Anti-viraux Anti-viraux purs Analogues de nucléos(t)ides Anti-protéase Anti-polymérase Immunomodulateurs Cytokines (IFNγ,IL) Vaccination Agonistes Toll-like récepteur Interférons : Alfa Lambda
Anti-viraux
Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides
Anti-protéaseAnti-polymérase
ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)
VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs
Interférons:Alfa
Lambda
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase: NS5b
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Anti-NS5a Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et
protéines
INTERFERONSCaractéristiques
IFN INF IFN
Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)
Fibroblastique Lympho T
Structure G20 Kda 165 AA
GP 20 Kda 165 AA
GP 17 Kda 146 AA
Chromosome Inducteurs
9 p 21 virus,
polyribonucléotides
9 p 21 virus,
polyribonucléotides
12 Antigènes
Mitogènes des lympho T
INTERFERONSRécepteurs
. Spécifiques présent à la surface des cellules
. a et b # g
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
INTERFERON aRécepteur a/b (IFNAR)
IFNIFNIFN+
IFNAR2 IFNAR1
IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd
INTERFERON aMécanisme d’action
P
STAT-1
P P
STAT
ISRE
48
P
STAT-1 STAT-1
STAT-2 STAT-2
Tyk-2
Jak-1
IFNa
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element
IFN and Type 1 IFNs
ISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes
INTERFERONS
1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères
d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse
protéique
INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur
IFNIFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation
Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
INTERFERON ALPHA
Effet anti-fibrosant In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
Effet anti-oncogénique Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales,
immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
Taille: 40kDa Structure:
branché Dose fixe Clairance
hépatique
Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au
poids Clairance rénale
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
Les nouveaux interféronsInterféron Laboratoire Phase Commentaires
Albinterféron Novartis 3 S2:non;S4: en cours
Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36%
IFNa2b-XL Scherring/Flamel
2a =Pega2b
Infergen-XL Flamel 1
Locteron Biolex Th 2a
Lambda-IFN Zymogenetics/BMS
3 Effets IIEfficacité≠
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)
-3,8 log10 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
10 000 cp/ml
Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)
Séroconversion HBe à S72(n = 87)
12
10
8
6
4
2
0
AD
N V
HB
mo
yen
(lo
g1
0 c
p/m
l)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
Traitement Suivi
33 %33 % 29 %29 % 38 %38 %
Période de Survenue séroconversion HBe
MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides
Guanine. Entécavir
Adénine. Ara-MP
Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques
. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates
. FoscarnetAnalogues lévogyres de
nucléosides. Lamivudine (Cytidine). FTC ou Emtricitabine
(Cytidine). L-dT (Telbivudine). LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité
Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases
cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les
nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase
virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
INITIATION
Entécavir
3 ’AAA
5 ’
AATG
TRANSLOCATION et ELONGATION
LamivudineEmtricitabineEntécavir
3 ’AAA
POL
5 ’
AATG
DR1
AdéfovirTénofovir
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mgADV2
30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5
-3,5
-4,8-5,5
-6,5 -6,9-6,4
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-positifs
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réd
uct
ion
de
l’AD
N d
u V
HB
à 1
an (
Lo
g10
)
Déterminer la réponse antivirale
Réduction du niveau d’ADN VHB2
Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)
³³ 1010 1111
1010 99
1010 88
1010 77
1010 66
1010 55
1010 44
1010 1010
Me
dia
n H
BV
DN
A (
Co
pie
s/m
L)
Me
dia
n H
BV
DN
A (
Co
pie
s/m
L)
1010 33
1010 22
2424 3636 4848 727200
n=13
n=27
n=82
n=97
n=144
n=151
n=40
n=87³³ 1010 1111
1010 99
1010 88
1010 77
1010 66
1010 55
1010 44
1010 1010
)
1010 33
1010 22
< 300 copies/mL
Semaines de traitement
2424 3636 4848 727200
n=13
n=27
n=82
n=97
n=144
n=151
n=40
n=87
1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
Réd
ucti
on
méd
ian
e d
’AD
N V
HB
(cop
ies/m
L)
ENTECAVIR
Analogue de la guanine
Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-
dépendanteReverse transcription
N
NHN
NOH
OH
O
CH2NH2
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
Mea
n l
og
HB
V D
NA
(M
Eq
/mL
)
Dosing
Weeks
ENTECAVIR :ADN VHB
TENOFOVIR Analogue nucléotidique
(monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:
Clairance à surveiller Hypophosphorémie
TOLERANCE
Rash
Tenofovir
Adefovir
Lamivudine
Telbivudine
Entecavir
Am
yla
se,
lip
ase
Peri
ph
era
l n
eu
rop
ath
y
Myalg
ia,
rhab
dom
yoly
seCP
K
Pan
cre
ati
te
Nécro
se
tub
ula
ire
Cl
Cré
ati
nin
e
Hyp
op
hosp
hate
mie
Acid
ose
lacti
qu
e
Th
rom
bocyt
op
en
ie
Dysp
née
Mala
ise
Cép
halé
es
Gastr
oin
tes
tin
al
Vert
ige
Très fréquent:1/10
Rare:1/1,000-1/10,000
fréquent:1/100-1/1,000
Très rare:>1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
845 a.a.
Terminalprotein
spacer Pol/RT RNaseH
A B C ED
1 183 349 692
YMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLA
I(G) II(F)
(rt1) (rt 344)
MUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
Cinétique de l‘ARN VHC
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
3 MU
5 MU
10 MU
Hours
x 10
6 c
op
ies/
mL
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
0
2
4
6
8
10
12
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV
PEG IFNDaily IFN
Temps
ARN VHCEffet de la Pégylation
Cinétique virale:Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010
Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1)
La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie(p < 0,0001)
0
-2,0
-4,0
-6,0
4 2 4 12 Semaines
CC
TT
CT
Caucasiens
4 2 4 12 Semaines
CC
TTCT
Afro-américains
0
-2,0
-4,0
-6,0
4 2 4 12 Semaines
CC
TT
CT
Hispaniques0
-2,0
-4,0
-6,0
Thompson et al, Gastroenterology 2010
31
RIBAVIRINE
Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:
Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec
l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
RIBAVIRINEMécanismes d’action
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
IFN TIW
Temps
ARN VHCMono vs. Bithérapie
IFN+RBV
Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque
négligeable de développer une anémie
Un déficit génétique protégeant de l’anémie
Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
Inosine triphosphatase (ITPase)
2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de
Hb à S4 Allèle mineur protège
Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
* Non retrouvé au Japon
Taribavirine
TARIBAVIRINE
42 41
25
31
52
4147
40
13 11
19
30
0
10
20
30
40
50
60
Sem 12 Sem 24 Anémie S24
TBV 20mg
TBV 25mg
TBV 30mg
RBV 8-1400
ARN VHC<39UI/mlAnémie:<10g/dl
Poordard et al, Hepatology 2010
Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
NS2/3protéase
Host signal peptidase
Host signal peptide peptidase
NS3/4Aprotéase
Serineprotéase
HélicaseCofacteurSeri
neprotéase
ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines
d’enveloppeCore
Protéines structurales Protéines non-structurales
Cadre de lecture
TRADUCTION
MATURATION
5’NCR3’NCR
NCR : Non Coding Region
Anti-protéases et anti-polymérases
Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation dusubstrat de la protéase
Site catalytiquede la protéase
Site de fixation du zincSite de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase
Site de fixation dusubstrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
Télaprévir : mode d’action
Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
NS2/3protéase
Host signal peptidase
Host signal peptide peptidase
NS3/4Aprotéase
Serineprotéase
HélicaseCofacteurSeri
neprotéase
ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines
d’enveloppeCore
Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine
• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC
Anti-protéases: cinétique virale
Alanine (A)Alanine (A)
Aspartate (D)Aspartate (D)
Arginine (R)Arginine (R)
A156V/TA156V/T
Sauvage
Telaprevir
155 156 168
RESISTANCEInhibiteurs de protéase
R155K/TR155K/T
Boceprevir
Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
36 54Valine (V)Valine (V)
Threonine (T)Threonine (T)
V36A/MV36A/M T54AT54A
T54AT54A
A156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/E
A156S/TA156S/T
170
V170AV170A
ITMN-191
Valine(V)Valine(V)
Les résistancesTVR + PEG-IFN + RBV :
Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant
AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pro
bab
ilité
cu
mu
lati
ve
de
per
dre
la d
étec
tio
n d
u v
aria
nt
0
Médiane
10 20 30 40 50 60 70Temps (semaines)
NS3*36NS3*54NS3*155NS3*156V36M+R155K
Variant*
Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin
d’étude
Temps médian de
perte de
détectabilité
V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines
T54A 86 % (12/14) 13 semaines
R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines
A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines
V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines
* Variations non mutuellement exclusives.
Les pistes thérapeutiques
Les anti-protéases de 2ème génération TMC-435 (Siméprevir) RG-7227 (Danoprévir) BI-201335 (Faldaprévir) MK-7009 (Vaniprévir) BMS-650032 (Asunaprévir) GS-9256 et GS-9451 ABT-450 Autres…
La trithérapie avec IP 2ème génération: naifs génotype 1
Les molécules sont plus puissantes et vont plus vites: comparaison des 2 molécules MSD
69
96
0102030405060708090
100
Bocéprévir MK-5172
S 12
PCR (-) à S12
La trithérapie avec IP 2ème génération: patients en échec
Cibles Thérapeutiques RdRp
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
Site catalytique
site NNI A
site NNI B
site NNI C
site NNI D
Inhibiteurs de la Polymérase
Nucléosidiques: NS5b:
Analogues de substrats naturels
NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de
résistance NS5a:
Non nucléosidiques
Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel
du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants
Inhibiteurs de la Polymérase
Analogues nucléosidiques: NS5b
R7128 (Roche) BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix) PSI-7977 (Sofosbuvir, Gilead)
NS5a: BMS 790052
Inhibiteurs non nucléosidiques
GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer) ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222
Les pistes thérapeutiques
Les anti-polymérases (NS5B) Nucléotidiques
R-7128 GS-7977 (Sofosbuvir) Méricitabine
Non nucléotidiques BI-207127 Filibuvir GS-9190 ABT-333 et-072
Anti-polymérases
Nucléosidiques Non nucléosidiques
La trithérapie avec les I.polymérases
90
51
90
76
57
Méricitabine Sofosbuvir
12/ PR 24 12/PR 48 24/PR 24 24/PR 48
Etude ATOMIC : Sofosbuvir/PEG IFN/RBV chez patients naïfs G1, 4 et 6
AR
N V
HC
indé
tect
able
(%
)
SOF + PEG + RBV12 sem.
SOF + PEG + RBV24 sem.
SOF + PEG + RBV12 + 12 sem.
Hassanein T, Etats Unis, AASLD 2012, Abs. 230 actualisé
12 sem: (n=52)24 sem: (n=126)12+12 sem (n=155)
Patients Génotype 1: schéma avec interféron: tri- ou quadrithérapie?
MédicamentsDuréesem
n RVS
Asunaprevir Daclatasvir PEG/RBV 24 21 RN G 1a/b 95 %
Danoprevir/R PEG/RBV 24 41 RP G1a/b 56 %
Danoprevir/R Méricitabine PEG/RBV 24
4150
RN et RP G1b 100 %
RN et RP G1a 74 %
RN:Répondeur nul; RP:répondeur partiel
Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.
Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls génotype 1
Réponse virologique
Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032 Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV
0
20
40
60
80
100
64
Pati
ents
(%
)
60
n = 11 10
S4
46
90
11 10
S12
46
100
11 10
S24Fin TTT
36
90*
11 10
RVS
7 6 5 9 5 10 4 9
*Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable 35 jours après )
Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls
S24Fin traitement
AR
N V
HC
< 2
5 U
I/ml (
%)
S4 S12 RVS 24
ASV 200 mg x 2/j + DCV+ PEG/RBV
ASV 200 mg x 1/j + DCV+ PEG/RBV
n = 20 2021 21 21 2120 20
909595 95
100100 100100
* 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4 et 1 à la semaine 12
• G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %)
0
20
40
60
80
100
90 9575 71 9595 10090
Barres pleines< LDD (10 UI)
Barres hachuréesDétectableet < LDQ (25 UI)
Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé
*
Les associations sans interféron
Bithérapie Trithérapie Quadrithérapie
Patients Génotype 1: schémas sans interféron
MédicamentsDurée
semn RVS
Telaprevir VX 222 RBV 12 2323
Naïfs (ARN- à S2)G1a 67 %
G1b 100 %
Faldaprevir BI 207127 RBV 283048
Naïfs G1a 43 %Naïfs G1b 85 %
Asunaprevir Daclatasvir 24 18 RN G1b 78 %
Danoprevir/R
Méricitabine RBV 24
2331
RP G1b 39 % RN G1b 55 %
ABT 450/R ABT 267 ABT 333 RBV 127945
Naïfs G1a/b 97 %NR G1a/b 93 %
Daclatasvir Sofosbuvir ±RBV 241515
Naïfs G1a/b 93-100 %
Asunaprevir Daclatasvir BMS791 325 12-24 16 Naïfs G1a/b 94 %
Sofosbuvir RBV 24 25 Naïfs G1a/b 56-72 %
*RN: Répondeur nul; RP: Répondeur partiel
Jours0 3 5 7 9 11 13
1
2
3
4
6
7
Med
iane
log 1
0 A
RN
VH
C (
log
UI/
ml)
5
RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs)RG7227/RG7128 (NRC)
LID
1
RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
Réponse virologique à J14
Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12
Diminution médiane de la charge virale
100
80
60
40
20
0< 15 UI/ml < 43 UI/ml
25
63
50
88
%
Naï
fs
Naï
fs
NR
C
NR
C
INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC
Gane EJ.et all, Lancet 2010
Réponse virologique
0
20
40
60
80
100Jour 13
Semaine 4
(n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10)NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo
F E G BCDG
Semaine 12
AR
N-V
HC
ind
étec
tab
le (
%)
25
13
38
13
38
75
0
20
60
100
88
63
53
80
33
INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase
Gane et al, Lancet 2010
Asunaprévir+Daclatasvir: G1b répondeurs nuls
S24Fin traitement
AR
N V
HC
< 2
5 U
I/ml (
%)
S4 S12 RVS 4
ASV 200 mg x 2/j + DCV
ASV 200 mg x 1/j + DCV
n = 18 1820 20 20 2018 18
65
100
85
70
89
• 8 patients ont présenté un échappement ( : 2, : 6), tous ont reçu du PR en plus : 1 a rechuté à 4 sem. ( )
• Parmi les 4 patients ( ) sans RVS12, 2 étaient < LDD ensuite
0
20
40
60
80
100
6567 55 6589
Barres pleines< LDD (10 UI)
Barres hachuréesDétectableet < LDQ (25 UI)
89
6583
70
89
89
RVS 12
2018
65
65
78
78
Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé
Etude ELECTRON : génotypes 2/3
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2012, Abs. 229 actualisé
RVS selon les schémas thérapeutiques incluant sofosbuvir
SOF : sofosbuvirPEG : PEG IFN alfaRBV : ribavirine
(n = 10)
(n = 10)
(n = 9)
(n = 11)
(n = 10)
(n = 10)
(n = 25)
(n = 10)
(n = 25)
SOF + PEG + RBV 100 % RVS 24
100 % RVS 24
100 % RVS 24
100 % RVS 24
60 % RVS 24
60 % RVS 8
64 % RVS 12
100 % RVS 24
68 % RVS 12
SOF + PEG + RBV
SOF + PEG + RBV
SOF + RBV
SOF
SOF + dose RBV réduite à 800 mg
SOF + RBV
SOF + PEG + RBV
SOF + RBV (patients déjà traités)
S0 S4 S8 S12
SOF + RBV
SOF + RBV
Trithérapie sans IFN (daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325): génotype 1 naïfs
24 semaines de traitement 12 semaines de traitement
Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB3 actualisé
100 9494 94
0
20
40
60
80
100
Finde traitement
RVS4
AR
N V
HC
< L
DQ
(%
)
ARN VHC < LDQTD ou TND (< 25 UI/ml)
Donnée manquante
124
Groupe 1 (n = 16)
100 10088 94
0
20
40
60
80
100
Finde traitement
RVS4
ARN VHC < LDQTD ou TND (< 25 UI/ml)
124
Groupe 2 (n = 16)
94
RVS12
AR
N V
HC
< L
DQ
(%
)
Donnée manquante
Daclatasvir et Sofosbuvir+/- ribavirine chez des malades naïfs de génotypes 1, 2 et 3
N =0
20
40
60
80
100
15 15
87
14
93 73 100 100 100 100 100 100 100 100 100 93
93
100 100
15 1514 15 1514 15 1514 15 1514
S4 RVS4 RVS12 Fin du traitement RVS24
SOF LI + DCV
DCV + SOF + RBV
DCV + SOF
% < 25 UI
% < 10 UI
Efficacité chez les patients de génotype 1
AR
N V
HC
< 2
5 U
I/m
l(%
)
Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB2 actualisé
Quadrithérapie sans IFN (ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 + RBV)
Réponse Virologique Soutenue (S12)
ABT-450
ABT-267
ABT-333
RBV
87,5 85,489,9 87,3
97,588,9
93,3
0
20
40
60
80
100
80n = 41 79 79 79 45 45
ABT-450
ABT-333
RBV
ABT-450
ABT-267
RBV
ABT-450
ABT-267
ABT-333
ABT-450
ABT-267
ABT-333
RBV
ABT-450
ABT-267
RBV
ABT-450
ABT-267
ABT-333
RBV
Po
urc
en
tag
e d
e p
ati
en
ts
(IT
T)
ay
an
t u
ne
RV
S 1
2
8 sem. 12 sem. 12 sem.
Patients Naïfs Patients Répondeurs Nuls
Kowdley KV, Etat-Unis, AASLD 2012, Abs. LB1 actualisé
Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)• CD81?• Scavenger récepteur BI (SR-BI)
2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides• Statines?• Sécrétion des VLDL?
3. Inhibiteurs de la cyclophiline B• Interagit avec la région C-terminale de NS5B• Debio-025
4. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires
• PPAR• Farnésoid X récepteur (FXR)• Œstrogène récepteur (ESR)
Agonistes des Toll-like récepteurs
TLR
Lympho B Cellules dendritiques
++ ++
IFN alfa IP-10 2’5’OAS
Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*
*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os
Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*
Flisiak et al, Hepatology 2009
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs