmiques)
avant leur application [prcurseur, solution de marquage]. 7.2
Produits radiopharmaceutiques prsentant un risque lev 18 Trousses
de marquage pour application thrapeutique, radiopharmaceutique pour
tomographie par mission de positrons (TEP), radiopharmaceutique
produit sur place (avec des formulations en kit). 7.3 AMM BPF CEP
CTD DMF EANM EDQM GMP HMEC ICRP LRaP LPTh NAS NTA OAMd OASMd
Abrviations Autorisation de mise sur le march Bonnes Pratiques de
Fabrication Certificate of suitability to the monographs of the
European Pharmacopoeia Common Technical Document for the
Registration of Pharmaceuticals for Human Use Drug Master File
European Association of Nuclear Medicine European Directorate for
the Quality of Medicines and HealthCare Good Manufacturing Practice
Human Medicines Expert Committee International Commission on
Radiological Protection Loi fdrale sur la radioprotection Loi
fdrale du 15 dcembre 2000 sur les mdicaments et les dispositifs
mdicaux (loi sur les produits thrapeutiques) New Active Substance,
soit nouveau principe actif Notice to Applicants Ordonnance sur les
autorisations dans le domaine des mdicaments Ordonnance du 22 juin
2006 de linstitut suisse des produits thrapeutiques sur
lautorisation simplifie de mdicaments et lautorisation de
mdicaments sur annonce
17 18
RS 814.501, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/app1.html
Exigences spciales concernant prparation et synthse, cf. art. 31a
ORaP, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a31a.htmlZL000_00_006d_VV
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesOEMd Ordonnance du 9 novembre 2001 de linstitut
suisse des produits thrapeutiques sur les exigences relatives
lautorisation de mise sur le march des mdicaments (ordonnance sur
les exigences relatives aux mdicaments) Ordonnance du 22 juin 2006
sur les moluments de linstitut suisse des produits thrapeutiques
(ordonnance sur les moluments des produits thrapeutiques) Office
fdral de la sant publique Ordonnance du 17 octobre 2001 sur les
mdicaments Ordonnance du 22 juin 1994 sur la radioprotection Post
Marketing Surveillance Periodic Safety Update Report Summary of
Product Characteristics Tomographie par mission de positrons
Principes dexamen des demandes
OEPT
OFSP OMd ORaP PMS PSUR SmPC TEP 8
8.1 La procdure dAMM et lexpertise Le requrant doit tre domicili
en Suisse et disposer des autorisations dexploitation ncessaires de
linstitut (voir art. 10 LPTh) ainsi que de lOFSP (voir art. 28
LRaP). La demande dAMM accompagne de la documentation dautorisation
est adresse linstitut. La documentation est expertise par la
Commission, qui met un avis consultatif. LOFSP donne son
assentiment (voir art. 30 ORaP 19 ). Linstitut tablit une liste de
questions (LoQ, List of Questions), puis, aprs que la requrante a
rpondu celle-ci et fourni la documentation complmentaire, tablit un
pravis. Ltablissement de lAMM ncessite que la requrante fournisse
linstitut les lments dinformation et demballage dfinitifs. Le cas
chant, le comit dexperts de linstitut (HMEC) peut tre consult. Cest
par exemple le cas des radiothrapeutiques innovants. La
documentation de la qualit des prparations biotechnologiques est
galement expertise par les spcialistes de linstitut. Dans tous les
cas, lexpertise tient compte des spcificits de la prparations, des
AMM dj tablies et des pratiques cliniques nationales et
internationales connues pour le groupe de prparations concernes
ainsi que du principe de la proportionnalit, conformment aux
dispositions lgales et aux mandats de linstitut et de la
Commission. 8.2 Scientific advice Pralablement au dpt de la
demande, le requrant peut demander conseil linstitut, afin de
clarifier dventuelles questions (scientific advice). Cet avis ne
prjuge en rien de lexpertise du dossier par la Commission et
linstitut ou de la dcision finale. Pour les aspects purement
matriels de la cration du dossier, il convient de sadresser un
bureau de consultants spcialiss. 8.3 Produits innovants Sapplique
en rgle gnrale la procdure standard pour les prparations contenant
de nouvelles substances (NAS). Ceci concerne en particulier les
nouvelles substances radiothrapeutiques 20.19 20
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a30.html Voir
galement: Instructions sur les nouveaux principes actifs (NAS),
Lien:
http://www.swissmedic.ch/org/00064/00067/00331/00629/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ZL000_00_006d_VV
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesToutefois, pour certaines prparations
innovantes hors NAS, des simplifications ne sont pas exclues aprs
consultation des Swissmedic 21 . 8.4 Autorisation simplifie Dans
tous les cas, une documentation complte de la qualit est requise 22
. Lautorisation simplifie a une incidence sur le contenu des
documents pr-cliniques et cliniques 23 . Les produits
radiopharmaceutiques susceptibles de faire lobjet dune procdure
simplifie relvent essentiellement des catgories suivantes: 8.4.1
Mdicaments importants contre les maladies rares (mdicaments
orphelins) Selon art. 14 al. 1 lit. f LPTh, linstitut prvoit des
procdures dAMM simplifies pour les mdicaments importants contre les
maladies rares [mdicaments orphelins, Orphan Drugs]. Statut de
mdicament orphelin Pour quune procdure dAMM simplifie puisse tre
applique, il faut que le statut de mdicament orphelin soit octroy
par linstitut sur demande du requrant (art. 4 OASMd 24 ). Le statut
est octroy si le mdicament est destin au diagnostic, la prvention
ou au traitement dune maladie mettant la vie en danger ou entranant
une invalidit chronique et dont lincidence ne dpasse pas 5/10'000
habitants en Suisse. Sil est difficile dtablir une incidence pour
les conditions dans lesquelles la prparation est utilise, le
requrant peut demander se baser sur le nombre dutilisations
annuelles. Le statut de mdicament orphelin est reconnu sil a t
accord pour la prparation ou le principe actif dans lindication
revendique dans un pays ayant institu un contrle des mdicaments
quivalent (dans la pratique, il sagit en gnral de lUE et des
Etats-Unis). Le statut nimplique en Suisse aucune protection ou
exclusivit pour la prparation et nest pas indispensable pour une
ventuelle renonciation de linstitut aux moluments si la prparation
sert un intrt public prpondrant (voir art. 6 et 7 OEPT). Le statut
de mdicament orphelin est relativement rcent au niveau
international et est destin en principe de nouveaux traitements. De
lavis de linstitut, il nest pas adquat pour des prparations
anciennes tablies de longue date. Procdure dautorisation de
mdicaments orphelins Les modalits de la procdure dAMM pour des
mdicaments orphelins au statut reconnu sont dcrites aux articles 24
ss OASMd 25. 8.4.2 Prparation autorise ltranger Si la prparation a
t autorise rcemment dans dautres pays ayant institu un systme de
contrle des mdicaments jug quivalent (CE-EEE, AELE, Australie,
Japon, Nouvelle-Zlande, USA), linstitut tient compte de la dcision
adopte ltranger. Pour les dtails, voir les Instructions Excution de
larticle 13 LPTh 26. Il convient toutefois de noter que les
dispositions suisses concernant la radioprotection sappliquent. En
particulier, la demande doit tre expertise par la Commission, qui
peut demander des donnes non exiges ltranger, comme par exemple
desln1ae2IZn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdH53gWym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-- et
ZL000_00_006f_MB_Documentation_autorisation_produits_radiopharmaceutiques_NAS
Voir tableau 4 de la prsente ordonnance Voir tableau 1 de la
prsente ordonnance Voir tableaux 2 et 3 de la prsente ordonnance
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a4.html Lien:
http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a24.html Lien:
http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1ae2IZn4Z
2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdX93gmym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-ZL000_00_006d_VV /
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesrsultats dimagerie pour des gnriques de
radiodiagnostics connus (voir ci-dessous principes actifs connus).
8.4.3 Prparations avec principe actif connu (notamment gnriques)
Une prparation comparable est dj autorise en Suisse. Pour autant
que la protection du premier requrant pour cette prparation
originale soit chue (art. 12 LPTh), la requrante dune prparation
similaire (p. ex. gnrique) peut adresser linstitut une
documentation rduite. Pour lvaluation de lefficacit et de la scurit
du mdicament, linstitut se base indirectement sur la documentation
et lvaluation de la prparation originale du premier requrant. Afin
de faire le lien entre celle-ci et la nouvelle prparation, le
nouveau requrant doit livrer des tudes comparatives pertinentes
(bridging). Pour les gnriques administrs par voie orale, il sagit
classiquement dtudes de bioquivalence. Toutefois, les produits
radiopharmaceutiques sont pour la plupart des solutions
administration intraveineuses. Pour dautres mdicaments administrs
par voie intraveineuse, il nest en gnral pas requis dtudes de
bridging, pour autant quil sagisse de solutions vraies (solutions
molculaires) et la seule documentation de la qualit suffit. Dans le
cas particulier des produits radiopharmaceutiques, toutefois, il
faut noter que des diffrences minimes de la qualit, de la synthse
ou du marquage peuvent avoir des rpercussions cliniques profondes,
notamment sur la biodistribution de la prparation. Ainsi, pour les
produits radiopharmaceutiques, il est toujours exig que soient
livrs au minimum: Radiodiagnostics: rsultats dimagerie et/ou donnes
de pharmacocintique humaine (essentiellement biodistribution)
Radiothrapeutiques: tude dquivalence clinique en comparaison avec
la prparation originale ou tude dutilisation chez un nombre limit
de patients. Pour les solutions ou suspensions collodales, des
donnes prcliniques (p. ex. biodistribution) et/ou cliniques (p.ex.
efficacit) sont toujours requises. 8.4.4 Well established use Si la
littrature scientifique dmontre que les principes actifs dun
mdicament sont utiliss depuis au moins 10 ans, que le diagnostic ou
le traitement est gnralement reconnu et prsente une efficacit et
une scurit suffisantes, la demande peut se baser sur une
documentation purement bibliographique (art. 12, al. 3, lit. c
OASMd 27 ). Pour des principes actifs qui ne sont pas contenus dans
des prparations dj autorises en Suisse, il faut toutefois noter
quil est souvent difficile de runir des donnes bibliographiques
probantes selon les critres scientifiques modernes. Ceci constitue
un obstacle lautorisation dune prparation, mme utilise en Suisse
rgulirement et de longue date sur la base dautorisations spciales
selon OAMd. Afin de rsoudre cette contradiction, linstitut,
dentente avec la Commission, peut considrer certaines prparations
comme cliniquement bien tablies, sur la base de lexprience
dutilisation en Suisse et/ou ltranger. Linstitut prend en compte
les directives dorganisations fatires comme lEANM. Les prparations
dcrites dans la pharmacope sont aussi gnralement considres comme
bien tablies. Une liste positive de prparations lusage bien connu
est tablie en collaboration avec la Commission et publie par
linstitut (voir document connexe: Aide-mmoire: Liste positive des
produits radiopharmaceutiques non autoriss en Suisse et bnficiant
du statut well established use). Pour ces prparations, linstitut
accepte dautoriser la prparation sur la base de la documentation de
la qualit et de donnes supplmentaires limites pour la prparation
individuelle (p. ex. dimagerie et/ou de biodistribution). Ceci est
valable, mme si aucune prparation contenant les principes actifs
concerns nest encore autorise en Suisse.
27
Lien :
http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a12.htmlZL000_00_006d_VV /
V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 8 /
26
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+41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12
Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesProduits fabriqus par une pharmacie dhpital ou
un centre de radiopharmacie et destins aux besoins hospitaliers Ces
prparations sont par principe susceptibles dtre autorises dans le
cadre dune procdure simplifie (art. 14, al. 1, lit. d HMG 28).
Concrtement, cette disposition concerne essentiellement des
prparations lusage bien tabli et/ou des prparations trs courte dure
de vie pour tomographie par mission de positrons (TEP) rgulirement
utilises. Naturellement, il est ncessaire quun centre prenne la
responsabilit de requrante et dtentrice de lAMM. Lautorisation
permet la livraison du produit dautres hpitaux en Suisse, pour
autant que la demi-vie du radionuclide le permette. Il faut noter
que cette disposition ne permet pas dautoriser des prparations
innovantes (nouveaux principes actifs, NAS) ou des prparations
biotechnologiques sur la base dune autorisation simplifie. 8.5
Pharmacovigilance renforce La pratique librale dcrite ci-dessus
tant base sur une valuation des risques, la pharmacovigilance revt
une importance particulire, en labsence de documentation prclinique
et clinique dtaille. Ainsi, linstitut peut prescrire des
obligations de pharmacovigilance particulires. Il convient en effet
de constater que linstitut reoit peu de rapports deffets
secondaires pour les produits radiopharmaceutiques. Ceci peut tre d
la relative innocuit de certaines prparations (p. ex.
radiodiagnostics), mais aussi un under-reporting important,
probablement aussi concernant les ractions dhypersensibilit. 8.6
Radioprotection Il convient de sadresser aux services comptents de
lOFSP 29 . 8.7 Aspects particuliers 8.4.5
8.7.1 Radiodiagnostics La quantit de molcule marque administre
est en gnral trs faible et il ny a gnralement pas lieu de sattendre
des effets pharmacologiques. Toutefois, il convient de tenir compte
des effets indsirables susceptibles de se produire faible
concentration, comme les ractions dhypersensibilit. En gnral, la
documentation de qualit ainsi que des rsultats dimagerie et/ou des
donnes de biodistribution suffisent. Dans les cas o un diagnostic
spcifique doit tre obtenu, il convient de dterminer la sensibilit
et la spcificit du radiodiagnostic en comparaison avec un standard
tabli. 8.7.2 Marquage des kits Le kit (trousse de marquage) est
considr comme mdicament prt lemploi. On entend par fabrication au
sens da la lgislation sur les produits thrapeutiques toutes les
tapes de fabrication qui vont des principes actifs la libration du
kit en vue de sa distribution dans le cadre de lAMM. Lutilisation
du kit est dcrite dans linformation sur le mdicament (notice
demballage). Celle-ci est expertise par la Commission et linstitut
sur la base de la documentation de qualit fournie par le requrant.
Le radio-marquage du kit par lutilisateur ainsi que le contrle de
qualit subsquent (dtermination de la puret radiochimique) ne sont
pas considrs comme fabrication, mais comme tape de prparation,
indpendamment de la complexit des procds utiliss. Ces tapes de
prparation et de contrle doivent tre opres selon les procdures
dcrites dans linformation sur le mdicament (dans le cas contraire,
il sagit dun off label use sous la seule responsabilit de
lutilisateur), par un personnel qualifi et conformment aux bonnes
pratiques radiopharmaceutiques (cGRPP) 30.
28 29
30
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_21/a14.html Ordonnance
dans le domaine de la radioprotection, Lien:
http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02884/02886/index.html?lang=fr
Voir art. 31a ORaP; www.eanm.orgZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its,
stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 9 / 26
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+41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12
Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques8.7.3 Synthse des prparations TEP Eu gard la
complexit de cette opration et la courte demi-vie qui ne permet pas
de procder tous les tests de contrle de qualit avant libration des
lots, la validation du procd de synthse et de fabrication est un
lment majeur de la documentation et de lexpertise. 8.7.4 Gnrateurs
Les gnrateurs de radionuclides rpondent aux besoins de la mdecine
nuclaire, qui ncessite de disposer en tout temps sur place dune
activit importante de radionuclides courte demi-vie. Cette procdure
permet de rduire la logistique fastidieuse des commandes. Les
gnrateurs sont des installations qui permettent de sparer de manire
rpte un nuclide fille courte dure de vie dun nuclide mre dure de
vie plus longue. Les gnrateurs sont chargs de radionuclide mre par
le fabricant. La sparation du radionuclide fille, form en
permanence partir du nuclide mre, est ralise sur le lieu
dutilisation. Le gnrateur le plus connu est le 99Mo- / 99m
Tc-gnrateur. Des gnrateurs TEP sont galement disponibles depuis
quelque temps (comme le 68Ge/ 68Ga). Un systme dlution est
gnralement compos dune colonne en verre avec un adsorbant spcifique
sur lequel est fix le nuclide mre. Le radionuclide fille form
dispose de nouvelles proprits dadsorption et peut tre libre de la
colonne par un luant adapt. Lors du contrle de qualit de lluat, il
faut veiller ce quaucun nuclide mre nai t lu (contrle de
relargage). Les donnes suivantes doivent tre fournies: Description
et construction du gnrateur, y. c. blindage Mode dutilisation Plan
dlution Relargage du nuclide mre Contrle de qualit (QC) par
lutilisateur Contrle de la scurit oprationnelle des gnrateurs:
Prire de se rfrer laide-mmoire documentation dautorisation pour des
produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes
actifs (NAS) chapitre 6. 8.7.5 Information sur le mdicament Le
format requis est dcrit dans un aide-mmoire de linstitut 31. Il
convient de tenir compte des directives des organisations fatires
(p. ex. EANM 32 ). Un soin particulier doit tre apport la
description dun ventuel usage en pdiatrie, en tenant compte
notamment de la pertinence et de la prvalence des indications
revendiques dans cette population. Les donnes dexposition doivent
en principe correspondre aux dernires publications de lICRP 33. 9
Documentation
9.1 Exigences formelles lies la documentation Afin de ne pas
compliquer inutilement lautorisation de produits
radiopharmaceutiques, des dossiers dans un format non CTD pourront
galement tre accepts titre exceptionnel et dans des cas dment
justifis. Le dossier devra alors tre rdig dans une langue
administrative officielle de la Suisse (franais, allemand ou
italien) ou en anglais. Pour que linstitut ainsi que tous les
experts concerns disposent dun nombre suffisant dexemplaires de la
documentation, les modules du CTD 3, 4 et 5 doivent tre envoys en
cinq exemplaires spars; un exemplaire au moins doit tre fourni sous
forme papier. Les autres exemplaires peuvent31
32 33
Voir aide-mmoire : Exigences appliques linformation destine aux
professionnels sur les produits radiopharmaceutiques, Lien:
http://www.swissmedic.ch/org/00064/00067/00331/00631/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6
ln1ae2IZn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdIF_e2ym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-www.eanm.org
www.icrp.orgZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquestre fournis sous format lectronique (sur
support CD/DVD). Les documents administratifs, textes de
linformation professionnelle, textes demballage et touts les lments
du module 2 (2.2, 2.3, 2.4, 2.5. 2.6 et 2.7 du CTD) doivent tre
soumis en 15 exemplaires chacun sous forme papier. Swissmedic
apprcie lenvoi dun exemplaire supplmentaire sous forme lectronique
(sur support CD/DVD). Les images originales des scans ou des
scintigraphies doivent tre envoyes en cinq exemplaires sous forme
lectronique (sur CD ou DVD) dans un format de fichier adapt. Les
images doivent tre fournis la fois dans le format natif (p. ex.
DICOM) et dans un format standard lisible sur tout ordinateur de
bureau. Les donnes rendues anonymes des patients ainsi que les
modalits de limagerie doivent tre indiques. 9.2 Contenu de la
documentation On trouvera rcapituls ci-aprs les aspects spcifiques
du contenu de la documentation des produits radiopharmaceutiques
(mentionns en dtail dans laide-mmoire documentation dautorisation
pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux
principes actifs (NAS). Les points cits doivent galement tre pris
en compte de manire approprie en cas de demande dautorisation
simplifie. 9.2.1 Pre-Submission Lorsque le requrant souhaite un
Pre-Submission Meeting avec Swissmedic, il doit envoyer une demande
dans ce sens linstitut en y joignant les documents suivants: Rsum
du profil de la prparation Prise de position et justificatifs sur
limportance diagnostique et clinique Environnement conomique et
clinique, y compris donnes dincidence Statut dautorisation ltranger
Liste des donnes et tudes disponibles 9.2.2 Demande dautorisation
Tous les documents sont soumettre de manire coordonne en un seul
envoi complet. 9.2.2.1 Documents administratifs (module 1 CTD /
Part I NTA) Il faut envoyer, pour les produits radiopharmaceutiques
prts lemploi, les gnrateurs, les prcurseurs et les kits, les
documents suivants: Lettre daccompagnement: La lettre
daccompagnement doit rcapituler les principaux aspects de la
prparation et de la documentation dautorisation. Index: Index gnral
dtaill de la documentation avec indication de lemplacement ou de la
rfrence (module CTD / partie NTA, volume et page). Formulaires
usuels: Notamment formulaires Demande dautorisation / de
modification, dclaration complte, Statut des demandes dautorisation
dposes ltranger (cf. www.swissmedic.ch). Formulaire Dclaration des
produits radiopharmaceutiques: Y compris activit spcifique.
Formulaire Renseignements concernant les fabricants: Tous les
fabricants du produit fini et des principes actifs (pour les
nuclides: tous les chelons partir de la cible ou du prcurseur)
doivent tre mentionns. Certificats de BPF: Un certificat BPF datant
de 3 ans au plus doit tre soumis pour chacun des fabricants
mentionns dans le formulaire Renseignements concernant les
fabricants, fabricants des principes actifs compris.
QM-Ident:
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques Autorisations dexploitation: Autorisation
dexploitation de Swissmedic: copie de loriginal (cf. OAMd).
Autorisation dutilisation de substances radioactives dlivre par
lOFSP: copie de loriginal ou de la demande (cf. ORaP). Information
professionnelle: Projet, cf. aide-mmoire: Exigences appliques
linformation destine aux professionnels sur les produits
radiopharmaceutiques 34 . Information professionnelle trangre:
Summary of Product Characteristics (SmPC): projet et/ou information
professionnelle approuve par les autorits; mode demploi dtaill.
Elments demballage: Pour lemballage primaire, la gaine en plomb, le
cartonnage, les tiquettes de la prparation marque, etc., selon
annexe 3 OEMd. Donnes supplmentaires sur le matriel demballage de
mdicaments radioactifs: Le symbole radioactivit, lactivit, la date
de calibration, la date de premption (ddmmyy:timeCET/GMT) et les
instructions spciales dentreposage. 9.2.2.2 Rcapitulations / Expert
Reports (module 2 CTD / Parts IIZ, IIIZ, IVZ NTA) Ces documents
doivent tre rdigs par un spcialiste expriment du domaine concern et
comprendre une analyse critique des donnes. Ils doivent tre signs
et dats et le curriculum vitae (CV) de leur auteur doit tre joint.
Ces donnes doivent tre fournies pour les produits
radiopharmaceutiques prts lemploi, gnrateurs, prcurseurs et kits.
Qualit: Ce document doit intgrer en particulier une justification
de la composition et du procd de dveloppement, ainsi quune analyse
des risques. Prclinique: Il convient de soumettre, mme pour les
prparations contenant des principes actifs connus, au moins un
rcapitulatif de scurit relatif aux aspects prcliniques, en se
focalisant sur les particularits de la prparation, excipients
compris. Seules doivent tre envoyes des donnes pertinentes rcentes
provenant de publications. Clinique: Les donnes sur lefficacit et
la scurit de la prparation ainsi que le rapport bnfice-risques par
rapport des produits diagnostiques ou thrapeutiques existants
doivent tre examins et discuts. 9.2.2.3 Qualit (module 3 CTD / Part
II NTA) Dveloppement pharmaceutique: Plan de dveloppement et
justification. Sapplique aux produits radiopharmaceutiques prts
lemploi, gnrateurs, prcurseurs et kits. Principes actifs: Procd de
fabrication complet (pour les nuclides: de la cible ou du prcurseur
jusquau principe actif), y compris DMF. Tous les fabricants doivent
figurer dans le formulaire Renseignements concernant les fabricants
(cf. 9.2.2.1 Documents administratifs). Sapplique aux produits
radiopharmaceutiques prts lemploi, gnrateurs, prcurseurs et kits.
Composition de la prparation:Mdicament prt lemploi Y compris
activit, activit spcifique, 35 entraneurs , excipients avec
indication Gnrateur Description du gnrateur avec Prcurseur Y
compris activit et spcifications de Kit Avec donnes prcises sur le
principe actif et tous
34
Lien: www.swissmedic.chZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb /
ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 12 / 26
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesde leur fonction, spcifications de puret, pH
etc. illustrations, activit, spcifications de puret, etc. puret.
les excipients, y compris leur fonction, notamment en relation avec
le marquage.
Excipients: Caractrisation prcise des excipients. Rcipients,
seringues et accessoires:Mdicament prt lemploi Comme laccoutume
Gnrateur Prcurseur Kit documenter tout spcialement en relation avec
des interfrences possibles avec le marquage, pour autant que les
composants (tels que matires plastiques, mtal) puissent interfrer
avec le marquage ou adsorber le principe actif.
Procd de fabrication (y compris donnes de validation et analyse
de la scurit): La validation du procd de fabrication et lanalyse
des risques (cest--dire lanalyse critique de facteurs perturbateurs
possibles et les mesures de scurit correspondantes) doivent assurer
une qualit reproductible. Pour les prparations TEP: voir point
10.1. Prescriptions danalyse: Selon la pharmacope ou valides.
Spcifications: Spcifications de la Ph. Eur., spcifications propres
lentreprise avec justification. Les spcifications pertinentes pour
lutilisateur (puret du radionuclide, puret radiochimique, activit
spcifique, pH, etc.) doivent tre mentionnes dans linformation
professionnelle. Utilisation, prescriptions de marquage et contrle
de qualit:Gnrateur Le gnrateur doit satisfaire la monographie de la
Ph. Eur. (si elle existe). Si cela nest pas le cas, il faut prouver
que lluat est adapt au marquage de kits autoriss. Les rapports de
marquage correspondants doivent tre soumis. Le plan dlution (avec
frquence des lutions) pour parvenir lactivit et la puret adaptes
aux Kits ou ladministration au patient doit tre tudi et indiqu en
dtail dans linformation professionnelle. Prcurseur Il faut prouver
que le prcurseur est appropri au marquage de kits autoriss. Les
rapports de marquage correspondants doivent tre soumis. Kit Les
spcifications du nuclide, de lluat du gnrateur ou du prcurseur
requis pour le marquage, doivent tre valides et indiques dans
linformation professionnelle. dfaut, il faut renvoyer la
monographie de la pharmacope si elle existe. Le procd de marquage
entirement valid (matriel et mthodes) doit tre dcrit de manire
complte dans linformation professionnelle. Le contrle de qualit des
kits marqus sur place avant ladministration aux patients doit tre
valid et dcrit de manire circonstancie dans linformation
professionnelle. Le rendement de marquage minimal resp. la puret
radiochimique doit satisfaire aux exigences de la pharmacope. Pour
les kits qui ne sont dcrits dans aucune pharmacope, les
spcifications proposes doivent tre justifies dans loptique de
lefficacit et de la scurit.
35
Il sagit de la prsence du nucleide froid en excsZL000_00_006d_VV
/ V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 13 /
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques Puret du radionuclide, puret radiochimique,
puret chimique: Ces critres, qui dterminent lexposition des
patients, doivent tre spcifis. Ils doivent satisfaire aux exigences
de la pharmacope ou dfaut (si aucune monographie nexiste), les
mthodes danalyse propres lentreprise doivent tre intgralement
valides et les spcifications justifies. Le spectre dimpurets influe
sur la scurit. En outre, des contaminations par des mtaux peuvent
nuire au marquage de kits. Le profil dimpurets diffre galement
selon que les nuclides sont produits par fission ou non. La puret
chimique doit tre entirement tudie dans tous les dtails dans le
cadre de la validation. Pour les prparations non dcrites dans la
pharmacope, il faut en particulier analyser, valider et spcifier la
puret du radionuclide. En plus, pour les gnrateurs: Les contrles de
qualit que lutilisation doit excuter doivent tre mentionns dans
linformation mdicale. Relargage du nuclide mre: Ce paramtre doit
tre spcifi pour les gnrateurs qui ne sont pas dcrits dans la Ph.
Eur. et les spcifications doivent tre justifies sur la base de
donnes toxicologiques. Le procd de fabrication doit tre valid avec
soin, afin de garantir la reproductivit de la qualit et de la
scurit. Prsence de matriel de la phase stationnaire dans lluat: Ce
paramtre doit tre spcifi et les spcifications justifies. Virologie
(y compris prions), teneur en ADN: Indispensable pour les produits
biotechnologiques ou les prparations base de sang humain. Strilit:
Pour toutes les prparations parentrales, les rgles applicables une
fabrication strile doivent tre respectes pendant tout le processus
de fabrication. La documentation doit comprendre les documents de
validation pertinents ainsi quune courte description des locaux et
des quipements. Stabilit:Mdicament prt lemploi Gnrateur Prcurseur
Il faut tenir compte tout particulirement de la radiolyse. La dure
de conservation propose ainsi que les conditions dentreposage
doivent tre documentes, valides et justifies. Kit Le rendement du
marquage doit tre contrl intervalles rguliers au cours de la priode
de stockage. Il convient de valider la stabilit de la prparation
marque et de mentionner sa dure maximale de stockage et les
conditions de stockage correspondantes.
Prparations cliniques exprimentales: Si une autre formulation
que celle de la prparation pour laquelle une autorisation est
demande a t tudie dans le cadre des essais cliniques, toutes les
caractristiques de la prparation exprimentale doivent tre indiques
et la transfrabilit des donnes la prparation soumise doit tre
atteste par le biais de bridging studies et discute de manire
critique. Documentation du processus de fabrication et certificats
danalyse: Il faut soumettre la documentation du processus de
fabrication et des certificats danalyse de 5 lots reprsentatifs au
moins. Pour les prparations TEP, une prsentation sous forme de
tableau des rsultats de 10 lots au moins (avec analyse critique)
doit tre envoye. 9.2.2.4 Prclinique (module 4 CTD / Part III NTA)
Donnes de toxicologie et pharmacologie:
QM-Ident:
ZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10
ausgedruckt am 22.07.10
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesLes caractristiques toxicologiques,
pharmacocintiques (et, le cas chant, pharmacodynamiques) du
radionuclide, de la molcule porteuse et du compos marqu doivent tre
documentes de faon spare, puisquil sagit de trois entits
distinctes, qui se diffrencient sur ces aspects (notamment en
matire de pharmacocintique). Sont particulirement importantes ici
labsorption, la distribution, le mtabolisme et llimination (ADME).
Pour les collodes, la biodistribution doit tre particulirement
tudie, car elle influence directement la scurit (p. ex. dans la
Synoviorthse). Pour les prparations contenant un principe actif
connu, il est possible de renvoyer partiellement la documentation
dune prparation dj autorise, condition quelle ne bnficie pas dune
protection du premier requrant (ou aprs obtention de lautorisation
du titulaire de lautorisation). Il faut, dans tous les cas,
produire au moins une rcapitulation de la toxicologie, de la scurit
et de lefficacit de la prparation faisant lobjet de la demande, en
fournissant les donnes pertinentes issues des publications (y
compris pour les excipients) ainsi quune analyse des risques. Les
images des scintigrammes, des scans et de lhistologie, doivent tre
de bonne qualit ( envoyer en 5 exemplaires sous forme p. ex. de
CD/DVDs). Produits diagnostiques: Il faut mettre laccent sur la
pharmacocintique et la dosimtrie. Le cas chant, potentiel
dhypersensibilit et de sensibilisation. Produits thrapeutiques:
Large analyse prclinique incluant la toxicit (aigu et chronique, en
cas dapplications multiples ou deffets long terme), la radiotoxicit
(aigu et tardive), la mutagnicit et, le cas chant, la toxicit pour
la reproduction et la carcinognse. Limmunognicit est galement
essentielle pour les produits biotechnologiques et les produits
sanguins. 9.2.2.5 Clinique (module 5 CTD / Part IV NTA) Choix et
conception des tudes: Le choix et la conception des tudes doivent
tre motivs par le requrant. Produits diagnostiques: Imagerie:
Images de trs bonne qualit (scans/scintigrammes) de la prparation
soumise et le cas chant de la mthode comparative (en 5 exemplaires,
p. ex. sous forme de CD/DVDs). Les mthodes et les quipements
utiliss pour limagerie ainsi que les donnes (anonymes) des patients
doivent tre dcrits en dtail. Diagnostic spcifique dune maladie:
Sensibilit et spcificit par rapport une mthode de rfrence reconnue
(si possible gold standard). Test biochimique, physiologique,
fonctionnel: Indication des valeurs normales, variabilit et
interprtation. Produits thrapeutiques: Imaging: Il faut gnralement
effectuer un imagerie des fins de contrle de la distribution avant
le traitement. Les modalits de cette imagerie doivent tre valides
et dcrites de manire dtaille dans linformation professionnelle. Les
scintigrammes et scans correspondants doivent tre soumis. Rapport
statistique: Une analyse statistique des rsultats de ltude est
indispensable. Modalits du traitement:
QM-Ident:
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ausgedruckt am 22.07.10
15 / 26
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesIl faut dterminer si le traitement doit tre
ambulatoire ou hospitalier et ce, eu gard lactivit administre, aux
caractristiques de la prparation et aux dispositions lgales
(notamment en ce qui concerne les excrtions). Des instructions
prcises destines au spcialiste en mdecine nuclaire doivent tre
indiques dans linformation professionnelle, en particulier dans la
perspective de linformation du patient. Exprience PMS, si le
produit est dj autoris ltranger: Rapports PSUR, y compris les
donnes sur toutes les mesures officielles pertinentes par une
autorit trangre. Exposition aux radiations: Donnes dtailles de
dosimtrie douvrages de rfrence (comme dcides lICRP 36 ) et dessais
cliniques. 10 Aspects critiques de certains groupes de produits
Sont rcapituls ci-aprs des difficults frquentes ou les points
essentiels (hot spots) en ce qui concerne la qualit, la scurit et
la documentation dautorisation survenant pour divers types de
produits radiopharmaceutiques. Les principaux points sont galement
mentionns dans les tableaux 1 3 (voir chapitres 12.1 12.3). Il
convient, pour tous les types de produits radiopharmaceutiques, de
documenter les aspects suivants: Identit du radionuclide Puret du
radionuclide Puret radiochimique Puret chimique Stabilit En plus,
pour les prparations injectables: strilit
36
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08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 16 / 26
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques
10.1
Prparations destines limagerie TEPExemples 18 F p. ex. sous
forme de fluordeoxyglucose (FDG) Difficults Courte dure de demi-vie
Activit leve Libration avant la fin de tous les contrles de qualit
Validation cruciale Commentaires Si la prparation ne fait apparatre
aucun effet toxicologique ou pharmacologique significatif la
posologie recommande, on se concentrera dans la documentation sur
les aspects suivants: Qualit: validation, analyse des risques
Scurit: dose de radiations Efficacit: qualit de limagerie Il sagit
dune rcapitulation sous forme de tableau des tapes de synthse avec
indication des tapes critiques et des mesures de scurit techniques
et analytiques (contrle en cours de fabrication). Il convient de
rfrencer dans le tableau les documents de validation pertinents.
Les effets toxicologiques et pharmacologiques de sous-produits
ventuels lors dune synthse errone, ainsi que les analyses
permettant didentifier des incidents au cours de la synthse,
doivent tre pris en compte. Ce dernier aspect est particulirement
important pour les prparations TEP, dans la mesure o les procdures
de synthse sont complexes et o toutes les analyses du lot fabriqu
ne peuvent pas tre ralises avant ladministration du fait de la
courte dure de demi-vie du nuclide. Le rendement dpend de la mthode
de synthse. Sur la base de la validation du procd de fabrication et
des rsultats danalyse des lots pilotes, les limites suivantes
doivent tre fixes et justifies: Rendement minimal (spcification)
Limite dalarme: (suprieure aux spcifications minimales de
rendement), en dessous de laquelle (malgr le respect des
spcifications) une libration est impossible et un contrle du procd
doit avoir lieu, avant fabrication du prochain lot. La validation
du procd de fabrication et lanalyse des risques de la fabrication
sont dune importance capitale.
Groupe Prparations TEP fabriques par cyclotron
Analyse des risques de fabrication
Rendement de synthse
Prparations TEP dure de vie extrmement courte fabriques par
cyclotron Prparations TEP fabriques par gnrateur
15 11
O, 13N, C
Ces prparations de radionuclides dures de demi-vie de lordre de
la minute sont fabriques (par cyclotron) et administres au patient
sur place avant quun contrle de qualit ne soit possible. Du fait de
la toxicit du nuclide mre (68Ge, 82Sr), son relargage prsente un
risque de scurit critique. Une validation minutieuse doit garantir
la robustesse du procd de fabrication et la reproductibilit de la
qualit. Un contrle de qualit appropri par lutilisateur, notamment
en ce qui concerne la puret du radionuclide aprs dcroissance dun
ancien luat est indispensable.
Composs marqus 82 Rb ou 68 Ga
QM-Ident:
ZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10
ausgedruckt am 22.07.10
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques10.2 Produits radiopharmaceutiques prts
lemploiExemples Glules diode Difficults Exposition aux radiations
Commentaires Dosimtrie
Groupe de produits Prparations thrapeutiques prtes lemploi
Suspensions collodales pour synoviorthse
citrate dyttrium
Taille des particules / Pharmacocintique (biodistribution)
La scurit de la prparation doit tre atteste sur la base de
donnes analytiques sur la distribution granulomtrique ainsi que de
donnes pharmacocintiques (sur la distribution). Activit
spcifique
Prparations diagnostiques prtes lemploi
123
I
Puret radionuclidique
10.3
Prparations contenant un entraneurExemples186
Groupe de produits Radionuclides contenant un entraneur
Difficults Toxicit aigu du mtal
Commentaires Extension des tudes prcliniques
Re
Interaction de lentraneur avec le marquage de kits
Validation minutieuse du procd de marquage
10.4
Kits, produits diagnostiquesExemples Tous les kits marqus avec
99mTc Difficults Statut doxydation et structure du complexe Puret
radiochimique Procd et rendement de marquage Taille de particules
et nombre de particules par utilisation (prlvement daliquots).
Instabilit, oxydation, formation de collodes. Marquage (trop de
pertechntate, formation dun sous-produit). Instabilit de la
prparation marque. Fabrication Pharmacologie Commentaires
Validation du procd de marquage Teneur en tain La stabilit du kit
marqu ainsi que les conditions dentreposage correspondantes doivent
tre valides et indiques dans linformation mdicale. Instructions
dutilisation et validation du procd de fabrication et de marquage.
Les mthodes danalyse et les rsultats de plusieurs lots doivent tre
soumis. Atmosphre protectrice Teneur en tain Validation du procd de
marquage Documentation spciale du marquage et de la puret
radiochimique et caractrisation du complexe. La puret radiochimique
doit tre contrle 38 selon les cGRPP pour chaque marquage. Qualit
dtaille Prclinique, Imaging
Groupe de produits Kits Tc
Kits Tc sous forme de particules Kits phosphate
Nanocoll, MAA
HDP, MDP
Kits Tc 37 difficiles
MAG3, HMPAO
Peptides marqus
DOTATOC, DOTATATE
37
38
Kits difficiles: kits, dont le marquage comporte plusieurs
tapes, des tapes critiques (comme le chauffage), ou une faible
stabilit aprs marquage. Voir art. 31a ORaP.ZL000_00_006d_VV / V01 /
bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 18 / 26
QM-Ident:
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radiopharmaceutiques
10.5
Kits, produits thrapeutiquesExemples Zevalin (Ibritumomab
tiuxetan) Difficults Qualit du marquage Part de nuclide libre
Pre-Imaging ncessaire Scurit en matire dADN, virus, prions,
immunognicit, activit immunologique des anticorps, protines ou
peptides Commentaires Prclinique, clinique: le volume dpend de la
molcule vectrice. Validation complte du procd de marquage. Une
documentation ordinaire complte selon le standard NAS est
requise.
Groupe de produits Kits, thrapeutiques
Produits biotechnologiques
Zevalin (Ibritumomab tiuxetan)
10.6
PrcurseursExemples chlorure dyttrium, chlorure dindium
Difficults Toxicit du nuclide libre (Yttrium) et des composs marqus
Activit pharmacologique ventuelle Puret chimique Marquage appropri
des kits existants Commentaires Documentation prclinique
adapte.
Groupe de produits Prcurseurs
Labsence de contaminations par des mtaux est minemment
importante. Donnes de marquage de kits autoriss.
10.7
Prparations sanguinesExemples Seralb-I-125, Nanocoll, Maasol
Difficults Scurit vis--vis des virus et des prions Commentaires
Documentation spcifique similaire celle des prparations
sanguines.
Groupe de produits Produits radiodiagnostiques contenant de
lalbumine humaine
10.8
GnrateursExemples99
Groupe de produits Gnrateurs
Difficults Relargage du nuclide mre ou de matriel de la phase
stationnaire dans lluat, cas particulier de puret du radionuclide,
plan dlution, scurit dutilisation
Commentaires Qualit, en particulier puret, validation complte de
lutilisation, plan dlution compris. Contrles de qualit par
lutilisateur.
mTc, 68Ga
11 Entre en vigueur Les prsentes instructions entrent en vigueur
le 1er avril 2010. Swissmedic, institut suisse des produits
thrapeutiques Le Directeur Jrg H. Schnetzer
Berne, le 6 janvier 2010
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radiopharmaceutiques
12 Tableaux Le tableau suivant rsume les informations contenues
dans les tableaux 1 4.Tableau no pertinent pour les catgories de
produits radiopharmaceutiques suivantes Module Objet
1
Produits diagnostiques et thrapeutiques Produits diagnostiques:
Well established use / principes actifs connus Produits
thrapeutiques: Well established use / principes actifs connus
Prparations innovantes pour les produits diagnostiques et
thrapeutiques
3: qualit
2
3
4
4: prclinique et 5: clinique 4: prclinique et 5: clinique 4:
prclinique et 5: clinique
Rsum des principaux points relatifs la qualit et la
documentation dautorisation. Rsum des principaux points relatifs la
scurit, lefficacit et la documentation dautorisation. Rsum des
principaux points relatifs la scurit, lefficacit et la
documentation dautorisation. Rsum des donnes prcliniques et
cliniques minimales fournir pour les prparations innovantes (hors
NAS).
QM-Ident:
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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques
Composition Dveloppement pharmaceutique Spcifications, procd de
fabrication et procdures de contrle, donnes de validation,
certificats danalyse, donnes gnrales de stabilit
Emploi, prescription de marquage, contrle de qualit, stabilit
aprs marquage
Analyse des risques et validation tendue
Puret du radionuclide, puret radiochimique, puret chimique + + +
+ + + +
Identit du radionuclide Puret du radionuclide Puret
radiochimique Puret chimique EXIGENCES SPECIALES
Prparations prtes lemploi, voie injectable Prparations prtes
lemploi, voie orale Trousses de Techntium Standard marquage
Kits difficiles en plus Collodes
Hors techntium (p. ex. indium) Prcurseurs
Applicateur requis Etat doxydation et structure du complexe
Teneur en tain du kit Dure de conservation / entreposage aprs
marquage Eluat avec faible part de 99Tc Etapes critiques comme
chauffage Consquences sur la puret radiochimique Taille des
particules, distribution granulomtrique, nombre de particules
Consquences sur la biodistribution Contaminations pouvant interfrer
avec le marquage Spcifications minimales pour le marquage du
kit
+ + + +
+
+
+ + +
+ +
QM-Ident: ZL000_00_006f_VV / V01 / bg, its, stb / ku /
08.03.10
imprim le 22.07.10
21 / 26
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+41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12
Strilit, y compris validation + + + + + +
12.1 Tableau 1: QUALITE (MODULE 3) DES PRODUITS DIAGNOSTIQUES ET
THERAPEUTIQUES POUR TOUS LES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES: Donnes
gnrales de qualit, notamment stabilit et validation des mthodes
analytiques (si absentes de la pharmacope)
Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesPOUR TOUS LES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES:
Donnes gnrales de qualit, notamment stabilit et validation des
mthodes analytiques (si absentes de la pharmacope) Identit du
radionuclide Puret du radionuclide Puret radiochimique Puret
chimique EXIGENCES SPECIALESTEP Fabriqu par cyclotron Fluor 18
Validation du procd Analyse des risques de la fabrication Rendement
de synthse Comme pour le 18F, mais avec validation et analyse des
risques particulirement minutieuses du fait du contrle de qualit
impossible avant administration. Site Master File / le cas chant:
autorisation requise pour le procd DEMANDER UN PRE-SUBMISSION
MEETING Relargage du nuclide mre, plan dlution, validation Suppose
des contrles qualit rguliers des utilisateurs DEMANDER UN
PRE-SUBMISSION MEETING Contamination par virus, prions Plasma
Master File requis Validation de la puret du radionuclide Relargage
du nuclide mre, plan dlution, validation, contrle de qualit
Emploi, prescription de marquage, contrle de qualit, stabilit
aprs marquage
Analyse des risques et validation tendue
Composition Dveloppement pharmaceutique Spcifications, procd de
fabrication et procdures de contrle, donnes de validation,
certificats danalyse, donnes gnrales de stabilit
Puret du radionuclide, puret radiochimique, puret chimique + + +
+ + +
+
+
Isotopes dure de vie extrme
+
++
Du gnrateur
+
+
Produits sanguins (il sagit de rares trousses de marquage)
Nuclides contenant un entraneur Gnrateurs
+ + + + +
+
+ 39 +
39
Pour les prparations parentralesimprim le 22.07.10 22 / 26
QM-Ident: ZL000_00_006f_VV / V01 / bg, its, stb / ku /
08.03.10
Swissmedic Hallerstrasse 7 CH-3000 Berne 9 www.swissmedic.ch Tl.
+41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12
Strilit, y compris validation + + + +
Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques12.2 Tableau 2: PRODUITS DIAGNOSTIQUES au
statut de well established use / avec principes actifs connus:
PRECLINIQUE (MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5)PRECLINIQUE En gnral,
les produits radiodiagnostiques ont la dose administre, une faible
toxicit et ne prsentent aucun effet pharmaco-dynamique. Les doses
de radiations sont gnralement faibles. Lefficacit est atteste par
limagerie et/ou la biodistribution. La scurit est justifie par la
biodistribution spcifique. Il faut tenir compte de possibles
ractions dhypersensibilit. Par contre, pour les prparations avec
des nuclides contenant un entraneur, il faut prendre en
considration la toxicit aigu potentielle du mtal par des donnes
toxicologiques et cliniques appropries. Dosimtrie CLINIQUE
Distribution, imaging, qualit de limagerie EXIGENCES SPECIALES
Evaluation du rapport bnfice-risques44
Pharmacocintique, biodistribution
Bridging avec des prparations autorises
Donnes dapplication, tudes
Sensibilit, spcificit
Pharmacodynamie
Toxicit aigu 40
42
43
Prparations prtes lemploi Trousses de marquage Techntium
Standard Kits difficiles Collodes Hors techntium
+ + + + +
+ + + ++ +
-
-
-
+ + + ++ +
(+) (+) (+) (+) (+)
-
-
+ + + + +
Effets indsirables 41 + + + + +
Radiotoxicit
Dosimtrie
+ + + + + Biodistribution en relation avec la taille des
particules
40 41 42 43 44
En rgle gnrale, les prparations radiodiagnostiques ne sont pas
administres de manire rpte et aux faibles doses, on ne sattend pas
des effets long terme. Tenir compte des risques de ractions
dhypersensibilit Par rapport un gold standard , en cas de
diagnostic spcifique Des donnes de bridging sont des rsultats
dtudes comparatives par rapport une prparation autorise Doit
comporter une analyse de limportance de la prparation, notamment
par rapport des alternatives existantesimprim le 22.07.10 23 /
26
QM-Ident: ZL000_00_006f_VV / V01 / bg, its, stb / ku /
08.03.10
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+41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12
Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiquesPRECLINIQUE En gnral, les produits
radiodiagnostiques ont la dose administre, une faible toxicit et ne
prsentent aucun effet pharmaco-dynamique. Les doses de radiations
sont gnralement faibles. Lefficacit est atteste par limagerie et/ou
la biodistribution. La scurit est justifie par la biodistribution
spcifique. Il faut tenir compte de possibles ractions
dhypersensibilit. Par contre, pour les prparations avec des
nuclides contenant un entraneur, il faut prendre en considration la
toxicit aigu potentielle du mtal par des donnes toxicologiques et
cliniques appropries. Dosimtrie CLINIQUE Distribution, imaging,
qualit de limagerie EXIGENCES SPECIALES Evaluation du rapport
bnfice-risques + + + + +
Pharmacocintique, biodistribution
Bridging avec des prparations autorises
Donnes dapplication, tudes
Sensibilit, spcificit
Pharmacodynamie
Toxicit aigu 40
Prcurseurs
Selon les kits marquer PRE-SUBMISSION MEETING conseill
TEP
Fabrication par cyclotron
Fluor 18 Isotopes dure de vie extrmement courte
+ + + + +
+ + + + +
-
+
-
+ + + + +
+ + + + +
-
-
+ + + + +
Du gnrateur Produits sanguins Nuclides contenant un
entraneur
+/- 45 +/-
45
Pour les principes actifs connus, v. bridging avec des
prparations dj autorisesimprim le 22.07.10 24 / 26
QM-Ident: ZL000_00_006f_VV / V01 / bg, its, stb / ku /
08.03.10
Swissmedic Hallerstrasse 7 CH-3000 Berne 9 www.swissmedic.ch Tl.
+41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12
Effets indsirables 41 + + + + +
Radiotoxicit
Dosimtrie
Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques
12.3
Tableau 3: PRODUITS THERAPEUTIQUES au statut de well established
use / avec principes actifs connus: PRECLINIQUE (MODULE 4) et
CLINIQUE (MODUL 5)PRECLINIQUE CLINIQUE Bridging avec des
prparations autorises Donnes dapplication, tudes contrles
Evaluation du rapport bnficerisques Exigences spcifiques
Pharmacocintique, imaging
Toxicit aigu, chronique 46
Donnes dapplication
Distribution / Imaging
Pharmacodynamie
Effets indsirables
Radiotoxicit
Dosimtrie
Prparations prtes lemploi Trousses de marquage Hors
techntium
+
+
+/-
+/-
+
+
+/-
+/-
+/-
+
+
+ 47
Il sagit en gnral de produits innovants (cf. tableau 4).
PRESUBMISSION MEETING REQUIS, mme en cas de well established use ou
de gnriques / principes actifs connus pour la dtermination des
donnes ncessaires. Lefficacit et la scurit dpendent de la molcule
marque. + + + ++ +/+/++ + + + + ++ +/+/+/+/+/+/+ + + + + +
Prcurseurs Nuclides contenant un entraneur Collodes
- 48
46
47 48
Des effets long terme ne sont pas exclus lors dadministration
(ventuellement rpte) de hautes doses de rayonnement (p. ex. tumeurs
secondaires) ou lors dadministration de nuclides toxiques. Doit
comporter une analyse de limportance de la prparation, notamment
par rapport des alternatives existantes. Non applicable en cas de
synoviorthseimprim le 22.07.10 25 / 26
QM-Ident: ZL000_00_006f_VV / V01 / bg, its, stb / ku /
08.03.10
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+41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12
PRE-IMAGING + + +
Dosimtrie
Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits
radiopharmaceutiques
12.4 Tableau 4: Prparations innovantes Pour la plupart des
demandes de prparations innovantes et pour tous les PRODUITS
BIOTECHNOLOGIQUES, un dossier NAS complet au format CTD est requis.
Qualit: voir tableau 1 et aide-mmoire: documentation dautorisation
pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux
principes actifs (NAS). Pour PRODUITS DIAGNOSTIQUES qui ne
prsentent aucun effet pharmacodynamique dans la dose administre,
des simplifications sur la base dune analyse motive des risques par
le requrant ne sont cependant pas exclues. Un Pre-Submission
Meeting est donc recommand. Pour certains (rares) PRODUITS
THERAPEUTIQUES ou lors de modifications de prparations autorises,
des simplifications sur la base dune analyse motive des risques par
le requrant ne sont pas exclues. Un Pre-Submission Meeting est
indispensable.PREPARATION EN GENERAL ANALYSE RAISONNEE
PRECLINIQUE49
CLINIQUE
Exigences spcifiques Bridging avec des prparations autorises
Toxicit aigu, chronique
Donnes dapplication
Evaluation du rapport bnfice-risque
Distribution / Imaging
Pharmacocintique, imaging
Effets indsirables /
tudes spcifiques
Pharmacodynamie
PUBLICATIONS
PRODUITS DIAGNOSTIQUES PRODUITS THERAPEUTIQUES
PRE-IMAGING + Analyse motive des risques Analyse motive des
risques
Radiotoxicit
Dosimtrie
Dosimtrie + +
+ +
+ +
+ +
+ +
+
+
+
+ +
+
-
-
+ 50 +
+ +
Selon les rsultats du PreSubmission meeting
49
50
Des effets long terme ne sont pas exclus lors dadministration
(ventuellement rpte) de hautes doses de rayonnement (p. ex. tumeurs
secondaires) ou lors dadministration de nuclides toxiques. Tenir
compte des risques de ractions dhypersensibilit.imprim le 22.07.10
26 / 26
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08.03.10
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