-
Mata Kuliah : Teknologi Formulasi Sediaan SterilProgram : S1
Reguler/Mandiri Farmasi USUPokok Bahasan : Zat Tambahan dalam Obat
SuntikPemberi Kuliah : Dra. Anayanti Arianto, M.Si. Apt. Sub Pokok
Bahasan 1. Jenis-jenis zat tambahan2. Tujuan Penggunaan zat
tambahan3. Syarat-syarat zat tambahan4. Pengawet5. Buffer6.
Antioksidan7. Penambah kelarutan8. Pembantu pengisotoni9. Bahan
tambahan lain
-
Tujuan Penambahan bahan tambahan (ekcipients) ke formulasi
parenteral : Meningkatkan atau mempertahankan kelarutan bahan-bahan
aktif (solubilizers) Meningkatkan atau mempertahankan stabilitas
seperti buffer, antioksidan, bahan pengkhelatMenjamin keamanan (
pengawet)Mengurangi sakit dan iritasi selama penyuntikan (bahan
pengisotonis)Mengontrol atau memperlama pelepasan obat (polimer)Ini
semua merupakan interaksi yang positif atau sinergis antara
eksipien dan obat. Akan tetapi bahan tambahan juga dapat
menghasilkan efek negatif seperti kehilangan kelarutan obat,
akitifitas dan stabilitas
-
Jenis-Jenis Zat Tambahan dalam Obat Suntik1. Pengawet2. Buffer
atau dapar3. Anti Oksidan4. Penambah kelarutan5. Pembantu
pengisotoni6. Bahan-bahan tambahan lain ( pemati rasa = anestetik
lokal, vasokonstriktor, stabilisator , gas inert, bahan
pengkomplek, pengkhelat dll )
-
Tujuan pemakaian zat tambahan dalam obat suntik1. Menjaga
sterilitas larutan obat untuk takaran berganda2. Menjaga stabilitas
fisika dan kimia obat3. Menambah kelarutan obat4. Mengurangi rasa
sakit dan iritasi pada tempat penyuntikan
-
Syarat-syarat bahan tambahan untuk obat suntik:Tidak berbahaya
(toksik)dalam jumlah yang diberikanTidak mengganggu efek terapi
sediaan obatTidak mengganggu pemeriksaan dan penetapan kadar
sediaan obat
-
Pengawet Pengawet digunakan untuk mempertahankan sterilitas
sediaan larutan obat suntik dosis berganda.Syarat-syarat pengawet
dalam obat suntik:Mampu mencegah pertumbuhan bakteri dan membunuh
mikbroba yangmengkontaminasiDapat bercampur dengan obat meskipun
dalam penyimpanan lamaStabil pada pensterilanTidak toksis pada
jumlah digunakanDaya absorpsi ke dalam karet kecilTidak mengganggu
identifikasi sediaanDapat larut dalam pembawa yang dipakai
-
Contoh Pengawet Fenol 0.5% - Benzalkonium klorida 0.01% Kresol
0.3% - Benzethonium florida 0.01% Klorkresol 0.1% - Benzil alkohol
1-2 % Klorbutanol 0.5% - metil p-hidroksi benzoat 0,1-0,2%
Fenilraksa(II) nitrat - propil p-hidroksi benzoat 0.001% 0,02-0,2%
Thimerosal 0.01% - butil p-hidroksi benzoat 0,015%
-
Obat Suntik yang tidak ditambah pengawet Volume dosis tunggal
lebih dari 15 mlPenyuntikan secara intra cardiac, intra-arterial,
intra tekal, intra sisternal, dan periduralBahan obatnya sendiri
bersifat bakteriostatik/bakterisid
-
Contoh ketidakcampuran pengawetBenzil alkohol tidak bercampur
dengan Chloramphenicol sodium succinat, metilsellulosa dan
surfaktan nonionik ( polisorbate 80)Garam fenil merkuri dengan
halida , penisilin, natrium metabisulfit, aluminium dan logam lain,
amonia dan garamnya, asam amino, senyawa sulfur, karet, dinaedetat
dan natrium tiosulfat.
-
Thimerosal - Mengendap dalam larutan asam.- Tidak stabil pada pH
< 7. - Tidak bercampur dengan aluminum dan logam-logam lain,
perak nitrat, larutan natrium klorida, lecithin, senyawa fenil
merkuri, senyawa amonium kwarterner, protein, na metabisulfit,
senyawa EDTA.- Menyerap karet dan beberapa plastik dari tutup
wadah
-
Benzalkonium klorida tidak bercampur : - senyawa surfaktan
anionik dan detergens - surfaktan nonionik konsentrasi tinggi, -
sitrat, iodida, nitrat, permanganat, salisilat, garam perak,
tartrat, larutan asam borat 5% , alkali hidroksida, karbonat dan
lain-lain
-
Klorobutanol Tidak bercampur dengan perak nitrat dan garam
natrium sulfonamidaTerhidrolisa menjadi asam klorida pada pH netral
atau diatasnya, Digunakan dalam larutan yang dibuffer pada pH
5-5,5Aktifitas hilang karena serapan polietilen atau permukaan
karet dari wadah - Diinaktif oleh polisorbate 80, CMC Paraben dan
fenol tidak bercampur dengan nitrofurantoin, amphothericin B dan
eritromisin
-
Buffer Sistem buffer dibutuhkan untuk :obat suntik yang peka
terhadap perubahan pHseperti : antibiotika (penicillin,
streptomisin,tetrasikilin), polipeptida ( insulin, vasopresin)
Kapasitas buffer yang digunakan biasanya rendah (tidak mengubah pH
dari cairan tubuh pada penyuntikan), tetapi cukup kuat untuk
menahan perubahan pH selama penyimpanan dan penggunaan
-
Buffer ( lanjutan)Kapasitas buffer : Pengukuran dari ketahanan
terhadap perubahan pH dari suatu larutan Contoh Buffer : Acetat,
Citrat , phosphat, as amino ( Polipeptida)Alasan-alasan penambahan
buffer :Mengurangi kerusakan jaringan dan rasa sakit pada saat
penyuntikanMeningkatkan efektifitas terapeutik beberapa obat
Meningkatkan stabilitas kimia dari obat
-
Faktor-faktor yang mempengaruhi pH obat suntik Penguraian
sediaanEfek wadah dan tutup ( pembebasan lkali dari wadah gelas,
atau dari karet penutup)Diffusi gas melalui tutup Contoh Buffer :
Natrium .sitrat , Natrium fosfat, Na laktat, Na asetat,
Na.succinat, histidine, Tris (hidroksimetil) aminometan dan
lain-lain
-
Anti OksidanFungsi : untuk mempertahankan stabilitas obat yang
mudah teroksidasi , misalnya Adrenalin, Klorpromazin, Morphin, apo-
morphin, Asam askorbat d.l.l Contoh Anti oksidan: Antioksidan untuk
injeksi dalam air: - Ascorbic acid 0,02-0,1% - Na. Bisulfit, Na
meta bisulfit 0,1- 0,15% - Na. Formaldehida sulfoksilat 0,1-0,15 -
Thio urea 0,005%
-
Antioksidan ( lanjutan)- Antioksidan untuk injeksi dalam minyak
- Propil gallat 0,005-0,15% - Tocopherol 0,05-0,5%,
Antioksidan ( Reducting agent) -Na bisulfit (0,02-0,1%) -Na
metabisulfit ( 0,1-0,15%) -Sodium formaldehyde sulfoxylate
(0,1-0,15) -Thiourea (0,05%) Antioksidan (Blocking agent) -Ascorbic
acid ester ( 0.01-0,05%) -citric acid (0,005-0,01%) - Phosporic
acid (0,05-0,01%) - Tartaric acid (0,01-0,02%)
-
Bahan PengkhelatFungsi :membentuk komplek dengan logam logam
sepert Cu, Fe, dan Zn yang mengkatalisa penguraian oksidasi dari
molekul obat Sumber kontaminasi logam ini berasal dari: - bahan
obat yang tidak murni - pelarut spt air, wadah dan penutup karet -
alat- alat yang digunakan dalam pembuatan.
-
Contoh bahan pengkelat : Asam edetat 0,1% , Di Natrium edetat
0,1%, Kalsium diNatrium edetat 0,1% , Asam sitrat 0,3-2,0% dan asam
tartrat .Sifat-sifat antioksidan/bahan pengkelat yang ideal:Efektif
pada konsentrasi tidak toksik, rendah Stabil dan efektif pada
kondisi penggunaan, (trayek pH dan temperatur yang lebar)Larut pada
konsentrasi yang diinginkan
-
Sifat antioksidan yang ideal (lanjutan)Bercampur dengan
macam-macam obat dan bahan tambahan lainTidak berbau, berasa dan
iritasiTidak berwarna dalam bentuk asli dan teroksidasiHarga yang
murah
-
Penambah kelarutan ( Solubilizing agents) Pendekatan dasar untuk
solubilisasi obat-obat parenteralPembentukan garamPengaturan
pHPenggunaan kosolven (Co-solvent)Penggunaan bahan
surfaktanPenggunaan bahan kompleksasiMengubah formulasi dari
larutan menjadi sistem terdispersi , larutan minyak atau formulasi
yang lebih komplek spt mikroemulsi atau liposom
-
Contoh:1.Co solvent/ pelarut organik yang dapat Bercampur Etil
alkohol 1-50 % , Gliserin 1-50 %, Polietilen glikol(300 & 400)
1-50 %, , Propilen glikol Polysorbat 20, 40, 80,Sorbitol, Povidone,
sorbitan monopalmitate , dimetilasetamida, Cremophor
ElPolyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80)Sorbitan
monooleatePolyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween
20)LecithinPolyoxyethylenepolyoxypropylene
copolymers(Pluronics1
-
Solubilizing agent ( lanjutan) Digunakan untuk obat-obat
barbiturat, antihistamin dan glikosida jantung Pelarut organik juga
dapat mencegah hidrolisis dari obat-obat tersebutSorbitol telah
dilaporkan meningkatkan kecepatan penguraian penicillin dalam
larutan berair yang netralPropylene glycol akan meningkatkan
aktifitas antimikroba dari parabens dengan adanya surfaktan
nonionik dan mencegah interaksi dari metil paraben dan
polisorbat
-
2. Bahan Surfaktansorbitan monooleate (Tween 80)Sorbitan
monooleatePolyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween
20)LecithinPolyoxyethylenepolyoxypropylene copolymers
(Pluronics1)3. Bahan pembentuk kompleks
Hydroxypropyl-b-cyclodextrinSulfobutylether-b-cyclodextrin
(Captisol1)PolyvinylpyrrolidoneAmino acids (arginine, lysine,
histidine
-
Contoh Zat penambah kelarutan secara kimia (kompleks ) a.
Penambahan Na benzoat untuk menambah kelarutan caffein dalam
Injeksi Caffein Na benzoat b. Penambahan etilen diamin yang
berlebih dalam Injeksi Aminophyllin untuk mempertahankan kelarutan
theophyllin c. Penambahan kalsium d-saccharat atau laktobionat ,
glukoheptonat, dan laevulinat dalm injeksi kalsium glukonat untuk
mencegah kecendrungan kristalisasi kalsium gluconat. Garam-garam
kalsium yang ditambahkan tidak lebih 5% dari kalsium gluconat
-
4. Bahan PengkhelatEthylenediaminetetraacetic acid (EDTA)Sodium
citrate5. Pembantu Pengisotoni (Pengatur tonisitas)Contoh :Natrium
kloridaGlycerinMannitolDextrose
-
Osmosis : Proses jika 2 larutan ditempatkan pada setiap sisi
membran semipermeabel, pelarut akan melewati membran dari larutan
yang lebih encer menuju larutan yang lebih pekat untuk
menyeimbangkan konsentrasi .Tekanan yang bertanggung jawab untuk
gerakan pelarut itu disebut tekanan osmosis.Isoosmotik : Dua
larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama
-
Larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama seperti cairan
tubuh tertentu disebut isotonik dengan cairan tubuh spesifik
tersebutLarutan NaCl 0,9% isotonik dengan cairan tubuhLarutan yang
tekanan osmosis lebih rendah dari cairan tubuh atau larutan NaCl
0,9% disebut hipotonik. Larutan yang mempunyai tekanan osmosis
lebih tinggi dari cairan tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut
hipertonik
-
Efek larutan hipotonik pada sel-sel darah merahMenyebabkan
sel-sel mengembang dengan cepat sampai pecah membebaskan isi sel (
hemolisis).Kerusakan ini permanen, dan sangat berbahaya jika
sel-sel yang pecah banyak. (diberikan dalam volume yang
besar)Larutan yang hipotonis dibuat isotonis dengan penambahan
bahan-bahan pengisotonisContoh bahan pengisotonis: NaCl, dekstrosa
, KCl, Na sitrat, Na. Nitrat dan K Nitrat, sorbitol, manitol
-
Efek Larutan hipertonik pada sel-sel darah merah A. Larutan
untuk injeksi intra vena Sel-sel akan mengerut, din-ding sel
kelihatan berlekuk-lekuk (crenulation) dan kerusakan ini bersifat
temporer atau sementara akan menjadi normal kembali bila tekanan
menjadi sama pada permukaan dinding sel. Oleh karena itu bila
disuntikkan ke aliran darah harus perlahan-lahan dimana larutan
akan diencerkan dengan cepat oleh sirkulasi darah yang cepat.
-
B. Larutan untuk Injeksi Subkutan Isotonisitas tidak begitu
penting karena disuntikkan kedalam jaringan lemak, tidak kedalam
aliran darahC. Larutan untuk Injeksi IntramuskularLarutan dalam air
harus sedikit hipertonik untuk membantu kecepatan absorbsi. Larutan
yang tujuan depot (absorpsi lambat) misalnya: suspensi dalam air
harus isotonik, pembawa yang hipertonik akan mempercepat
absorpsi
-
D. Larutan untuk Injeksi intrakutan: Sediaan-sediaan diagnostik
harus isotonik karena larutan yang tidak isotonik (paratonik) akan
menyebabkan reaksi yang salahE. Larutan untuk Injeksi Intra
tekalLarutan untuk injeksi ini harus isotonik. Volume dari cairan
cerebrospinal hanya 60-80 ml, dengan demikian volume yang kecil
dari larutan yang tidak isotonik akan merusak tekanan osmotik dan
menyebabkan muntah dan efek lain
-
Ada 6 cara untuk menghitung tonisitas larutan injeksi:
1. Konsentrasi molekuler 4. Penurunan titik beku2. Konsentrasi
ion 5. Ekivalensi NaCl3. Faktor disosiasi 6. Grafik
-
Bahan Tambahan lain
1. Surfaktan digunakan dalam suspensi parenteral sebagai: -
Bahan pembasah untuk serbuk yang akan disuspensikan karena
distribusi yang uniform dari obat diperlukan untuk mendapatkan
dosis yang cukup - Untuk mencegah terjadinya caking sehingga sulit
didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu penyuntikan
-
Surfaktan ( lanjutan) - Untuk mencegah terjadinya caking
sehingga sulit didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu
penyuntikanAlasan penambahan surfaktan :Meningkatkan kelarutan obat
melalui miselisasiMengikatkan stabilitas obat melalui penjeratan
dalam suatu struktur miselMencegah agregasi disebabkan interaksi
inter- facial cairan/udara atau cairan/padat mis: formula yang
mengandung protein ( polisorbat 80)
-
Contoh surfaktan yang lain: poloxamer 188
(polioksietilen-polioksipropilen copolimer ) sorbitan trioleate,
Suspending agent ( Na CMC, polivinilpirolidon, polieten glikol,
propilen glikol) 2. Gas yang inert Cara yang lain untuk
meningkatkan stabilitas obat yang peka terhadap oksidasi yaitu
dengan menggantikan udara didalam larutan dengan gas nitrogen atau
karbon dioksida. Air yang digunakan sebagai pelarut dididihkan
untuk mengurangi oksigen yang terlarut.
-
3. Zat tambahan lain a. zat pemati rasa Penyuntikan larutan yang
terlalu asam dapat menimbulkan rasa sakit pada waktu penyun- kan.
Untuk mengurangi rasa sakit dapat ditambahkan zat pemati rasa,
misalnya : Benzil alkohol 1,5-2 % ( Injeksi luminal) Novocain (
Injeksi vitamin B complek) Procain ( Injeksi penisillin)
-
b. vasokonstriktor contoh : epinefrin 1; 100000 dalam injeksi
lidokain HCL untuk memperpanjang efek lokal daripada obat
c. Stabilisator contoh: - Garam-garam kalsium ( injeksi kalsium
glukonat) - Gas CO2 dalam injeksi Na bikarbonat - Theophyllin dalam
injeksi Mersalyl ( komplek asam organik yang mengan- dung merkuri)
- 1 % lesitin dalam suspensi pitonadion
**